竇學(xué)軍 王志遠(yuǎn) 王亮 路偉強 馬云雷 許紹發(fā)

肺癌是目前世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，在發(fā)達(dá)國家居癌癥死因的首位[1,2]，肺癌已成為我國惡性腫瘤中致死的首要疾病。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的一種特殊類型，占肺癌總數(shù)的15%-20%，起源于支氣管粘膜上皮和粘液腺內(nèi)的嗜銀細(xì)胞，主要特征為腫瘤分化程度低、惡性程度高、倍增時間短等[3,4]。因此，SCLC進(jìn)展快、容易較早發(fā)生淋巴結(jié)及全身轉(zhuǎn)移，初始治療對化療、放療較敏感，緩解率較高，但治療后容易發(fā)生耐藥，且很容易復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移尚沒有特別有效的治療方法[5,6]。20世紀(jì)60、70年代以前曾經(jīng)以手術(shù)治療為主[7-9]，在有關(guān)外科治療SCLC的早期報道中，英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會開展的外科治療和放療的前瞻性隨機分組對照研究是最重要的報道之一，其得出的結(jié)論是根治性放療優(yōu)于化療[10-12]，結(jié)果手術(shù)被放棄，從那時起放療成為SCLC的常規(guī)治療，后來許多藥物試驗用于治療SCLC，并表現(xiàn)出比較滿意的緩解率[13-15]，使得后來化療或化療+放療聯(lián)合模式成為治療SCLC的常規(guī)模式。然而大部分患者在治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，Lichter等報道化療+放療治療SCLC后，仍有28%-47%病例原發(fā)部位復(fù)發(fā)[16-18]，如何有效控制腫瘤局部復(fù)發(fā)成為了一個重要的問題，使得學(xué)者們逐漸又認(rèn)識到外科手術(shù)在治療期SCLC中所發(fā)揮的重要作用。目前國內(nèi)外專家及學(xué)者們對于外科手術(shù)在I期-II期的SCLC治療中已基本達(dá)成共識，但是對于外科手術(shù)在III期SCLC治療中的利弊，目前仍存在較大差異[19-22]。本文通過回顧我院胸外科治療SCLC的經(jīng)驗及結(jié)合近年來文獻(xiàn)對IIIa期SCLC外科治療地位的重新評價進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以便進(jìn)一步了解SCLC外科治療的臨床研究進(jìn)展。

1 材料與方法

1.1 實驗對象 通過回顧性分析1995年1月-2010年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院收治手術(shù)治療的78例IIIa期SCLC患者的臨床資料。所有病例均經(jīng)術(shù)后病理證實為SCLC。病理分期［依據(jù)2007年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)］。其中男性65例，女性13例，年齡27歲-75歲，平均51.8歲。

1.2 檢查 入院后常規(guī)行心功能、肝功能、肺功能等檢查評估手術(shù)風(fēng)險。留取痰液查癌細(xì)胞及支氣管鏡檢查。行胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、腹部超聲、頸部淋巴結(jié)超聲及全身骨掃描等檢查，排除其他部位轉(zhuǎn)移。

1.3 手術(shù)治療

1.3.1 手術(shù)時機選擇 如術(shù)前明確為SCLC患者行化療2周期后復(fù)查胸部CT，如顯示腫塊影及縱隔淋巴結(jié)明顯縮小，肺復(fù)張、呼吸道癥狀顯著改善。白細(xì)胞、血小板、肝腎功能正常后即可行手術(shù)治療。

1.3.2 手術(shù)方式 原則上是行腫瘤的根治手術(shù)，完整切除腫瘤、最大限度保護(hù)健康肺組織。手術(shù)方式包括全肺切除48例，肺葉切除30例，其中支氣管或（和）肺動脈袖式切除重建8例，所有患者均行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.4 術(shù)前、術(shù)后輔助治療方式

1.4.1 新輔助化療 術(shù)前明確為SCLC行術(shù)前化療+術(shù)后化療+放療。

1.4.2 化療方案 VP-16+順鉑（或卡鉑）為主，化療4個-6周期。

1.4.3 放療照射靶區(qū) 肺門殘端及縱隔，雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，腦部放療等。

1.5 隨訪 所有病例資料均采用信件、電話隨訪5年。隨訪率91%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。處理生存率及預(yù)后單因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率差異采用Log-rank法檢驗，Cox回歸行多因素預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者預(yù)后生存 本組患者中，圍手術(shù)期死亡2例（術(shù)后1個月內(nèi)死于肺感染和左心衰竭），患者的隨訪時間為60個月，至隨訪截止78例患者全部死亡，中位生存期為13.93個月，l年、3年、5年生存率分別為66.7%、29.4%、2.5%（圖1A）。

2.2 術(shù)前化療與術(shù)后化療生存對比 輔助化療+放療：術(shù)前化療+手術(shù)+化療+（或）放療47例，中位生存期為14.25個月；手術(shù)+化療+（或）放療31例，中位生存期為13.83個月；兩者生存期無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（圖1B）。

2.3 肺葉切除與全肺切除生存對比 全肺切除48例，中位生存期為13.3個月； 肺葉切除30例，中位生存期為15.2個月。兩者生存期無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（圖1C）。

2.4 淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與廣泛性轉(zhuǎn)移生存對比 單站單個（微轉(zhuǎn)移）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例中位生存期為17.1個月，l年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%；多站多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（廣泛轉(zhuǎn)移）50例，中位生存期為11.9個月，l年、3年、5年生存率分別為54%、11.2%、0；在生存時間上微轉(zhuǎn)移組要明顯長于廣泛轉(zhuǎn)移組（P＜0.01）（圖1D）。

3 討論

肺癌是當(dāng)今最常見的惡性腫瘤之一，目前對于肺癌的治療方法還是傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療，但是5年生存率仍較低，其中大部分患者一經(jīng)確診已是中晚期，失去了最佳治療機會[22-24]。特別是SCLC，由于其病變的特殊性，預(yù)后更差。外科治療經(jīng)歷了爭議、矛盾和反復(fù)的過程[25-28]。對于SCLC的手術(shù)治療特別對于IIb期-IIIa期SCLC的患者目前存在很大爭議。隨著近幾年來多學(xué)科的合作及綜合治療模式的逐漸成熟，外科參與治療的SCLC患者生存率得到了明顯提高，國內(nèi)張湘茹、廖美林等[8,9]報道化療輔助手術(shù)治療局限期SCLC的5年生存率為36%和36.8%，王云杰等[10]報道采用術(shù)前新輔助化療，后手術(shù)，術(shù)后再化療加或不加放療的綜合治療方法，5年生存率高達(dá)46.5%。但對于IIIa期SCLC外科的干預(yù)是否使SCLC受益，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道較少，本組實驗表明部分IIIa期SCLC患者外科手術(shù)干預(yù)而受益。

手術(shù)時機的選擇與術(shù)前化療周期相關(guān)，與預(yù)后生存時間無關(guān)。在II期和III期的患者中，化療聯(lián)合放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但也有研究[29-31]表明，手術(shù)聯(lián)合輔助化療同樣可以提高生存率及改善預(yù)后。有人主張術(shù)前化療至少3個-4個周期。我們認(rèn)為過多的化療會引起骨髓嚴(yán)重的抑制，白細(xì)胞和血小板的降低，造成凝血機制破壞，肝腎功能不全等并發(fā)癥。而且糾正這些并發(fā)癥需要花費較長時間，致使化療中斷，手術(shù)延遲甚至失去手術(shù)機會。另外胸部影像學(xué)上陰影的消失并不代表肺組織內(nèi)無癌細(xì)胞[32-34]。本組資料顯示新輔助化療與生存時間無明顯關(guān)系。

手術(shù)方式的選擇與預(yù)后生存時間無關(guān)。我們選擇手術(shù)方式的原則是盡可能地進(jìn)行根治性切除，周圍型病變行肺葉切除+縱膈淋巴結(jié)清掃，中心型病變則根據(jù)病變范圍，選擇全肺切除者或行袖式切除以保證術(shù)后良好的肺功能。本組資料顯示術(shù)式與術(shù)后并發(fā)癥、切緣癌殘留以及肺功能相關(guān)，生存時間無明顯關(guān)系。

單站單個（微轉(zhuǎn)移）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存時間明顯長于多站多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（廣泛轉(zhuǎn)移）。本組單因素和多因素分析顯示N2轉(zhuǎn)移組數(shù)是影響預(yù)后的重要因素，單組N2轉(zhuǎn)移的1年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%。兩組以上N2轉(zhuǎn)移的1、3、5年生存率分別為54%、11.2%、0（P＜0.01）。N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)與生存率有關(guān)（P＜0.01），本組資料顯示對于淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的SCLC患者預(yù)后較差，手術(shù)干預(yù)對于這部分患者受益較小。

圖1 生存曲線。A：患者預(yù)后生存曲線；B：術(shù)前化療與術(shù)后化療對比生存曲線；C：肺葉切除與全肺切除對比生存曲線；D：淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與廣泛性轉(zhuǎn)移對比生存曲線。Fig 1 Survival curves. A: Survival curve of patients; B: Comparison of survival curves between preoperative chemotherapy and postoperative chemotherapy; C: Comparison of survival curves between lobectomy and pneumonectomy; D: Comparison of survival curves between micrometastases and extensive metastases of lymph node.

與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）相比，長期以來人們大多認(rèn)為外科手術(shù)治療SCLC效果較差，而放化療效果較好。但國內(nèi)外許多研究表明手術(shù)治療結(jié)合化療+放療對于SCLC仍能達(dá)到比較好的效果。但是IIb期-IIIa期患者是否適合手術(shù)仍存在較大的爭議。由于新輔助化療的毒副作用，術(shù)前應(yīng)該進(jìn)行化療的次數(shù)療程，是否應(yīng)根據(jù)不同的化療藥物制定不同周期的術(shù)前化療療程，這方面的研究很少[35]。由于對SCLC來說，化療是主要的治療方法。手術(shù)治療主要目的是切除原發(fā)灶，防止復(fù)發(fā)，減輕瘤負(fù)荷，那么楔形手術(shù)是否更有利于患者，而不是目前依照NSCLC的手術(shù)方式行肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃，目前涉及此方面的研究較少[36]?？傊?，外科手術(shù)作為SCLC多學(xué)科綜合治療的一部分，其作用越來越明顯，根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤的臨床分期以及對各種治療的耐受程度具體選擇，如何采取以外科手術(shù)為主的綜合治療，患者從各種治療中最大程度的獲益，才是我們需要進(jìn)一步研究的問題[37-39]。