劉希民

【摘要】 目的 分析白血病患者接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的感染率、感染部位、病原菌分布情況。方法 統(tǒng)計161例白血病患者感染發(fā)生率、感染類型、病原菌分布的特點， 結(jié)合白血病類型、移植方式等分析影響移植后感染嚴(yán)重程度的相關(guān)因素。結(jié)果 161例中出現(xiàn)感染142例（88.20%）， 其中非重度57.04%（81/142）， 重度感染42.96%（61/142）；感染死亡15.49%（22/142）。肺部感染居首， 占25.32%， 其他次之。移植時疾病狀態(tài)、移植后中性粒細(xì)胞（ANC）和血小板（PLT）植活時間、有無移植物抗宿主病（GVHD）及其程度與移植后感染率和嚴(yán)重程度有關(guān)（P<0.05）， 與其他因素?zé)o關(guān)（P>0.05）。結(jié)論 HSCT后感染發(fā)生率較高， 以肺部感染為主， 革蘭陰性菌居首位。移植時疾病狀態(tài)、移植后ANC和PLT植活時間及GVHD有無及其程度與移植后感染率和感染程度有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 感染；造血干細(xì)胞移植；白血病

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.22.051

隨著HSCT技術(shù)日趨成熟， 療效明顯提高， 但感染仍是HSCT后主要并發(fā)癥及致死原因之一。特別是重癥感染， 成為影響移植療效的主要問題[1]。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集本院血液科2004年1月～2013年10月接受的161例HSCT白血病患者資料， 其中男114例， 女47例。除4例自體外周血HSCT外， 血緣供者114例；非血緣供者43例。疾病種類：急性髓系白血病60例， 急性淋巴細(xì)胞白血病39例， 慢性粒細(xì)胞白血病53例， 急性雙表型白血病3例， 骨髓增生異常綜合征5例， 淋巴肉瘤白血病1例。移植方式：異基因外周血HSCT 155例， 自體外周血HSCT 4例， 同基因外周血HSCT 1例， 臍血移植1例。

1. 2 方法

1. 2. 1 預(yù)處理方案 全相合移植采用白消安（馬利蘭）+環(huán)磷酰胺或全身放療+環(huán)磷酰胺。半相合移植采用阿糖胞苷 +環(huán)磷酰胺+馬利蘭+司莫司汀或全身照射（TBI）+阿糖胞苷 +環(huán)磷酰胺+司莫司汀。自體HSCT采用卡氮芥+足葉乙苷+阿糖胞苷+馬法蘭。臍血干細(xì)胞移植采用環(huán)磷酰胺+進口抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白。

1. 2. 2 GVHD防治 全相合移植給予環(huán)孢素+麥考酚酯+甲氨蝶呤三聯(lián)方案。半相合移植再加上抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白。GVHD治療：首選甲強龍， 控制不理想者加用抗CD25單抗。

1. 2. 3 感染防治

1. 2. 3. 1 診斷 將僅為皮膚、軟組織、口腔等局部感染， 經(jīng)<3 d抗感染治療后病情得到明顯好轉(zhuǎn)者， 歸為非重度感染；將抗感染治療3 d無效， 嚴(yán)重影響患者移植后生活質(zhì)量歸為重度感染。

1. 2. 3. 2 治療 ANC減少或缺乏時出現(xiàn)1次腋下體溫≥37.8℃或持續(xù)1 h以上≥37.5℃時， 即開始經(jīng)驗性抗感染治療。采用降階梯治療原則：給予碳青霉烯類單藥或加用氨基糖苷類。針對耐萬古霉素的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）選用利奈唑胺。奴卡菌、卡氏肺孢子菌選用復(fù)方新諾明。支原體、軍團菌選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。真菌選用卡泊芬凈或米卡芬凈、伊曲康唑或伏立康唑[2]。

1. 4 造血、免疫重建評定標(biāo)準(zhǔn)及植活證據(jù) 造血、免疫重建評定標(biāo)準(zhǔn)[3]：ANC持續(xù)3 d均≥0.5×109/L， 取第1天；在未接受輸注PLT的情況下， PLT持續(xù)1周均≥20×109/L， 取最后一次輸注PLT的時間。植活證據(jù)檢測[4]：移植后前3個月， 每月進行1次骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查， 第4～12個月每3個月檢查1次， 1年后每6個月檢查1次；血型不合者行血型檢查。移植后以DNA可變短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性分析檢測植入率。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 造血重建 161例患者中11例未獲造血重建， 其中未獲得ANC造血重建1例， 未獲得PLT造血重建9例， 兩者均未獲造血重建1例， 其余150例均獲造血重建。

2. 2 感染發(fā)生率及感染部位 HSCT后出現(xiàn)感染者142例， 其中非重度感染81 例， 重度感染61例。非重度感染發(fā)生率為57.04%， 重度感染發(fā)生率為42.96%。死亡22例， 占15.49%。161例共發(fā)生感染391例次， 按感染部位依次為：肺部99例次（25.32%）；口腔81例次（20.72%）；上呼吸道75例次（19.18%）；敗血癥49例次（12.53%）；腸道39例次（9.97%）；皮膚16例次（4.09%）；肛周10例次（2.56%）；部位不明10例次（2.56%）；尿道7例次（1.79%）；軟組織5例次（1.28%）。

2. 3 病原菌分布 對391例次感染分別進行血液、痰、咽試子、尿、便和分泌物等細(xì)菌+真菌培養(yǎng)+藥敏， 共檢出病原菌261株。感染病原菌：革蘭陰性菌占62.07%（162/261）， 革蘭陽性菌占22.99%（60/261）， 真菌占14.94%（39/261）。革蘭陰性菌中， 位于前三位的是：銅綠假單胞菌23.46%（38/162）、肺炎克雷伯桿菌17.28%（28/162）、大腸埃希菌10.49%（17/162）；革蘭陽性菌以草綠色鏈球菌及表皮葡萄球菌最多見。真菌中念珠菌占35.90%（14/39）， 酵母菌占28.21%（11/39）， 霉菌占15.38%（6/39）， 其他占20.51%（8/39）。

2. 4 感染危險因素 對161例白血病患者HSCT后發(fā)生輕、重度感染相關(guān)臨床因素進行分析， 發(fā)現(xiàn)移植時疾病狀態(tài)、移植后ANC和PLT植活時間及有無GVHD和嚴(yán)重程度為移植后感染相關(guān)因素（P<0.05）， 與其他因素?zé)o關(guān)（P>0.05）。endprint

3 討論

HSCT感染一般抗生素治療效果差， 且常與GVHD互為因果， 后果嚴(yán)重。根據(jù)HSCT后感染主要特點導(dǎo)致移植后不同階段感染出現(xiàn)以下情況：一般預(yù)處理和骨髓抑制期， 細(xì)菌感染為主， 粒細(xì)胞恢復(fù)后病毒感染幾率增加， 隨著GVHD治療， 真菌感染率增高[5]。本文表明細(xì)菌特別是革蘭陰性菌為移植后最常見感染菌。真菌檢出率為14.94%， 其感染率并不低。本研究多數(shù)病例未予預(yù)防性抗生素， 而是預(yù)處理后骨髓抑制期至ANC恢復(fù)期， 密切監(jiān)測出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時即予經(jīng)驗性廣譜抗生素治療， 同時送檢可疑感染部位的細(xì)菌+真菌培養(yǎng)和藥敏試驗， 待試驗結(jié)果出來后， 根據(jù)病情變化及時調(diào)整。HSCT后粒細(xì)胞減少或缺乏期合并發(fā)熱的處理一直存在分歧[6]。鑒于現(xiàn)有實驗室檢查及臨床診斷方法， 經(jīng)驗性治療是必須的。目前比較一致的觀點是：單一抗生素治療， 適于標(biāo)危組患者、年輕且健康狀況較好的高危組患者及不能耐受氨基糖苷類抗生素毒性患者；二聯(lián)治療， 選擇一種假單胞菌屬敏感的β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用；三聯(lián)治療即在二聯(lián)治療的基礎(chǔ)上加用一種葡萄球菌敏感抗生素。對常規(guī)二聯(lián)治療無效、證實為革蘭陽性球菌感染或由靜脈插管引起感染用萬古霉素。對于耐藥性細(xì)菌感染， 聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑[7]。真菌感染常繼發(fā)于細(xì)菌感染， 對慢性GVHD伴病原菌不明感染、常規(guī)抗細(xì)菌治療無效的病例， 即使沒有確切的真菌感染病原學(xué)證據(jù)， 也應(yīng)高度懷疑合并真菌感染可能， 給予抗真菌治療。

參考文獻

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[2] 黃曉軍. 造血干細(xì)胞移植感染診治策略. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2006， 86（42）：2953-2956.

[3] 林韌， 孫競， 毛玉景， 等. 難治復(fù)發(fā)急性白血病患者造血干細(xì)胞移植后感染相關(guān)死亡的分析. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2012， 32（9）：1377-1380.

[4] 徐雪丹， 林韌， 周璇， 等. 難治復(fù)發(fā)性白血病患者造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的分析. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 14（5）：647-650.

[5] 陳博， 楊威. 白血病患者造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染的臨床病例薈萃分析. 中國感染與化療雜志， 2011， 11（3）：237-240.

[6] 劉丹波. 異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染危險因素臨床分析. 大連醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[7] 曹偉杰， 萬鼎銘， 劉長鳳， 等. 外周血單倍體造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染臨床研究. 臨床薈萃， 2016， 31（9）：1002-1005.

[收稿日期：2017-05-04]endprint