顧卓偉，路 瑤，高 華，狄 文

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127；2.上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200135；4.上海市輔助生殖與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200135)

育齡期未生育PCOS患者子宮體體積與臨床標(biāo)志物的相關(guān)性分析

顧卓偉1,2，路 瑤3,4，高 華1,2，狄 文1,2

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127；2.上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200135；4.上海市輔助生殖與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200135)

目的分析育齡期未生育多囊卵巢綜合征(PCOS)患者子宮體體積與代謝、內(nèi)分泌、出凝血等指標(biāo)及子宮動(dòng)脈血流的相關(guān)性，為PCOS患者臨床治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考。方法選取2015年10月至2016年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院就診的育齡期未生育PCOS患者353例及正常未生育女性102例，超聲檢測(cè)子宮體大小及子宮動(dòng)脈血流相關(guān)指數(shù)。PCOS患者按照子宮體大小的四分位間距分為子宮體體積偏小組、中間組及偏大組。檢測(cè)PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、性激素、血糖及胰島素等代謝及內(nèi)分泌指標(biāo)并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果育齡期未生育PCOS患者子宮體體積較正常女性偏小(Z=2.572，P<0.05)，子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值速度/舒張末期血流速度(S/D)偏高(左：t值分別為2.961、3.531，均P<0.05；右：t值分別為2.413、2.804，均P<0.05)。子宮體體積偏小組、中間組及偏大組的患者年齡、黃體生成素、黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)比值、總膽固醇水平及子宮動(dòng)脈血流阻力比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為6.898、6.483、7.228、4.742、3.054、5.142、4.454、4.542，均P<0.05)。結(jié)論子宮體體積偏小是育齡期未生育PCOS患者的主要臨床表現(xiàn)之一，且與生殖內(nèi)分泌紊亂程度、脂代謝異常及子宮動(dòng)脈血流阻力升高相關(guān)。

多囊卵巢綜合征；子宮體體積；黃體生成素；子宮動(dòng)脈血流

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌及代謝異常疾病，發(fā)病率為5%～10%，其致病機(jī)制目前尚不明確，多認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等多方面的因素的聯(lián)合作用有關(guān)。由于PCOS異質(zhì)性較大，且癥狀多樣，相關(guān)臨床診療方案較為多變，尤其是患者多有生育要求，因此如何對(duì)其進(jìn)行分類管理和治療一直是婦產(chǎn)科領(lǐng)域的難題[1-3]。隨著精確醫(yī)療理念的逐漸深入，個(gè)體化治療方案的選擇需要基于患者的自身特點(diǎn)結(jié)合相關(guān)臨床指標(biāo)聯(lián)合制訂，特別是對(duì)于有生育要求的PCOS患者。已有研究發(fā)現(xiàn)PCOS女性相比正常女性妊娠流產(chǎn)率顯著增高，因此治療前的評(píng)估極為重要[4]。目前尚無關(guān)于PCOS患者子宮體積相關(guān)的臨床標(biāo)志物研究，故本研究收集整理2015年10月至2016年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院診療的353例未生育PCOS患者臨床資料，分析相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物特點(diǎn)，為制訂PCOS患者個(gè)體化治療方案提供參考依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組

建立納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2015年10月至2016年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院就診的353例18歲以上的未生育PCOS患者。PCOS患者按子宮體體積四分位間距分為偏小組(V≤Q1，89例)、中間組(Q1

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲以上育齡期PCOS患者。②按歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(European society of human reproduction and embryology，ESHRE)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(American society for reproductive medicine,ASRM)標(biāo)準(zhǔn)均明確診斷為PCOS，即至少需具備以下2項(xiàng)條件：稀發(fā)排卵或不排卵；臨床或生化高雄激素表現(xiàn)；超聲顯像示至少一側(cè)卵巢內(nèi)可見≥12個(gè)直徑2～9mm的多囊樣改變(polycystic ovary，PCO)。③所有觀察對(duì)象近3個(gè)月內(nèi)無激素服用史和流產(chǎn)史。④無生育史。排除標(biāo)準(zhǔn)：有先天性腎上腺皮質(zhì)增殖癥、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤史者及子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮畸形等明顯子宮形態(tài)或結(jié)構(gòu)異常者。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～35歲育齡期女性；②月經(jīng)基本規(guī)律，周期21～35天；③無生育史。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮畸形等明顯子宮形態(tài)或結(jié)構(gòu)異常者。

1.3研究方法

采用病史摘抄及問卷調(diào)查的方法收患者基本資料、臨床檢測(cè)指標(biāo)/既往病史及治療情況。所有入組患者行陰道超聲檢查，測(cè)定子宮體體積，其中選取2016年7月至9月就診的58名PCOS患者及40名正常女性于月經(jīng)干凈后3～7天測(cè)定子宮頸峽部動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(resistance index,RI)和收縮期峰值速度/舒張末期血流速度(peak systolic flow velocity/end diastolic flow velocity，S/D)值。子宮體體積計(jì)算公式為：子宮體體積(mm3)=0.523×長(zhǎng)徑×前后徑×橫徑；BMI的計(jì)算方法為BMI=體重/身高的平方(kg/m2)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)制定的中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)：BMI<18.5kg/m2為過輕，18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2為正常，BMI≥24kg/m2為超重，BMI≥28kg/m2為肥胖。所有受檢者于黃體酮撤退性出血或自然月經(jīng)第2～4天上午8—10點(diǎn)抽取空腹靜脈血，測(cè)定生殖內(nèi)分泌激素、代謝、出凝血等項(xiàng)目，包括：黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、催乳素(PRL)、雄激素(T)、促甲狀腺激素(TSH)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板體積(PLTV)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、凝血酶時(shí)間(TT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板聚集率(ADP及AA)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(GLU)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、D-二聚體(D-D)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)。上述各項(xiàng)生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)均按相關(guān)臨床檢測(cè)要求進(jìn)行，由檢驗(yàn)科生化實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一檢測(cè)，正常值參考標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控要求均符合試劑檢測(cè)說明。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1育齡期未生育PCOS患者與正常者子宮體體積比較

PCOS患者子宮體體積大小偏度系數(shù)為1.26，峰度系數(shù)為2.94，經(jīng)Kolmogorov-Smirnova和Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，P<0.001，為偏態(tài)分布。納入的PCOS患者子宮體體積大小中位數(shù)為29 798.52mm3，四分位距為18 369.8mm3，范圍為9 425.00～101 556.00mm3。與正常女性相比，PCOS患者子宮體體積明顯偏小(Z=2.572，P<0.05)，且子宮動(dòng)脈血流RI、S/D顯著升高(均P<0.05)，見表1。

表1 PCOS患者與正常女性子宮體體積及子宮動(dòng)脈血流指數(shù)的比較

2.2未生育PCOS患者子宮體體積與生物學(xué)指標(biāo)

在353例PCOS患者中，年齡18～36歲，平均年齡為(23.42±4.17)歲；BMI為(22.85±4.30)kg/m2。子宮體體積偏小與年齡、LH水平、LH/FSH比值和TC水平有關(guān)(P<0.05)；尚未發(fā)現(xiàn)PCOS不同子宮體體積分組的患者BMI、FSH、E2、PRL、T、TSH、HCT、PLT、PLTV、PT、FIB、INR、FDP、TT、APTT、ADP、AA、FINS、GLU、HOMA-IR、TG、D-D、TC、LDL等指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。不同子宮體積的PCOS患者在不同BMI組中分布的差異亦沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.558，P=0.47)，見表3。

表2 PCOS患者子宮體體積與各項(xiàng)臨床生化指標(biāo)的關(guān)系

注：*P<0.05。

表3 不同子宮體積的PCOS患者在不同BMI組中的分布情況[n(%)]

2.3未生育PCOS患者子宮體體積與子宮動(dòng)脈血流

PCOS患者子宮體體積偏大組較體積偏小組、中間組的子宮動(dòng)脈血流RI、S/D顯著降低(均P<0.05)，見表4。

表4 PCOS患者子宮體體積與子宮動(dòng)脈血流的關(guān)系

注：F1、P1為子宮體積偏小組與偏大組比較；F2、P2為子宮體積偏小組與中間組比較。

3討論

3.1育齡期未生育PCOS患者的子宮體體積

未生育PCOS患者多因不孕就診，治療動(dòng)因以促排卵和調(diào)節(jié)生育為主，然而由于內(nèi)分泌紊亂及代謝異常，患者的癥狀、影像結(jié)果及血清學(xué)改變呈現(xiàn)極大的多態(tài)性及異質(zhì)性[5]。閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖和超聲影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)卵巢體積增大為其常見主要表征，而子宮體積偏小及其相關(guān)危險(xiǎn)因素研究少見于報(bào)道[6]。本次研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮體體積相比正常女性顯著偏小(P<0.05)，且與LH、LH/FSH高水平等提示排卵障礙、妊娠結(jié)局不良的因素相關(guān)，由此可以推測(cè)子宮體體積偏小亦是育齡期PCOS女性臨床表現(xiàn)及妊娠相關(guān)危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)引起足夠重視。

3.2 PCOS患者子宮體體積與子宮動(dòng)脈血流

因靈敏度和特異度較高，一般認(rèn)為超聲檢測(cè)具有重要的PCOS臨床診斷價(jià)值，特別是卵巢截?cái)嗝嫠栀|(zhì)面積，可作為診斷PCOS的金指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，子宮體體積偏小亦是未生育PCOS患者常見超聲影像學(xué)表現(xiàn)之一，且伴有子宮動(dòng)脈血流阻力(RI、S/D)升高。子宮動(dòng)脈RI、S/D升高與反復(fù)流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及不良產(chǎn)科結(jié)局相關(guān)。因此子宮體體積偏小可能與子宮動(dòng)脈血流灌注不足相關(guān)，增加流產(chǎn)、胎停等風(fēng)險(xiǎn)，是PCOS患者臨床治療需要關(guān)注的又一重點(diǎn)問題。

3.3 PCOS患者子宮體體積與生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)

PCOS患者的典型內(nèi)分泌改變臨床檢測(cè)結(jié)果表現(xiàn)為L(zhǎng)H/FSH>2，睪酮或游離睪酮指數(shù)較高，半數(shù)患者脫氫表雄酮和雄烯二酮升高。此外，由于性激素結(jié)合球蛋白在肝臟合成減少，游離睪酮的生物學(xué)活性因此增加，進(jìn)而增強(qiáng)PCOS發(fā)病環(huán)節(jié)中高雄激素血癥的致病作用。PCOS患者的代謝異常主要表現(xiàn)為空腹血糖、血脂、胰島素升高及胰島素抵抗等改變，常規(guī)檢測(cè)中各項(xiàng)指標(biāo)異常提示代謝性疾病的出現(xiàn)不僅不利于PCOS患者的康復(fù)，還可能增加其心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，根據(jù)臨床檢測(cè)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，評(píng)估和診斷PCOS患者的個(gè)體情況，對(duì)判斷病情進(jìn)行精確治療及擬定個(gè)體化治療方案具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果表明，子宮體體積偏小與年齡、LH水平、LH/FSH比值和TC水平有關(guān)，尤其LH水平升高在子宮體體積偏小組的檢出率顯著上升。Panidis等[4]報(bào)道發(fā)現(xiàn)子宮體積與PCOS患者年齡成正相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。LH水平異常增高造成雄激素累積，進(jìn)而影響卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育和卵子成熟等生殖過程，子宮體體積偏小的患者LH水平顯著高于體積較大患者，提示LH高水平與子宮的體積大小相關(guān)，及早調(diào)節(jié)LH水平是提高PCOS患者受孕幾率的關(guān)鍵[8]。TC是分析血脂的重要指標(biāo)，TC升高與心腦血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)性增加有關(guān)，提示子宮體體積偏小的患者心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，目前脂代謝與子宮體積的關(guān)系及機(jī)制尚未明了，還需進(jìn)一步研究。子宮是雌激素依賴器官，外周脂肪可轉(zhuǎn)換成雌酮作用于子宮，但本研究未發(fā)現(xiàn)PCOS不同子宮體體積分組的患者E2水平及BMI分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究亦對(duì)PCOS患者出凝血功能情況進(jìn)行了相關(guān)探索，以期了解子宮體積偏小是否是由于患者存在高凝狀態(tài)從而導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流灌注不足所致，從本研究結(jié)果來看，尚未發(fā)現(xiàn)兩者存在明顯相關(guān)性，但PCOS患者血小板聚集率普遍高于正常。已有研究報(bào)道PCOS患者PT、TT、APTT及INR水平顯著低于正常人群，表明PCOS女性處于相對(duì)高凝狀態(tài)，并認(rèn)為這是PCOS患者子宮及內(nèi)膜血流灌注不足而影響妊娠的間接提示[9]。楊卉等于2006年研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血小板聚集升高與胰島素抵抗有關(guān)；且血小板聚集率升高可能是心血管疾病發(fā)生率升高的原因之一。2009年，Luque等研究發(fā)現(xiàn)除血小板計(jì)數(shù)有升高趨勢(shì)外，PCOS患者與正常女性的凝血及內(nèi)皮功能檢測(cè)結(jié)果無顯著差異?？梢奝COS與凝血功能及血小板聚集率的關(guān)系國(guó)內(nèi)外尚無定論，仍待后續(xù)大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，PCOS患者的主要臨床表現(xiàn)除了月經(jīng)紊亂、不孕和肥胖外，子宮體體積偏小也是PCOS臨床治療需要關(guān)注的重點(diǎn)之一。根據(jù)患者相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，可以評(píng)估PCOS子宮體體積，從而及早進(jìn)行正確有效的干預(yù)和處理，采取更精確的個(gè)性化治療方案，提高患者生活質(zhì)量，增加受孕可能性，具有極其重要的臨床意義。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Volume of corpus uteri in nulliparous women of reproductive age with polycystic ovarian syndrome and its correlation with clinical indicators

GU Zhuo-wei1,2, LU Yao3,4, GAO Hua1,2, DI Wen1,2

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200127,China; 2.ShanghaiKeyLaboratoryofGynecologicOncology,Shanghai200127,China;3.CenterforReproductiveMedicine,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200135,China;4.ShanghaiKeyLaboratoryforAssistedReproductionandReproductiveGenetics,Shanghai200135,China)

ObjectiveTo analyze the correlation between volume of corpus uteri and metabolism, endocrine, bleeding and coagulation, and uterine artery blood flow in nulliparous women of reproductive age with polycystic ovary syndrome (PCOS) so as to provide reference for clinical treatment and prognosis of PCOS patients.MethodsA total of 353 nulliparous patients with PCOS and 102 nulliparous healthy women were collected in department of obstetrics and gynecology of Renji Hospital during October 2015 to September 2016. Volume of corpus uteri and uterine artery blood flow indexes were detected by ultrasound. PCOS patients were divided into 3 groups according to the lower and upper quartile of volume of corpus uteri: smaller volume group, middle volume group and larger volume group. BMI, sex hormones levels, blood glucose and other metabolic and endocrine indicators were collected for correlation analysis in patients with PCOS.ResultsVolume of corpus uteri in nulliparous PCOS patients was found to be smaller than that of women with normal menstruation cycle (z=2.572,P<0.05) and with higher uterine artery RI and S/D (tL-RIvalue was 2.961 and 3.531,tR-RIvalue was 2.413 and 2.804, respectively, allP<0.05). The differences in patient’s age, luteinizing hormone, LH/FSH ratio, total cholesterol level and uterine artery RI were statistically significant among three groups (Fvalue was 6.898, 6.483, 7.228, 4.742, 3.054, 5.142, 4.454 and 4.542, respectively, allP<0.05).ConclusionSmaller volume of corpus uteri is one of the remarkable clinical manifestations in nulliparous PCOS patients of reproductive age. It is likely related to the severity of reproductive-endocrine disorder, lipid metabolism disorders and increased uterine artery blood flow resistance.

polycystic ovarian syndrome (PCOS); volume of corpus uteri; luteinizing hormone; uterine artery blood flow

2017-05-22

上海市衛(wèi)計(jì)委公共衛(wèi)生三年行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目(15GWZK0701)

顧卓偉(1980—)，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事婦科內(nèi)分泌疾病的基礎(chǔ)及臨床研究。

狄 文，教授/主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.009

R711.7

A

1673-5293(2017)09-1065-04