梁記華，高艷麗，張蔚麗，唐守義，蔡 堅，吐爾遜·沙比爾

(1.山東省菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)二科 274031；2.山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院心內(nèi)一科 264001； 3.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830000)

論著·臨床研究

血漿凝血因子水平與低年齡段急性心肌梗死的關(guān)系

梁記華1，高艷麗1，張蔚麗2，唐守義1，蔡 堅3△，吐爾遜·沙比爾3

(1.山東省菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)二科 274031；2.山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院心內(nèi)一科 264001； 3.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830000)

目的 研究血漿凝血因子水平與低年齡段(<60歲)急性心肌梗死的關(guān)系及其診斷低年齡段急性心肌梗死的價值。方法 選擇在山東省菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)科住院就診的160例低年齡段急性心肌梗死患者作為觀察組，160例同期住院就診的低年齡段非急性心肌梗死患者作為對照組。采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法檢測其血漿凝血酶原(FⅡ)、促凝血酶原激酶原(FⅦ)、血友病因子Ⅷ(FⅧ)、纖維蛋白原(Fg)和血管性血友病因子(vWF)的水平，通過單因素和多因素分析研究凝血因子與低年齡段急性心肌梗死的關(guān)系，并通過診斷試驗評價與受試者工作特征曲線(ROC)分析其診斷低年齡段急性心肌梗死的價值。結(jié)果 單因素分析顯示，F(xiàn)Ⅱ、FⅦ、FⅧ和Fg的水平在觀察組和對照組之間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，vWF的水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多因素分析顯示，F(xiàn)Ⅱ≥14.27 μg/L和Fg≥22.99 μg/L是低年齡段急性心肌梗死的獨立危險因素；通過FⅡ的水平診斷低年齡段急性心肌梗死的價值較低，而通過Fg的水平診斷低年齡段急性心肌梗死的最佳截斷值為22.99 μg/L，其ROC曲線下面積為0.709，診斷價值中等，靈敏度(91.88%)和陰性預(yù)測值較高(86.02%)，假陰性率較低(13.98%)，正確率尚可(70.94%)。結(jié)論 凝血因子FⅡ≥14.27 μg/L和Fg≥22.99 μg/L是低年齡段急性心肌梗死的獨立危險因素，檢測Fg的水平有可能對診斷低年齡段急性心肌梗死具有提示意義。

凝血因子；急性心肌梗死；單因素分析；多因素分析；診斷試驗；受試者工作特征曲線

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)由冠狀動脈的急性或持續(xù)性缺血和缺氧引起，起病急，病死率高[1-4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，醫(yī)院AMI患者的病死率顯著下降，但其短期和長期病死率仍很高[5-6]。近年來，AMI發(fā)病的年齡越來越低[7-8]，因此研究低年齡段AMI的發(fā)病機制具有顯著的臨床意義。研究顯示，在動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中，凝血因子的異常具有重要的作用[9]。凝血機制的異?？梢詫е卵旱哪绦陨?，是引起冠狀動脈血栓形成的主要原因之一；某些凝血因子(coagulation factor，F(xiàn))，例如FⅡ、FⅦ、FⅧ、纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)和血管性血友病因子(von willebrand，vWF)，與冠心病和血栓的發(fā)生、發(fā)展之間具有緊密的關(guān)系[10-11]。目前為止，有關(guān)凝血因子在低年齡段AMI發(fā)生和發(fā)展中作用的報道不多。本研究收集低年齡段AMI患者和非AMI患者，檢測其血漿中FⅡ、FⅦ、FⅧ、Fg和vWF水平，研究其與低年齡段AMI之間的關(guān)系，探討其在低年齡段AMI發(fā)病機制中的作用，并初步研究了利用凝血因子水平診斷低年齡段AMI的可能性，為研究低年齡段AMI的發(fā)病機制及其預(yù)測提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年3月至2015年3月，在山東省菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)科收集住院就診的AMI患者160例作為觀察組，收集該院同期非AMI患者160例作為對照組。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準，所有研究對象均提供書面的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 (1)觀察組均符合中華醫(yī)學會心血管分會于2010年修訂的AMI的診斷標準[4]；(2)對照組均經(jīng)診斷排除AMI；(3)年齡均低于60歲；(3)自愿接受研究內(nèi)容中對其凝血因子的免費檢測；(4)所有研究對象的就診記錄和住院病歷資料完備可查。

1.2.2 排除標準 (1)觀察組和對照組均排除心力衰竭、瓣膜病、房顫和動脈瘤等影響凝血因子濃度的疾??；(2)先天性心臟病患者、肝功能及腎衰竭患者、血栓性疾病患者、風濕性瓣膜病患者、外圍血管性疾病患者和營養(yǎng)不良的患者；(3)急性肺動脈栓塞、急性心包炎、心肌炎、心肌病、主動脈夾層及心絞痛等易被誤診為心肌梗死的疾??；(4)本研究開始前的3個月內(nèi)合并有出、凝血功能障礙的患者；(5)多發(fā)性大動脈炎、川崎病和冠狀動脈畸形等其他非冠狀動脈粥樣硬化所致的AMI患者。

1.2.3 樣品的采集 所有入選的研究對象均在入院后第2天采集外周靜脈血，且采集前嚴格禁食12 h。選用3.8%的枸櫞酸鈉1∶9進行抗凝處理，然后離心(3 000 r/min、離心15 min)，取上層血漿，保存于-80 °C冰箱中備用。

1.2.4 檢測方法 選擇商品化試劑盒，通過酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(ELISA)檢測研究對象血漿中FⅡ、FⅦ、FⅧ、Fg和vWF的水平，人凝血因子FⅡ ELISA試劑盒，人凝血因子FⅦ ELISA試劑盒，人凝血因子FⅧ ELISA試劑盒，人凝血因子Fg試劑盒和人凝血因子vWF試劑盒均購自上海百蕊生物科技有限公司。為保證檢測結(jié)果的有效性，設(shè)置陰性、陽性和空白對照。以標準物的濃度為自變量，以測定的吸光度(A)值為因變量，采用SPSS 17.0軟件擬合標準曲線，得出擬合優(yōu)度最高且具有統(tǒng)計學意義的回歸方程，然后將所檢測樣品的A值代入回歸方程，計算相應(yīng)樣品的濃度，最后再乘以樣品的稀釋倍數(shù)，即得樣品的實際濃度。檢測結(jié)果的變異系數(shù)(CV)為(4.05±2.36)%。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 研究對象的基本資料見表1，觀察組與對照組在年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和冠心病家族史方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病和飲酒方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 凝血因子水平的單因素分析 血漿凝血因子的水平采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。觀察組血漿凝血因子FⅡ的濃度為32.76(45.38) μg/L，F(xiàn)Ⅶ的濃度為51.69(82.37) ng/mL，F(xiàn)Ⅷ的濃度為1.28(7.68) nmol/L，F(xiàn)g的濃度為67.58(102.46) μg/L，vWF的濃度為3.07(1.98) pg/mL；對照組血漿凝血因子FⅡ的濃度為14.19(23.02) μg/L，F(xiàn)Ⅶ的濃度為34.84(74.27) ng/mL，F(xiàn)Ⅷ的濃度為0.86(4.53) nmol/L，F(xiàn)g的濃度為22.91(36.36) μg/L，vWF的濃度為2.83(1.69) pg/mL。根據(jù)對照組的四分位數(shù)對凝血因子水平進行分級，Q1為對照組中凝血因子水平≤P25的個體所對應(yīng)的范圍；Q2為對照組中凝血因子水平>P25，且≤P50的個體所對應(yīng)的范圍；Q3為對照組中凝血因子水平>P50，且≤P75的個體所對應(yīng)的范圍；Q4為對照組中凝血因子水平>P75，且≤P100的個體所對應(yīng)的范圍。單因素分析結(jié)果顯示，vWF水平(pg/mL)在觀察組和對照組的分布分別為Q1(0.85～2.27 pg/mL)35例(21.88%)與40例(25.00%)，Q2(2.28～2.88 pg/mL)31例(19.38%)與40例(25.00%),Q3(2.89～3.96 pg/mL)46例(28.75%)與40例(25.00%),Q4(>3.96 pg/mL)：48例(30.00%)與40例(25.00%)，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；FⅡ、FⅦ、FⅧ和Fg的水平在觀察組和對照組之間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 凝血因子水平的多因素分析 根據(jù)單因素分析的結(jié)果，將血漿凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅧ 和Fg的水平納入Logistic回歸模型進行多因素分析，同時納入年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、冠心病家族史和飲酒以調(diào)整OR值。多因素分析的結(jié)果顯示，血漿中凝血因子FⅡ>14.27 μg/L和Fg 22.99 U/L是低年齡段AMI的獨立危險因素(表3)。

2.4 凝血因子FⅡ和Fg水平預(yù)測低年齡段AMI的價值 分別以血漿凝血因子FⅡ水平的Q1、Q2和Q3為截斷值，其對低年齡段AMI的對價值均低于0.700，較低；分別以Fg的Q1、Q2和Q3為截斷值，其診斷低年齡段AMI的診斷價值以Q3為最高(0.709)，診斷價值中等(表4、5)。以Fg≥22.99 μg/L為診斷標準時，其診斷低年齡段AMI的靈敏度為91.88%，特異度為50.00%，假陽性率為35.24%，假陰性率為13.98%，正確率為70.94%，陰性預(yù)測值為86.02%，陽性預(yù)測值為64.76%，陽性似然比為1.84，陰性似然比為0.16。見圖1。

表1 研究對象的一般資料

表2 凝血因子與低年齡段AMI的單因素分析[n=160,n(%)]

表2 凝血因子與低年齡段AMI的單因素分析[n=160,n(%)]

a：χ2=54.720，P<0.001；b：χ2=9.346，P=0.025；c：χ2=8.847，P=0.031；d：χ2=68.096，P<0.001

表3 凝血因子與低年齡段AMI的多因素分析

FⅡ1：診斷標準為FⅡ≥ 2.36 μg/L時的ROC曲線；FⅡ 2：診斷標準為FⅡ≥14.27 μg/L時的ROC曲線；FⅡ3：診斷標準為FⅡ≥ 25.38 μg/L時的ROC曲線；Fg1：診斷標準為Fg≥ 16.89 μg/L時的ROC曲線；Fg2：診斷標準為Fg≥ 22.99 μg/L時的ROC曲線；Fg3：診斷標準為Fg≥59.25 μg/L時的ROC曲線

圖1 凝血因子FⅡ和Fg診斷低年齡段AMI的ROC曲線

續(xù)表4 凝血因子FⅡ和Fg診斷低年齡段急性心肌梗死的結(jié)果

表5 凝血因子FⅡ和Fg預(yù)測低年齡段急性心肌梗死的價值

3 討 論

凝血因子在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用。研究顯示，冠心病患者的血漿組織因子途徑抑制物(TFPI)、組織因子(TF)和TF/TFPI比值高于非冠心病患者，活化部分凝血活酶時間(APTT)和國際標準化比值(INR)低于非冠心病患者[12]；AMI患者的APTT顯著低于健康對照及穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者[12-13]；TF/TFPI比值、TFPI和TF均高于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者[12]；INR均低于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者，血漿中TFPI、TF、APTT、INR和TF/TFPI比值的水平能在一定程度上反映冠心病的嚴重程度，且TF/TFPI比值還可以反映冠心病患者的凝血情況[12]。

AMI患者的Fg水平明顯高于健康對照[13]，凝血酶原時間(PT)比較差異無統(tǒng)計學意義[14]；AMI患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿PT水平明顯低于穩(wěn)定型心絞痛患者及健康對照[15]。研究指出，冠心病患者的凝血活性增強、纖溶活性亦發(fā)生改變，F(xiàn)g和PT隨病情嚴重程度的增加而呈現(xiàn)顯著差異[16]。血漿中Fg水平的升高是導致冠心病發(fā)病的條件性危險因素之一[17]。冠心病合并周圍血管疾病患者血漿中Fg的水平與心血管事件發(fā)生次數(shù)之間呈線性相關(guān)[18]。AMI患者Fg半定量測定結(jié)果大多超過正常值，最高可達到8.4 g/L，明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛患者[19]；AMI患者活化凝血因子Ⅶ顯著高于健康對照人群[20]。

本研究中，血漿凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅧ和Fg在單因素分析中比較差異均有統(tǒng)計學意義；但通過多因素分析，調(diào)整相關(guān)因素后，只有凝血因子FⅡ和Fg水平的升高是低年齡段AMI發(fā)病的獨立危險因素。本研究結(jié)果中，AMI患者凝血因子FⅦ的水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，不同于胡豫等[20]的研究，該差異是否與低年齡段AMI獨特的發(fā)病機制有關(guān)，還需進一步的研究。本研究結(jié)果亦證實低年齡段AMI患者的Fg含量升高，與楊曉利[13]的研究相一致?？傊?，凝血因子含量的異常升高存在于低年齡段AMI中，可能與其發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

另外，通過ROC分析，證實通過凝血因子FⅡ的水平診斷低年齡段AMI的價值較低，而通過Fg的水平診斷低年齡段AMI的最佳截斷值為22.99 μg/L，此時其診斷價值可達中等，靈敏度和陰性預(yù)測價值較高，假陰性率較低，正確率尚可，為通過凝血因子的含量水平診斷低年齡段AMI奠定了基礎(chǔ)。

Chua等[21]將青年AMI定義為年齡在 44 歲以下的AMI，而董衛(wèi)芹[22]將AMI患者分為：年齡小于45歲，為青年組；45～64歲，為中年組；年齡大于或等于65歲，為老年組?；诖?，將“小于60歲”作為低年齡段AMI的年齡標準。此外，選擇該標準也有增大研究樣本量的考慮。綜上所述，血漿凝血因子FⅡ≥ 14.27μg/L和Fg≥ 22.99 μg/L是低年齡段AMI的獨立危險因素，檢測Fg的水平有可能對診斷低年齡段AMI具有提示意義。

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Relationship between levels of plasma coagulation factors and acute myocardial infarction in low age period*

LiangJihua1,GaoYanli1,ZhangWeili2,TangShouyi1,CaiJian3△,Tuerxun·Shabier3

(1.SecondDepartmentofCardiology,HezeMunicipalHospital,Heze,Shandong274031,China; 2.FirstDepartmentofCardiology,YantaishanHospital,Yantai,Shandong264001,China; 3.DepartmentofNeurology,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830000,China)

Objective To explore the relationship between the levels of plasma coagulation factors (F) and acute myocardial infarction (AMI) in low age period (<60 years old) and their diagnostic value in diagnosing AMI in low age period.Methods One hundred and sixty inpatients with low age AMI in the cardiology department of the Heze Municipal Hospital were selected as the case group,and contemporaneous 160 cases of low age non-AMI served as the control group.FⅡ,FⅦ,FⅧ,fibrinogen (Fg) and von willebrand (vWF) were measured with enzyme-linked immunoabsorbent anti-sandwich assay.The relationship between coagulation factors and low age AMI was analyzed with univariate and multivariate analysis,and their value for diagnosing low age AMI was evaluated with diagnostic test and receiver operating characteristics (ROC) curve.Results The univariate analysis showed that FⅡ,FⅦ,FⅧ and Fg levels had significantly statistical difference between the case group and control group(P<0.05),and the vWF level had no statistically difference(P>0.05).The multivariate analysis indicated that the FⅡ level≥14.27 μg/L and FⅦ level ≥22.99 μg/L were the independent risk factors for low age AMI.The value of FⅡ for diagnosing low age AMI was lower,and the optimal cut off value of Fg for diagnosing low age AMI was 22.99 μg/L,its area under ROC curve was 0.709 with a moderate diagnostic value,and the sensitivity (91.88%) and negative predictive value (86.02%) were higher,the false negative rate (13.98%) was lower,and the accuracy (70.94%) was moderate.Conclusion The FⅡ level ≥14.27 μg/L and Fg level ≥22.99 μg/L are the independent risk factors for low age AMI,and detecting the Fg level could have hint significance in diagnosing low age AMI.

coagulation factors;acute myocardial infarction;univariate analysis;multivariate analysis;diagnostic test;receiver operating characteristics curve

國家自然科學基金資助項目(81260180)。

梁記華(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科方面的研究。

△通信作者，E-mail:shandong80@21cn.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.006

R446.1

A

1671-8348(2017)24-3332-04

2016-12-21

2017-03-09)