范德慶，段洪亮，王 領(lǐng)

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

血清DJ-1、PTEN與三陰型老年局部晚期乳腺癌臨床病理的相關(guān)性

范德慶，段洪亮，王 領(lǐng)

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

目的研究血清絲裂原依賴性癌基因(DJ-1)與磷酸化腫瘤抑制基因(PTEN)的表達(dá)與三陰型老年局部晚期乳腺癌患者臨床病理的相關(guān)性。方法選取陜西省核工業(yè)215醫(yī)院在2013年12月至2015年12月期間收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的三陰型老年局部晚期乳腺癌患者100例，作為實(shí)驗(yàn)組。同期選擇該院乳腺體檢正常者100例，作為對(duì)照組。所有患者年齡均≥60歲。收集并比較兩組血清DJ-1與PTEN水平，分析實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1與PTEN水平與絕經(jīng)年齡、腫瘤大小等的關(guān)系；分析實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1與PTEN表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果血清DJ-1檢測(cè)陽性率比較，實(shí)驗(yàn)組(75.00%)高于對(duì)照組(7.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=95.58，P<0.05)，而PTEN陽性率比較，實(shí)驗(yàn)組(30.00%)低于對(duì)照組(100.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=104.64，P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的血清DJ-1陽性表達(dá)率較高(χ2值分別為23.13、11.08、22.49、12.57，均P<0.05)，而PTEN陽性表達(dá)率較低(χ2值分別為15.83、4.45、19.12、4.29，均P<0.05)。血清DJ-1與PTEN表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.62，P<0.05)。結(jié)論三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的血清DJ-1表達(dá)陽性率較高，而PTEN表達(dá)陽性率較低，兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。血清DJ-1與PTEN的表達(dá)對(duì)乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移等臨床病理特征均有重要影響。

三陰型乳腺癌；磷酸化腫瘤抑制基因水平；血清絲裂原依賴性癌基因水平；相關(guān)性

三陰型乳腺癌是一類特殊的亞型乳腺癌，在生物行為、免疫、治療上等均與普通乳腺癌存在區(qū)別。研究表明，本病具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，且缺乏特定的靶向治療藥物，患者預(yù)后效果差[1]。隨著我國人口老齡化，三陰型老年局部晚期乳腺癌患者呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。磷酸化腫瘤抑制基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一種新型的腫瘤抑制基因，具有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡及抑制基因突變的作用，是腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。相關(guān)研究表明，血清絲裂原依賴性癌基因(srum mitogen-dependent oncogene，DJ-1)參與機(jī)體多種病理生理過程，具有抑制PTEN的作用，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系[2]。本研究以100例三陰型老年局部晚期乳腺癌患者為對(duì)象，探討血清DJ-1與PTEN的表達(dá)及與三陰型老年局部晚期乳腺癌患者臨床病理的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料及方法

1.1一般資料

選取陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的100例三陰型老年局部晚期乳腺癌患者，作為實(shí)驗(yàn)組。另選擇同期100例健康體檢者，作為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組年齡60～72歲，平均年齡(65.92±8.71)歲；病程1～3年，平均病程(1.13±0.69)年；均由我院病理檢測(cè)證實(shí)。對(duì)照組年齡60～75歲，平均年齡(65.89±8.73)歲，均于我院行乳腺組織病理檢測(cè)，證實(shí)為正常乳腺組織。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合病理診斷的三陰型老年局部晚期乳腺癌患者，均具有完整的手術(shù)記錄、DJ-1與PTEN記錄等；②無嚴(yán)重凝血功能障礙、肝腎損害等；③所有患者意識(shí)清晰，無精神病史、藥物過敏史等；④患者及其家屬均由我院醫(yī)護(hù)人員詳細(xì)告知本研究目的、方法等，并具有較好的依從性。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

應(yīng)用SP免疫組織化學(xué)法檢測(cè)血清DJ-1與PTEN水平。PTEN：使用兔抗人多克隆抗體，若細(xì)胞核有棕黃色或棕褐色顆粒，則PTEN呈陽性。DJ-1：使用鼠抗人多克隆抗體，若細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)有棕黃色或棕褐色顆粒，則DJ-1呈陽性。染色結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)，①-：陽性細(xì)胞數(shù)<5%；②+：陽性細(xì)胞數(shù)<25%；③++：陽性細(xì)胞數(shù)<50%；④++：陽性細(xì)胞數(shù)≥50%。

1.3研究指標(biāo)

①收集并比較兩組血清DJ-1與PTEN水平；②分析實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1與PTEN水平與絕經(jīng)年齡的關(guān)系、與腫瘤大小的關(guān)系和與淋巴轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)等臨床病理特征的關(guān)系；③分析實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1與PTEN表達(dá)的關(guān)系。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。DJ-1陽性表達(dá)率等計(jì)數(shù)資料百分比的差異程度采用χ2檢驗(yàn)分析；DJ-1與PTEN的關(guān)系采用線性相關(guān)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清DJ-1與PTEN水平

兩組血清DJ-1與PTEN水平詳見表1。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1的檢測(cè)陽性率較高，而PTEN的陽性率較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為95.58、104.64，均P<0.05)。

表1兩組血清DJ-1與PTEN水平[n(%)]

Table 1 Serum DJ-1 and PTEN levels in two groups[n(%)]

組別例數(shù)(n)DJ-1陽性PTEN陽性實(shí)驗(yàn)組10075(75.00)30(30.00)對(duì)照組1007(7.00)100(100.00)χ295.58104.64P<0.01<0.01

2.2血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征

實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征詳見表2?？芍辛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的血清DJ-1陽性表達(dá)率較高(均P<0.05)，而PTEN陽性表達(dá)率較低(均P<0.05)；而絕經(jīng)年齡、腫瘤大小比較則無明顯差異(P>0.05)。

2.3實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1與PTEN表達(dá)的關(guān)系

在三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的乳腺組織中，DJ-1與PTEN表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.62，P<0.05)。

表2實(shí)驗(yàn)組血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征[n(%)]

Table 2 Serum DJ-1, PTEN and clinical pathological features in experimental group[n(%)]

注：*P<0.05。

3討論

3.1三陰型乳腺癌的特點(diǎn)和臨床上的缺陷

三陰型乳腺癌是一類雌激素受體(estrogen receptor，ER)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及孕激素受體(progesterone receptor，PR)3種分子標(biāo)記物均呈陰性的特殊的亞型乳腺癌。據(jù)相關(guān)資料顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例約為138萬/年，而本病占10%～15%[3]。本病具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大等特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上不僅缺乏本病相關(guān)的靶向治療藥物，且無法進(jìn)行有針對(duì)性的受體內(nèi)分泌治療，致使本病患者預(yù)后效果差。有研究表明，本病不管處于任何TNM分期，患者的5年生存率均在15%以下，嚴(yán)重影響患者的生命健康[4]。隨著我國人口老齡化，三陰型老年局部晚期乳腺癌患者呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)，備受臨床關(guān)注。老年患者由于基礎(chǔ)疾病較多、手術(shù)化療耐受效果差，且缺乏本病治療指南，致使其預(yù)后效果更差。為此，尋找三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的治療靶標(biāo)及其發(fā)生發(fā)展機(jī)制是臨床一線亟需解決的重要問題。

3.2 PTEN研究進(jìn)展及腫瘤的發(fā)生原因

PTEN是一種新型腫瘤抑制基因，具有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡及抑制基因突變的作用。近年來，PTEN在腫瘤的發(fā)生發(fā)展研究中取得了突破性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)其基因缺失和(或)基因突變存在于多種惡性腫瘤的組織或細(xì)胞系之中[4]。相關(guān)研究表明，PTEN可負(fù)性調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)途徑，使腫瘤細(xì)胞在G0期停止分化，抑制了其細(xì)胞周期，進(jìn)而阻斷其增殖、分化。另有研究表明，PTEN可抑制有絲分裂原激活蛋白激酶途徑(mitogen activated protein kinase pathway，MAPK)，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)[5]。因此，PTEN表達(dá)缺失是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)的重要因素之一。陳亮等[5]回顧性分析85例老年三陰型乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)PTEN在本病患者乳腺組織中的表達(dá)水平明顯低于正?；颊?。本研究與上述結(jié)果類似，表明三陰型老年局部晚期乳腺癌患者有PTEN表達(dá)缺失情況，PTEN參與了本病的發(fā)生過程。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的PTEN陽性表達(dá)率較低，提示PTEN對(duì)本病的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等具有重要影響，但其相關(guān)發(fā)生發(fā)展機(jī)制需進(jìn)一步明確。

3.3血清絲裂原依賴性癌基因的研究及其與磷酸化腫瘤抑制基因的關(guān)系

目前，對(duì)于DJ-1蛋白所具有的功能及其調(diào)控作用仍不明確。相關(guān)研究表明，DJ-1蛋白在乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、肝癌等存在過度表達(dá)的情況，推測(cè)其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。方茅等[6]研究表明，DJ-1基因siRNA可抑制三陰型乳腺癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。李森等[7]研究了185例本病石蠟樣本，發(fā)現(xiàn)DJ-1陽性表達(dá)率為74.1%，其對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲等具有重要影響。本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的DJ-1陽性表達(dá)率為75.00%，高于對(duì)照組的7.00%，且在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及脈管癌栓者的陽性表達(dá)率較高。提示DJ-1參與了本病的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及侵襲過程，是促進(jìn)本病惡性發(fā)展的重要調(diào)節(jié)分子，可成為三陰型老年局部晚期乳腺癌患者判斷指標(biāo)及靶向治療的潛在靶點(diǎn)。有研究表明，DJ-1可負(fù)性調(diào)節(jié)PTEN，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，DJ-1與PTEN呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明兩者在本病存在相互作用，DJ-1抑制PTEN而促進(jìn)本病的發(fā)展，但兩者相互作用的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.4結(jié)語

三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的DJ-1表達(dá)陽性率較高，而PTEN表達(dá)陽性率較低，且DJ-1與PTEN呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。DJ-1與PTEN的表達(dá)對(duì)本病的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移及病理分級(jí)等臨床病理特征均有重要影響，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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[6]方茅,龍捷,王紅艷,等.DJ-1基因siRNA對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移影響的研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(7):1239-1242.

[7]李森,劉文超.三陰性乳腺癌中DJ-1和HSP27的表達(dá)及其臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(6):1231-1234.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Correlation between DJ-1 and PTEN expressions and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer

FAN De-qing, DUAN Hong-liang, WANG Ling

(The215HospitalofShaanxiNuclearIndustry,ShaanxiXianyang712000,China)

ObjectiveTo explore the correlation between expressions of serum mitogen-dependant oncogene (DJ-1) and phosphorylated tumor suppressor gene (PTEN) and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer.MethodsOne hundred cases of senile local advanced triple-negative breast cancer admitted in 215 Hospital of Shaanxi Nuclear Industry from December 2013 to December 2015 and meeting criteria were selected as experimental group. At the same period, 100 cases with normal breast who

breast check in same hospital were selected as control group. All patients were aged 60 years or over. Serum levels of DJ-1 and PTEN in two groups were collected and compared. Relationship between serum DJ-1 and PTEN levels and menopause age as well as tumor size was analyzed in the experimental group, and relationship between serum DJ-1 and PTEN expression was also analyzed in the experimental group.ResultsComparison of positive rate of serum DJ-1 showed that positive rate in the experimental group (75.00%) was higher than that in the control group (7.00%) and the difference had statistical significance (χ2=95.58,P<0.05). Comparison of positive rate of PTEN indicated that positive rate in the experimental group (30.00%) was lower than that in the control group (100.00%), and the difference was statistically significant (χ2=104.64,P<0.05). Positive rate of DJ-1 expression was higher in patients with lymph node metastasis, pathological grade of Ⅰ-Ⅱ, TNM stage of Ⅲ-Ⅳ and vascular tumor embolus (χ2value was 23.13, 11.08, 22.49 and 12.57, respectively, allP<0.05), while positive expression rate of PTEN was lower in above patients (χ2value was 15.83, 4.45, 19.12 and 4.29, respectively, allP<0.05). Serum DJ-1 was negatively correlated with PTEN expression (r=-0.62,P<0.05).ConclusionPositive rate of DJ-1 expression in elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer is high but positive rate of PTEN expression is low, which shows a negative correlation between them. Expressions of DJ-1 and PTEN have important influence on clinical pathological characteristics of breast cancer such as distant metastasis and lymphatic metastasis.

triple-negative breast cancer; phosphorylated tumor suppressor gene level; serum mitogen dependent oncogene level; correlation

2017-03-15

范德慶(1966—)，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺普外臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.030

R737.9

A

1673-5293(2017)09-1130-03