彭岳 王暉 謝厚耐 任萬剛 馮振 李猛 彭忠民

多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancers, MPLC）是指同一個患者一側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上組織學類型相同或不同的原發(fā)性惡性腫瘤，可以分為同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancers, SMPLC）和異時性多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancers, MMPLC）。隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)如高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography, HRCT）的進步，MPLC的檢出率逐步上升，既往研究中高達8.0%經(jīng)外科手術(shù)治療的非小細胞肺癌患者術(shù)后被證實為MPLC，其中腺癌是最常見的病理類型[1-4]。

最早在1924年，Beyreuther首次發(fā)現(xiàn)并報道了MPLC，而后在1975年，Martini和Melamed[5,6]首次確立和發(fā)表了MPLC的診斷標準，該診斷標準可以輔助臨床鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。2003年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）對Martini-Melamed標準進行了修訂和補充，引入分子基因診斷作為標準，利用不同分子遺傳學特點鑒別相同病理的不同病灶[7]。然而，從MPLC被發(fā)現(xiàn)和報道以來的92年中，國內(nèi)外尚無任何機構(gòu)制訂發(fā)表權(quán)威和系統(tǒng)的治療指南。

既往國內(nèi)外對MPLC的研究中，較少有單獨分析SMPLA的報道，本研究回顧性分析了我院胸外科2012年11月-2016年7月的38例同時性多原發(fā)肺腺癌（synchronous multiple primary lung adenocarcinomas, SMPLA）患者的治療及預后，旨在提高對SMPLA的認識。

1 材料和方法

1.1 患者資料 本研究對2012年12月-2016年7月我院胸外科38例臨床資料保存完整的SMPLA患者的外科治療和預后進行回顧性分析。研究中SMPLA患者的診斷參照Martini-Melamed[6]診斷標準并結(jié)合2013年ACCP指南的改良診斷標準[8]：①不同病灶肺腺癌的亞型不同；②不同病灶分子基因?qū)W特征不同；③腫瘤位于不同肺段或肺葉，起源于不同部位的原位癌灶，無肺癌共同淋巴引流部位及肺外轉(zhuǎn)移。

1.2 術(shù)前評估和手術(shù)方案 患者術(shù)前常規(guī)行胸部正側(cè)位片、胸部強化CT、顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或CT、全身骨掃描、腹部超聲、心臟超聲和肺功能檢查。針對SMPLA外科治療的基本策略：①最大程度的切除腫瘤和最大程度的保留健康肺組織；②優(yōu)先切除主要病灶［中央型肺癌病灶或腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期最高的病灶］；③所有病灶位于同一側(cè)肺的患者優(yōu)先考慮同期手術(shù)；④病灶位于雙側(cè)肺的患者根據(jù)患者對手術(shù)耐受程度考慮行同期或分期手術(shù)治療。手術(shù)方式包括肺葉切除和亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）。

1.3 病理分期和術(shù)后隨訪 患者術(shù)后病理分期按照第8版肺癌TNM分期對每個病灶進行單獨分期[9]，并采取最高分期作為患者的最終分期?；颊咝g(shù)后前2年每3個月復查1次；術(shù)后第3到5年，每6個月復查1次；術(shù)后5年以后，每年復查1次。術(shù)后復查檢查包括胸部CT、腫瘤標志物、腹部超聲，根據(jù)患者情況可以考慮復查顱腦MRI、全身骨顯像。

1.4 數(shù)據(jù)分析 總生存期（overall survival, OS）定義為從首次手術(shù)日期到死亡日期或末次隨訪日期；無復發(fā)生存期（disease free survival, DFS）定義為從首次手術(shù)日期到復發(fā)轉(zhuǎn)移日期或末次隨訪日期。本研究最終隨訪時間點為2016年11月15日。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用Kaplan-Meier法繪制無復發(fā)生存曲線和總生存曲線，并用Log-rank檢驗比較各組生存曲線間的差異。采用Cox風險比例回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學特征 38例SMPLA患者中，男性12例，女性26例，年齡39歲-73歲，中位年齡為58歲。有吸煙史的患者8例，其余30例患者無吸煙史。有家族惡性腫瘤史2例（表1）。

2.2 臨床治療 手術(shù)治療情況見表2。38例SMPLA患者均通過手術(shù)切除所有病灶，均未發(fā)生圍手術(shù)期死亡。其中29例行胸腔鏡手術(shù)，8例行開胸手術(shù)，余1例患者行開胸聯(lián)合胸腔鏡同期切除雙側(cè)病灶（左肺下葉切除、胸腔鏡右肺上葉楔形切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)）。分期手術(shù)4例。同期手術(shù)34例包括8例患者行同期雙側(cè)開胸手術(shù)，術(shù)后平均住院日為10 d（8 d-12 d），其他單側(cè)手術(shù)患者術(shù)后平均住院日為8.5 d（3 d-14 d）。12例患者行肺葉切除術(shù)，21例患者行肺葉切除聯(lián)合亞肺葉切除術(shù)，5例患者行亞肺葉切除術(shù)。術(shù)后行放、化療治療患者共有14例。

2.3 腫瘤特點和病理結(jié)果 腫瘤特點和病理結(jié)果見表1和表2。38例SMPLA患者中共切除94個腺癌病灶，其中雙原發(fā)肺腺癌29例，其余9例患者病灶數(shù)量超過2個。病灶位于同側(cè)26例（包括10例患者位于同一肺葉），病灶位于雙側(cè)12例。術(shù)后病理示浸潤性腺癌病灶70個，微浸潤性腺癌病灶4個，原位腺癌病灶20個。所有患者中主病灶直徑平均為2.3 cm（1.3 cm-5 cm），1例存在N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例患者存在N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)第8版TNM分期，Ia2期14例，Ia3期6例，Ib期12例，IIb期1例，IIIa期5例。22例術(shù)后行基因檢測，其中17例術(shù)后僅檢測主病灶，5例對每個病灶分別行基因檢測，結(jié)果證實不同的病灶的基因突變型不同（表3）。

2.4 數(shù)據(jù)分析 38例患者按照第8版TNM分期的術(shù)后總生存曲線列于圖1中。術(shù)后中位隨訪期為24.2個月（4.4個月-47.9個月），隨訪率94.7%。1年和3年總生存率分別為96.6%和74.2%，1年和3年的無病生存率分別為93.6%和71.8%。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤直徑越大（P＜0.001）、T分期越高（P=0.003）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.001）、TNM分期越高（P=0.022）以及術(shù)后放化療（P=0.009）與較差的OS有關(guān)。腫瘤直徑越大（P＜0.001）、T分期越高（P＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.046）以及術(shù)后放化療（P＜0.001）與較差的DFS有關(guān)（表1）。多因素分析未得出有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。

3 討論

第7版和第8版TNM分期標準均指出同一肺葉的不同病灶應考慮為T3期，同側(cè)肺不同肺葉的病灶應考慮為T4期，而雙側(cè)肺葉的病灶應考慮為M1a期[9,10]。這種分期方式導致了許多MPLC患者被過度分期為II期/III期/IV期，不少患者因此喪失了手術(shù)治療的機會，而只能接受放化療、靶向治療、免疫治療等保守治療。MPLC應根據(jù)不同的病灶分別分期，采取最高分期作為患者的最終分期，并基于最高分期制定治療方案。但當前的書寫模式并不能充分顯示整體病灶分期情況，對此我們建議：對病灶較少的患者可在T分期及N分期后分別同時標注，兩病灶間用頓號分開，例如：同側(cè)3個病灶分別為4 cm、1 cm、0.8 cm，無肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則為不同側(cè)標注左右，如左

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）非小細胞肺癌治療指南（2017，第2版）指出，臨床診斷為MPLC的患者，如果存在病變進展到出現(xiàn)臨床癥狀的高危因素、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期考慮為N0期或者N1期且無胸外轉(zhuǎn)移，若局部治療可行應首選手術(shù)治療[11]。在以往的對MPLC的研究中，采取外科手術(shù)治療的3年總生存率為40.0%-92.0%[12-14]，5年總生存率為34% -77.6%[12-18]，這明顯較指南中復發(fā)和轉(zhuǎn)移癌的5年生存率高：IIb期為53%；IIIa期為36%；IIIb期為26%；IIIc期為13%；IVa期為10%[11]。同時，既往的一些研究證實MPLA患者在MPLC患者中所占的比例最高，且MPLA的外科治療預后大多優(yōu)于混合型MPLC及多原發(fā)肺鱗癌等其他病理類型，這可能與納入研究中的MPLA患者存在原位癌和微浸潤癌病灶有關(guān)[17,19,20]。

MPLC的治療方案的制定應基于其病灶的最高分期，盡管目前沒有任何機構(gòu)出版系統(tǒng)和權(quán)威的MPLC治療指南，但對于早期MPLC應優(yōu)先選擇手術(shù)治療逐漸得到了越來越廣泛的認同。病灶位于不同肺葉或肺段的肺部多發(fā)病灶患者，若懷疑惡性可能性大，且胸部CT無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應考慮積極行手術(shù)治療，對無法完全外科切除或高度懷疑為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的患者進行放、化療等內(nèi)科治療。手術(shù)治療應遵循最大程度地切除腫瘤以及最小程度的切除健康肺組織。Zhang等[17]的治療經(jīng)驗提倡避免同期雙側(cè)手術(shù)治療MPLC，但我們的手術(shù)經(jīng)驗證實同期雙側(cè)手術(shù)是可行的。本研究中有12例同時性雙側(cè)多原發(fā)肺腺癌患者，其中8例行同期雙側(cè)開胸手術(shù)，術(shù)后平均住院日為10 d（8 d-12 d），其他單側(cè)手術(shù)患者術(shù)后平均住院日為8.5 d（3 d-14 d），兩組數(shù)據(jù)之間的差異無統(tǒng)計學意義。以我們的經(jīng)驗，對于心肺功能較好的患者可以考慮同期行雙側(cè)手術(shù)治療。

本研究同先前的一些研究一致，腫瘤直徑越大、T分期越晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及術(shù)后化療與較差的預后有關(guān)[14,17]，而年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量和分布、家族史都與預后無關(guān)，但Zhang等[17]的研究證實有惡性腫瘤家族史預后較好。這些不同的結(jié)論可能與樣本量的差異有關(guān)。需要指出的是，術(shù)后輔助化療的效果在目前仍有爭議，但這個爭議多針對于分期較早的MPLC患者。在既往表明術(shù)后輔助放、化療有利于預后的研究中，多數(shù)是存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[16,18]，而本研究中術(shù)后放、化療與預后較差相關(guān)，分析原因是多數(shù)患者分期較早，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，而術(shù)后接受放、化療的患者分期較晚，這部分分期較晚接受術(shù)后放、化療的患者與分期較早未接受放、化療的患者相比預后較差。其他一些研究[2,14,17,19]報告表明術(shù)后放、化療和預后并沒有關(guān)系，但這些報告中同樣缺乏更為系統(tǒng)的分組對照研究，我們認為針對術(shù)后輔助治療仍需進行更廣泛和深入的臨床研究。

MPLC的發(fā)病理論基礎(chǔ)可以追溯到1953年，Slaughter等[21]通過研究口腔多原發(fā)鱗癌首次提出“區(qū)域癌化”的概念，認為口腔粘膜發(fā)生多原發(fā)癌是因為不同的癌前病變病灶，在相同的致癌因素（如吸煙等）作用下相互獨立發(fā)生癌變，后來該理論逐漸延伸到呼吸道以及消化道多原發(fā)腫瘤。Strong等[22,23]認為致癌因素長期作用于呼吸道粘膜，會導致廣泛的細胞DNA損傷及異型增生，經(jīng)過長期一系列基因突變的積累，不同位置的高級別異型增生細胞相繼癌變，最終發(fā)展成獨立的不同克隆來源的MPLC。由于此類癌變是一系列基因突變長期積累的最終結(jié)果，理論上講，不同的多原發(fā)癌灶具有完全相同的基因表型的概率是幾乎不存在的[24,25]。而復發(fā)和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤與原發(fā)腫瘤的遺傳學特征相似，基因檢測結(jié)果理應相同，這是分子基因檢測用于鑒別診斷MPLC的理論依據(jù)。本研究中5例患者針對不同病灶分別進行基因檢測，結(jié)果證實了同一個患者不同病灶存在不同的基因突變。Yatabe等[26,27]對82例存在EGFR基因突變的肺腺癌患者的同一病灶進行多層切片、多點取材，重復檢測EGFR基因突變的結(jié)果一致。另有77例患者分別對原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的病灶和54例患者分別對原發(fā)癌和復發(fā)癌的病灶進行EGFR基因突變檢測，結(jié)果也一致。

表1 臨床病理學特征與無病生存期/總生存期之間的關(guān)系Tab 1 The relationship between clinicopathologic features and DFS/OS

表2 手術(shù)方式和病理結(jié)果Tab 2 Surgical procedures and postoperative pathology

表3 5例患者對不同病灶分別行基因檢測的結(jié)果Tab 3 Gene detection result in 5 patients for different lesions respectively

圖1 38例SMPLA患者總生存函數(shù)（P=0.022）Fig 1 Overall survival of the 38 SMPLA patients (P=0.022). SMPLA:synchronous multiple primary lung adenocarcinomas.

然而，其他一些研究表明，由于在轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)癌之間存在分子異質(zhì)性，導致原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間存在不同的基因表型，這就使得MPLC與復發(fā)轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷更為困難。相關(guān)研究證實原發(fā)灶與相應轉(zhuǎn)移灶之間EGFR基因突變狀況的不一致率在27%-33%之間，而MPLC病灶具有超過50%的不同的分子克隆[28-30]。目前臨床上常用的基因檢測為針對一些特定靶點檢測的二代測序，ACCP認為這些手段僅能作為參考[8]。針對MPLC與轉(zhuǎn)移癌的鑒別仍需要更深入和廣泛的研究全基因組測序。

最后，本研究仍存在一些局限性。①樣本量太少，同時由于本研究是單中心的回顧性研究會存在一定的選擇偏倚；②基因檢測未在所有患者中針對不同病灶進行分別檢測；③本研究中多原發(fā)肺腺癌的手術(shù)患者未和單純行保守治療的患者進行對比研究。

對于多發(fā)的非小細胞肺癌，不能輕易地診斷為轉(zhuǎn)移癌，應考慮多原發(fā)可能。EGFR基因檢測可作為鑒別多原發(fā)肺腺癌與復發(fā)轉(zhuǎn)移癌的臨床參考。