張稷（編譯），吳波，陳靜瑜（審校）（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院移植中心，江蘇 無(wú)錫 214023）

在實(shí)體器官移植中，供者特異性抗體（donor specific antibodies， DSA）與抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody mediated rejection， AMR）密切相關(guān)［1-2］。最主要的供體抗原是人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA），HLA根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能分為HLA-Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)。腎移植中關(guān)于移植術(shù)中DSA或術(shù)后新生DSA與移植物存活率相關(guān)的研究較多［3-6］。有時(shí)在無(wú)癥狀的患者中新生DSA出現(xiàn)或滴度增加，與肺移植同種異體移植物失功相關(guān)［1，7-8］。然而關(guān)于肺AMR，過(guò)去的文獻(xiàn)中并沒(méi)有一致的定義。

AMR是一種復(fù)雜的病理學(xué)、血清學(xué)臨床過(guò)程，在腎臟和心臟同種異體移植物中被廣泛認(rèn)可，但在肺移植中不明確。這種B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)供體肺抗體的免疫激活過(guò)程是肺AMR的核心。抗原-抗體復(fù)合物通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)和非依賴(lài)途徑產(chǎn)生放大的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肺組織病理學(xué)改變和不同程度的移植物功能障礙。補(bǔ)體是多功能的受體，是AMR適應(yīng)性免疫的放大調(diào)節(jié)分子和效應(yīng)分子［9］。

迄今為止，因不同移植中心對(duì)AMR的定義不同，導(dǎo)致很難比較不同移植中心之間的研究結(jié)果和策略。因此，需要一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的定義，便于對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行解釋;診斷具體病例；開(kāi)發(fā)治療方案；便于對(duì)危險(xiǎn)因素、發(fā)病率、患病率、臨床病程和預(yù)后進(jìn)行研究。最重要的是，規(guī)范通用術(shù)語(yǔ)的定義有助于更好地溝通、收集研究數(shù)據(jù)、對(duì)比治療方案，最終建立標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南［10］。

此次共識(shí)的建立，最主要目的是就肺AMR的正式工作定義達(dá)成共識(shí)。次要目標(biāo)是提出肺AMR的表型，指導(dǎo)臨床評(píng)估和未來(lái)的研究方向。

1 AMR的免疫學(xué)

在過(guò)去的十年中，實(shí)體器官移植AMR的主要免疫學(xué)進(jìn)展是敏感性和特異性的DSA固相檢測(cè)方法，這能更好地理解同種異體抗體的致病作用及其介導(dǎo)的移植物損傷［11-13］。最近，分子轉(zhuǎn)錄證明，沒(méi)有C4d染色的微血管炎癥可能是腎臟和心臟同種異體移植中AMR的指標(biāo)［14］。

DSA與腎、心臟和肺同種異體移植中的急性同種異體排斥反應(yīng)相關(guān)［2，11，15］。重要的是，DSA也與慢性同種異體移植排斥有關(guān)，如腎移植受者的腎小球病、心臟移植受者的血管病變、肺移植受者的閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans syndrome， BOS）［3，8，15-16］。

雖然DSA在肺功能丟失之前出現(xiàn)， 預(yù)示預(yù)后不良，但是仍然存在以下?tīng)?zhēng)議：是否通過(guò)高靈敏度的技術(shù)檢測(cè)到抗體是臨床相關(guān)的；肺移植術(shù)后如何監(jiān)測(cè)；如果沒(méi)有出現(xiàn)臨床損傷，何時(shí)實(shí)施抗體去除治療［1，7-8］。值得注意的是，DSA水平和功能不應(yīng)該通過(guò)測(cè)定單抗原微珠（single antigen bead， SAB）的平均熒光強(qiáng)度（mean fluorescent intensity， MFI）來(lái)評(píng)估，因?yàn)镸FI不代表循環(huán)HLA抗體的滴度。此外，未稀釋血清中，高濃度的抗體會(huì)因血清中IgM或補(bǔ)體C1的干擾使反應(yīng)被抑制［13，17］。

DSA的臨床相關(guān)性可能取決于免疫球蛋白G（IgG）亞類(lèi)。補(bǔ)體結(jié)合IgG（IgG1/IgG3）可能比非補(bǔ)體結(jié)合IgG（IgG2/IgG4）更具危害性。然而，IgG2和IgG4抗體也可能通過(guò)補(bǔ)體激活以外的機(jī)制發(fā)揮破壞性作用。改良的SAB -補(bǔ)體依賴(lài)性抗體（C1q）檢測(cè)提供了新的方法來(lái)提示預(yù)存DSA受者的潛在風(fēng)險(xiǎn)［18］。

在心臟移植受者中，C1q抗體陽(yáng)性與早期AMR相關(guān)；腎移植受者中補(bǔ)體依賴(lài)的DSA與移植物重度損傷甚至衰竭相關(guān)［15，19］；與此相似，在肺移植受者中，C1q結(jié)合的Ⅱ類(lèi)抗體與同種異體移植物損傷和高級(jí)別急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（acute cellular rejection， ACR） 相關(guān)［20］。

此外，盡管肺泡組織中毛細(xì)血管C4d染色陽(yáng)性可能支持抗體介導(dǎo)過(guò)程的存在，診斷時(shí)還需要考慮其他病因，包括程序性損傷（例如缺血/再灌注后的急性肺泡損傷）、高級(jí)別ACR和感染［20］。肺、心、肝和腎移植后活檢組織常規(guī)進(jìn)行C4d染色，可提高辨別能力。高級(jí)別排斥反應(yīng)中，肺C4d染色陽(yáng)性可能實(shí)際上代表混合ACR和AMR而不是神經(jīng)反應(yīng)。在許多AMR腎活檢中存在自然殺傷（natural killer， NK）高表達(dá)，支持NK細(xì)胞在介導(dǎo)同種異體移植物損傷中的作用這樣的觀點(diǎn)。血管腔內(nèi)的NK細(xì)胞通過(guò)其Fc受體CD16，識(shí)別細(xì)胞表面上的抗體，導(dǎo)致γ-干擾素（interferon-γ， IFN-γ）產(chǎn)生增加。IFN-γ的炎癥作用是通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）的表達(dá)和單核細(xì)胞活化而表現(xiàn)出來(lái)的［3，11］。

此外，在激活補(bǔ)體 （IgG1 / IgG3） 的DSA存在下，炎癥反應(yīng)包括活化的NK細(xì)胞和單核細(xì)胞。非補(bǔ)體結(jié)合的DSA（IgG2 / IgG4），炎癥反應(yīng)僅限于單核細(xì)胞浸潤(rùn)［3］。因此，在補(bǔ)體結(jié)合DSA，特別是IgG3亞型存在下的移植物損傷， 是由補(bǔ)體的細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)的通過(guò)激活NK細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制。

總之，目前已經(jīng)有了檢測(cè)DSA特異性、水平和功能的技術(shù)。通過(guò)這些檢測(cè)手段，能夠更好地監(jiān)測(cè)DSA，提高風(fēng)險(xiǎn)分層，提前干預(yù)，以改善長(zhǎng)期同種異體移植物存活。

2 AMR機(jī)制

20世紀(jì)70年代，對(duì)AMR的早期研究表明，有或沒(méi)有細(xì)胞應(yīng)答的抗體都可能導(dǎo)致血管病變。Russell等［16］應(yīng)用Ⅰ類(lèi)錯(cuò)配鼠心臟慢性排斥模型發(fā)現(xiàn)，只有受體存在補(bǔ)體依賴(lài)細(xì)胞毒性抗體時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的血管病變。

多項(xiàng)體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證明，MHC可以通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)機(jī)制（經(jīng)典和凝集素途徑）和不伴有C4d沉積（替代途徑）損傷移植物。帶有MHC配體的內(nèi)皮細(xì)胞，在有或無(wú)整合素-β4的幫助下可以通過(guò)非補(bǔ)體依賴(lài)性機(jī)制導(dǎo)致血管病變，包括：① 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，例如FAK、SCR、PI3k、AKT、mTORC1〔（Raptor）GbL（mTOR）〕，S6k 和 S6RP，可引起內(nèi)皮細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞增殖和釋放炎癥介質(zhì)；② 胞吐顆粒含有血管性血友病因子 （vWF）和P-選擇蛋白，引起血小板活化和炎癥；③ 上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast-like growth factor receptor，F(xiàn)GFR）/ 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastlike growth factor， FGF）及其下游MEK和ERK途徑，導(dǎo)致內(nèi)皮/平滑肌細(xì)胞增殖；④ 上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子，并招募表達(dá)IFN-γ的NK細(xì)胞表達(dá)更多MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子，產(chǎn)生進(jìn)一步的同種異體免疫反應(yīng)［3，21-31］?；蛘撸贵w的Fc部分可以通過(guò)Fc-受體（FcR）與白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，引發(fā)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒（antibody dependent cellular cytotoxicity， ADCC），調(diào)理細(xì)胞因子/趨化因子表達(dá)，加重同種異體移植物損傷［3，21-29］。最后，自身抗體（如波形蛋白、膠原V、perlecan、Kα1-微管蛋白、 AT1R和MICA）也可能引起擴(kuò)增同種異體抗體，導(dǎo)致顯著的同種異體移植物損傷［25，32-33］。

在鼠模型中，支氣管內(nèi)給予抗MHC的Ⅰ類(lèi)或Ⅱ類(lèi)抗體可以上調(diào)自身免疫，導(dǎo)致BOS［34-35］。多項(xiàng)研究表明，抗體可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致肺損傷，包括補(bǔ)體依賴(lài)和非補(bǔ)體依賴(lài)途徑。然而，也有一些抗體（類(lèi)別和效價(jià)依賴(lài)性）可能有助于同種異體移植物適應(yīng)［36］。未來(lái)的研究方向應(yīng)集中在平衡抗體的滴度、分類(lèi)和分子機(jī)制以確定總體移植后的效果。

3 AMR的病理學(xué)

病理委員會(huì)依據(jù)2012年國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）年度會(huì)議上達(dá)成共識(shí)，對(duì)肺AMR病理學(xué)特征進(jìn)行了總結(jié)［37］。組織病理學(xué)特征，包括嗜中性粒細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞性毛細(xì)血管炎和動(dòng)脈炎等非特異性改變，也可見(jiàn)于其他形式的肺損傷，如肺炎。通過(guò)免疫熒光（immunofluorescence， IF）、免疫過(guò)氧化物酶（immunoperoxidase， IP）測(cè)定法和免疫組織化學(xué)檢測(cè)C4d是發(fā)生AMR的有力證據(jù)。

基于上述標(biāo)準(zhǔn)，AMR的組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)證據(jù)并不常見(jiàn)。大家廣泛認(rèn)可2013年報(bào)告中概述的組織病理學(xué)特征仍然有效，并且根據(jù)目前的知識(shí)需要改進(jìn)。然而，隨著腎移植文獻(xiàn)的發(fā)展，C4d染色的敏感性受到質(zhì)疑，不再是AMR的專(zhuān)有標(biāo)準(zhǔn)。

由于只有少數(shù)AMR病例符合所有標(biāo)準(zhǔn)（陽(yáng)性DSA，移植物功能障礙，組織病理學(xué)特征和C4d陽(yáng)性），且任何個(gè)體病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)都是有限的，因此，臨床需要收集符合這些標(biāo)準(zhǔn)的肺移植術(shù)后AMR的病例，并將數(shù)字圖像整體制作幻燈片進(jìn)行組合評(píng)估。此次共識(shí)提議收集大量C4d陽(yáng)性病例，創(chuàng)建組織微陣列并比較不同實(shí)驗(yàn)室的方法，這樣能夠確認(rèn)C4d陽(yáng)性率低并不是試驗(yàn)方法的問(wèn)題［38］。目前，大多數(shù)移植中心在甲醛固定組織切片中使用IP進(jìn)行C4d免疫染色，而其他移植中心對(duì)新鮮組織使用IF法進(jìn)行檢測(cè)。

4 臨床診斷和監(jiān)測(cè)

2003年由Banff工作組提出了腎移植術(shù)中AMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中包括存在循環(huán)DSA、毛細(xì)血管管周C4d染色陽(yáng)性和其他組織病理學(xué)變化［39］。這些標(biāo)準(zhǔn)已被采納和修改并應(yīng)用于肺移植的AMR診斷中。然而，鑒于肺具有大的生理儲(chǔ)備，依賴(lài)移植物功能障礙作為肺AMR的先決條件可能導(dǎo)致亞臨床的AMR被低估，可能成為慢性肺同種異體移植物功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）的前兆［40］。亞臨床AMR是否為臨床AMR的前兆尚未得到證實(shí)，但可能取決于監(jiān)測(cè)頻率和治療效果。

AMR在肺移植診斷和分級(jí)中的主要挑戰(zhàn)是缺乏具體的診斷特征和DSA與移植物損傷和功能障礙的存在之間的可變關(guān)系。干擾因素如支氣管肺感染也需要考慮。最終，AMR的診斷要求采用多學(xué)科方法將臨床表現(xiàn)與可用的免疫學(xué)和病理診斷工具相結(jié)合。

5 定 義

AMR與同種異體移植功能障礙相關(guān)，臨床上可能并無(wú)明顯癥狀。AMR也可能是亞臨床排異，移植物功能正常。臨床和亞臨床AMR均進(jìn)一步細(xì)分為3種排異的可能性 （確定的，可疑的和可能的）。這些分類(lèi)是基于與病理、血清學(xué)、臨床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的存在或不存在相關(guān)的確定程度（表1和表2）。

表1 AMR的診斷

表2 亞臨床AMR的診斷

6 診斷確定性

診斷的確定程度取決于是否符合多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到多個(gè)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷依據(jù)增加?！按_定的AMR”需要達(dá)到所有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他因素，還要注意ACR和AMR可能共存的影響。 “可疑的AMR”缺少1條標(biāo)準(zhǔn)或不能排除其他可能的因素，而“可能的AMR”則缺少2條標(biāo)準(zhǔn)。

隨著進(jìn)一步的信息獲取和確定性程度的增加，診斷很可能發(fā)生變化，從一個(gè)階段變?yōu)榱硪粋€(gè)階段。例如，當(dāng)DSA變成陽(yáng)性，或者病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性，則初始的“可能的AMR”診斷可能變成“可疑的AMR”。但是，專(zhuān)家小組認(rèn)為，AMR的診斷并不能因?yàn)榇嬖诟腥?、ACR或CLAD等而被排除。孤立的DSA陽(yáng)性而不伴有其他表現(xiàn)者，可能為亞臨床AMR的一個(gè)子類(lèi)別。2011年ISHLT心臟AMR共識(shí)會(huì)議，確認(rèn)了AMR的臨床病理學(xué)頻譜是從單獨(dú)DSA陽(yáng)性開(kāi)始。這與2003年全國(guó)實(shí)體器官移植AMR評(píng)估大會(huì)的結(jié)論同步［41-42］。

7 循環(huán)DSA

盡管共識(shí)同意循環(huán)DSA（無(wú)論是否新生）是AMR最常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，但可能存在由于階段性釋放而無(wú)法檢測(cè)到DSA的情況，或者由于診斷方法本身所限無(wú)法檢測(cè)到DSA的存在，或者DSA都富集到同種異體移植肺中。

8 AMR分期（臨床或亞臨床期）

8.1 臨床期AMR：與AMR相關(guān)的同種異體移植物功能障礙（定義為肺部生理學(xué)改變、氣體交換障礙、影像學(xué)改變或功能惡化）的存在。臨床期AMR可能是無(wú)癥狀的，如肺部生理學(xué)中小而重要的變化。① 確定的臨床AMR：同種異體移植物功能障礙的同時(shí)組織病理學(xué)提示AMR，同時(shí)DSA和C4d陽(yáng)性。ACR和AMR可以同時(shí)發(fā)生，但需要排除其他情況。② 可疑的臨床AMR：同種異體移植物功能障礙的同時(shí)伴有以下3條中的2條：DSA陽(yáng)性；組織病理學(xué)提示AMR；C4d陽(yáng)性。當(dāng)受者AMR與ACR或感染同時(shí)并存時(shí)，以上標(biāo)準(zhǔn)需要同時(shí)滿足。③ 可能臨床AMR：同種異體移植物功能障礙的同時(shí)伴有以下3條中的1條：DSA陽(yáng)性；組織病理學(xué)提示AMR；C4d陽(yáng)性。當(dāng)受者AMR與ACR或感染同時(shí)并存時(shí)，以上標(biāo)準(zhǔn)需要滿足2條：得到一致認(rèn)同的是，在某種情況下，特發(fā)性同種異體移植物功能障礙可能是由于AMR還未導(dǎo)致明顯的臨床表征。

8.2 亞臨床AMR：在沒(méi)有同種異體移植物功能障礙的情況下，監(jiān)測(cè)經(jīng)支氣管肺活檢（有或沒(méi)有C4d陽(yáng)性，有或沒(méi)有DSA陽(yáng)性）下檢測(cè)到符合AMR的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，應(yīng)該沒(méi)有肺炎的中性粒細(xì)胞性毛細(xì)血管炎的證據(jù)。當(dāng)沒(méi)有其他AMR表現(xiàn)（如組織病理學(xué)表現(xiàn)、C4d陽(yáng)性和移植物功能障礙），僅DSA陽(yáng)性時(shí)，需要加強(qiáng)同種異體移植功能障礙的監(jiān)測(cè)。

9 AMR的臨床表型

雖然認(rèn)識(shí)到AMR存在不同的臨床表型，但該組織認(rèn)為對(duì)每種表型的具體標(biāo)準(zhǔn)超出了本共識(shí)文件的范圍。共識(shí)討論了AMR按產(chǎn)生時(shí)間可分為超急性（手術(shù)中發(fā)生或手術(shù)24小時(shí)內(nèi)）、急性（類(lèi)似于ACR）和慢性（是CLAD的潛在原因）。其觀點(diǎn)是，慢性AMR的重要概念值得獨(dú)立深入地評(píng)估，因?yàn)槟壳皼](méi)有足夠的證據(jù)來(lái)評(píng)估持續(xù)性AMR和CLAD之間的因果關(guān)系。

10 AMR的嚴(yán)重程度分級(jí)

AMR不僅有幾種表型，而且與ACR相似，每種表型有不同的嚴(yán)重程度。AMR組織病理學(xué)嚴(yán)重程度的判斷是基于形態(tài)學(xué)改變是否導(dǎo)致急性肺損傷而進(jìn)行的。這與ACR的嚴(yán)重程度分級(jí)相似。移植物功能的變化也能確定嚴(yán)重程度。這個(gè)小組并未就移植物功能的考核參數(shù)以及何種程度（嚴(yán)重、進(jìn)展、改善、好轉(zhuǎn)）判斷存在AMR 達(dá)成共識(shí)。意見(jiàn)一致的是，嚴(yán)重的肺AMR可引起急性低氧血癥和呼吸衰竭，需要氧氣甚至其他非侵襲或者侵襲性支持措施（如呼吸機(jī)）。

11 兒科AMR

AMR越來(lái)越被認(rèn)為是導(dǎo)致兒科肺移植受者（年齡＜18歲）急性移植肺功能障礙，并且是導(dǎo)致CLAD的潛在危險(xiǎn)因素。雖然發(fā)生率不詳，但是AMR已被報(bào)道見(jiàn)于從嬰兒到成年早期的各年齡組兒科患者中［43-47］。2009 年，Astor等［43］報(bào)道了第1例小兒肺移植術(shù)后發(fā)生毛細(xì)血管炎，有痰潴留，循環(huán)DSA陽(yáng)性和嚴(yán)重的同種異體移植物功能障礙。研究顯示，囊性纖維化患者（cystic fibrosis， CF）中DSA陽(yáng)性率更高，這是兒科肺移植的主要受者來(lái)源［2］。盡管AMR的組織病理學(xué)和免疫表型特征是兒科肺移植術(shù)后同種異體排斥反應(yīng)的診斷部分，但是目前并沒(méi)有建立針對(duì)兒科的命名體系［37，42，48-49］。因此，成人肺同種異體移植排斥反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)常應(yīng)用于兒科患者，最近確認(rèn)這些標(biāo)準(zhǔn)在兒童中是一致的［45，50］。但是在新生兒中的應(yīng)用受到限制，由于無(wú)法獲得足夠的組織病理學(xué)標(biāo)本，所以常常最終由臨床醫(yī)生作出臨床診斷［45，50］。所以，大部分兒科醫(yī)生會(huì)更重視DSA陽(yáng)性、免疫組化的C4d陽(yáng)性、異常的組織病理學(xué)表現(xiàn)和亞臨床的移植物功能障礙。但是對(duì)于亞臨床AMR的兒童是否需要治療，仍存在爭(zhēng)議。

12 臨床治療及療效

已發(fā)表的文獻(xiàn)關(guān)于肺移植術(shù)后AMR的治療數(shù)據(jù)有限，有多項(xiàng)對(duì)肺移植術(shù)后DSA陽(yáng)性但臨床穩(wěn)定的患者應(yīng)用抗體耗竭策略的研究［1-2，45-46，51-60］。重要的是，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照，不同治療方案的頭對(duì)頭比較研究。不同的研究使用了不同的定義，導(dǎo)致不清楚所有病例是否有相同表現(xiàn)。治療一般采用消耗循環(huán)抗體的藥物，抑制B細(xì)胞并減輕進(jìn)一步抗體介導(dǎo)的同種異體移植物傷害。但是很難評(píng)價(jià)每種藥物的療效，因?yàn)橹委煻际莻€(gè)體化，會(huì)因病情進(jìn)程和對(duì)藥物的反應(yīng)性而不同。除了受到以上限制，研究表明，雖然治療結(jié)果一般較差，但由AMR導(dǎo)致的移植物失功是可逆的［52-53，56-59］。事實(shí)上，Witt等［60］報(bào)道了21例由AMR導(dǎo)致的嚴(yán)重的移植物失功而住院治療的患者中，有6例死于難治性AMR，其余15例康復(fù)出院。在之后的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，其中13例發(fā)生了CLAD，最終21例患者中有15例死亡。研究顯示，AMR 后病死率為 50%～ 70%［2，55］。這些研究結(jié)果顯示，雖經(jīng)積極治療，但AMR很難治愈，最終導(dǎo)致移植物失功和死亡。目前缺乏統(tǒng)一的肺AMR定義，文獻(xiàn)告誡我們“臨床的AMR”必須謹(jǐn)慎對(duì)待。早期研究表明，與ACR不同，肺毛細(xì)血管炎是AMR的一種表現(xiàn)形式，并對(duì)同種異體移植功能產(chǎn)生長(zhǎng)期不利影響［51-61］。25%～55%的肺移植受者會(huì)出現(xiàn)新生的DSA陽(yáng)性，這與生存率下降和BOS的發(fā)病率增加密切相關(guān)［44，62-66］。此外，持續(xù)存在DSA或自身抗體與預(yù)后不良相關(guān)［67］。

肺AMR一旦出現(xiàn)，可能就此穩(wěn)定，也可能會(huì)進(jìn)展，甚至自行恢復(fù)?？赡懿糠只謴?fù)，也可能完全恢復(fù)。上述相關(guān)術(shù)語(yǔ)的定義如下：① 完全恢復(fù)：移植肺功能回到基線水平，DSA滴度轉(zhuǎn)陰并且組織病理學(xué)改變逆轉(zhuǎn)。② 部分恢復(fù)：移植肺的功能得到改善，但并不是所有參數(shù)都返回到基線水平。③ 穩(wěn)定：沒(méi)有進(jìn)一步的臨床惡化。④ 沒(méi)有反應(yīng)：臨床病情持續(xù)惡化，和持續(xù)異常的組織病理學(xué)改變。在臨床領(lǐng)域，完全恢復(fù)并不多見(jiàn)。

13 致敏的受者

已致敏的受者在肺移植術(shù)前和術(shù)后都面臨著獨(dú)特的挑戰(zhàn)。這類(lèi)患者應(yīng)通過(guò)SAB的固相測(cè)定方法確定其特異性HLA抗體。這些患者在等待供體期間或致敏事件后（例如，輸注血液制品或者懷孕）應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)（每月1次至3個(gè)月1次）。等待肺移植致敏受者的處理流程參照腎移植受者，可靜脈注射免疫球蛋白（involve intravenous immunoglobulin，IVIG）和血漿置換，視情況添加硼替佐米和利妥昔單抗。值得注意的是，這些干預(yù)措施可以降低MFI，但并不改變?nèi)后w反應(yīng)性抗體（panel reactive antibodies， PRA），因此可能不增加受者范圍。而且大多數(shù)肺移植是計(jì)劃外的，如果抗體反彈，要有計(jì)劃地清除。如果肺移植受者術(shù)前有已知的DSA，圍術(shù)期應(yīng)應(yīng)用血漿置換、免疫吸附、IVIG或者利妥昔單抗可能會(huì)改善結(jié)果?；谔摂M交叉匹配的風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步研究［68-72］。

移植后，仔細(xì)監(jiān)測(cè)DSA、AMR和ACR非常必要。來(lái)自單中心的研究結(jié)果顯示，術(shù)前HLA抗體和術(shù)后ACR、BOS、原發(fā)性移植物失功（primary graft dysfunction， PGD）、差預(yù)后密切相關(guān)［62，73-75］。2005年之前的研究，使用補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞因子毒性（complement-dependent cytotoxicity， CDC）方法，揭示了致敏增加BOS的發(fā)生率。隨后的流式細(xì)胞術(shù)研究顯示，虛擬交配配型能夠減少早期排異和BOS的發(fā)生。研究應(yīng)用固相分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前致敏可增加術(shù)后BOS發(fā)生，并導(dǎo)致預(yù)后差。而脫敏治療可改善這一結(jié)果。值得注意的是，聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)器官共享（United Network for Organ Sharing， UNOS）注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)分析顯示近期生存率沒(méi)有差異，表明致敏的肺移植受者在謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)HLA抗體下，可以安全地進(jìn)行移植。此外，最近還有單中心研究證實(shí)了圍術(shù)期脫敏治療的療效。

14 討 論

共識(shí)定義是動(dòng)態(tài)的，允許隨著新見(jiàn)解的出現(xiàn)，進(jìn)一步修改。限制的分類(lèi)系統(tǒng)包括但不限于以下內(nèi)容：① 標(biāo)準(zhǔn)是基于目前有限的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。② 所有中心可能無(wú)法評(píng)估所有標(biāo)準(zhǔn)。③ HLA測(cè)定的技術(shù)和語(yǔ)言在實(shí)驗(yàn)室之間尚未標(biāo)準(zhǔn)化。④ 組織病理學(xué)分類(lèi)的準(zhǔn)確性可能受限于標(biāo)本取材；缺乏典型的病理學(xué)特征；不同觀察者之間的變異；并存其他導(dǎo)致同種異體移植物功能障礙的原因，包括移植物保存損傷、急性細(xì)胞排異、感染等因素。⑤ 嚴(yán)重程度尚未明確界定，但一致同意，嚴(yán)重程度可能會(huì)被并發(fā)診斷所混淆。⑥ 慢性AMR的診斷依據(jù)尚不明確。