葉夢(mèng)瑤，馬倩文，王柯人，王慧娟，桑志培

(南陽師范學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河南 南陽 473061)

N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備及合成方法研究

葉夢(mèng)瑤，馬倩文，王柯人，王慧娟，桑志培

(南陽師范學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河南 南陽 473061)

以水楊酸為原料，在四氫呋喃和卡特試劑條件下，與1-叔丁氧羰基哌嗪進(jìn)行縮合得到目標(biāo)化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)通過1HNMR和MS表征，其制備方法簡單易行，節(jié)省了許多試劑和原料，反應(yīng)步驟少，條件溫和，后處理簡單，并且對(duì)人的身體和自然環(huán)境都比較友好。該目標(biāo)化合物及其制備方法為后期水楊酸酰胺類衍生物的制備奠定了基礎(chǔ)。

N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺；制備；合成方法

水楊酸(2-羥基苯甲酸)又稱鄰羥基苯甲酸，普遍存在于植物體內(nèi)，是植物體中一種重要的內(nèi)源性信號(hào)分子，具有重要的生理作用。如促進(jìn)植物開花、提高植物抗性，抑制乙烯合成等[1-3]。同時(shí)，水楊酸也是重要的精細(xì)有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、合成香料、植物保護(hù)等領(lǐng)域。最早的水楊酸用于合成醫(yī)藥阿司匹林，后來用于合成香料冬青油[4]。研究表明，在水楊酸分子中引入酰胺基[5-6]之后，由于酰胺化反應(yīng)是在分子中引入酰胺基的反應(yīng)過程，可用于許多具有重要藥用價(jià)值的神經(jīng)肽、毒素、肽類激素等的碳端酰胺化修飾，既保持了有機(jī)分子的特性，又具有酰胺基的特性，所以對(duì)酰胺化材料設(shè)計(jì)、合成、結(jié)構(gòu)和性能研究成為近年來十分活躍的領(lǐng)域，而且它跨越了有機(jī)化學(xué)特別是高分子化學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)、醫(yī)藥學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域，所以該類水楊酸衍生物具有廣泛的生物活性，尤其在農(nóng)藥領(lǐng)域已經(jīng)成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，比如用于合成農(nóng)藥水胺硫磷、甲基異硫磷等殺蟲劑品種，并用于合成染料等[7]。

因此，水楊酸酰胺衍生物的研究具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和藥學(xué)意義。為尋找新型的先導(dǎo)化合物，本研究以水楊酸為先導(dǎo)化合物，通過不同的合成方法，與1-叔丁氧羰基哌嗪進(jìn)行縮合得到目標(biāo)化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，該化合物是一個(gè)關(guān)鍵中間體，為后期水楊酸酰胺衍生物的合成提供了方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司) SHZ-95B型循環(huán)水式多用真空泵(河南鞏義市英峪予華儀器廠)；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)；CL2型恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)；AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司)；DHG-9070A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)

實(shí)驗(yàn)中所用試劑均為分析純或化學(xué)純，水楊酸和1-叔丁氧羰基哌嗪來自阿拉丁試劑，1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、卡特縮合劑、DCC、DMAP均來自薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司，分析純的四氫呋喃、二氯甲烷、碳酸氫鈉、氯化鈉均來自天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，柱層析硅膠(200～300目)來自青島，其他試劑均為分析純。

1.2 目標(biāo)化合物的合成

合成路線如下圖1所示。

目標(biāo)化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺(TM)的合成：將0.036 mol水楊酸(1)、0.054 mmol卡特試劑和干燥四氫呋喃加入100mL的圓底瓶中，室溫?cái)嚢?h，再加入0.036 mol 1-叔丁氧羰基哌嗪(2)，TLC追蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，旋掉THF，向反應(yīng)瓶中加入50 mL去離子水，用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取，合并有機(jī)層，再用飽和氯化鈉溶液50mL洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸得粗品，經(jīng)柱層析純化(洗脫劑: V(dichloromethane)：V(acetone)=25:1)得目標(biāo)化合物產(chǎn)物TM，淡黃色油狀物，收率為83.7%。1HNMR ( 400 MHz, CDCl3) δ7.34～7.28 ( m, 1H), 7.23～7.21 ( m, 1H), 6.99 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 ( t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.5 ( t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 ( s, 9H)。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1.3 討論

在目標(biāo)化合物的合成中，類似文獻(xiàn)的方法均是先將水楊酸(鄰羥基苯甲酸)?；舌徚u基苯甲酰氯，然后再與相應(yīng)的胺縮合得到目標(biāo)化合物。雖然收率在80%以上，但該方法操作復(fù)雜(尤其是后處理過程中的減壓蒸餾)，反應(yīng)條件要求較高，中間體酰氯難以保存、難以提純，且對(duì)人的身體和自然環(huán)境都有很大危害。而本實(shí)驗(yàn)在室溫?cái)嚢柘聡L試了以下縮合條件(表1)，直接將水楊酸與1-叔丁氧羰基哌嗪縮合得到目標(biāo)化合物，省去制備酰氯這一步。不僅縮短了反應(yīng)步驟，簡化操作過程，節(jié)省許多試劑和原料，而且反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，對(duì)人的身體和自然環(huán)境都比較友好，其中以THF為溶劑，卡特縮合劑條件下，其收率為83.7%，與通過酰氯法制備時(shí)的收率幾乎一致。

表1 N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備條件

2 結(jié)語

以水楊酸為起始原料，在THF和卡特縮合劑條件下，與1-叔丁氧羰基哌嗪縮合得到了一個(gè)關(guān)鍵化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，制備方法簡單易行，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，并且對(duì)人的身體和自然環(huán)境都比較友好。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過1HNMR和MS表征，為后期水楊酸酰胺類衍生物的制備奠定了基礎(chǔ)。

[1] 丁秀英,張 軍,蘇寶林，等. 水楊酸在植物抗病中的作用[J]. 植物學(xué)通報(bào), 2001, 18(2): 163-168.

[2] 齊秀東. 水楊酸對(duì)植物的作用[J].河北科技師范學(xué)院學(xué)報(bào),2007,21(1): 74-79.

[3] 趙維峰, 楊玉芝, 楊文秀，等.水楊酸與植物的抗性[J]. 上海農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào), 2007, 23 (2): 108-113.

[4] 齊 兵,馮 磊,陳 達(dá),吳引超,等. 水楊酸衍生物的合成及生物活性測(cè)定[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào). 2010, 32 (1): 49-52.

[5] 楊 冰.幾種水楊酸衍生物的合成及應(yīng)用[J].化工之友, 2007 (15) :48-49.

[6]孫 易,季 暉, 張奕華，等.一氧化氮供體偶聯(lián)的阿司匹林衍生物 II6 抗血栓作用及其機(jī)制研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2006, 22(7): 840-844.

[7]盂繁浩, 王立升, 賈偉儒. 非甾體抗炎藥二氟尼柳的合成[J]. 精細(xì)化工, 2002, 19(5): 252-253.

(本文文獻(xiàn)格式：葉夢(mèng)瑤，馬倩文，王柯人，等.N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備及合成方法研究[J].山東化工，2017，46(12)：16-17.)

The Preparation and Synthetic Methods ofTert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate*

YeMengyao,MaQianwen,WangKeren,WangHuijuan,SangZhipei

(College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China)

Tert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate was designed and prepared using Salicylic acid as the starting material. The compound was characterized by MS and1H NMR. An easy and reasonable scheme was put forward as the more economical and practical one with simple reagents. What's more important is that the synthetic method is friendly for people and natural environment, which provide an important clue for the preparation of salicylamide derivatives.

tert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate; preparation; synthetic methods.

2017-04-05

南陽師范學(xué)院校級(jí)專項(xiàng)科研項(xiàng)目(NO.ZX2016017)；南陽師范學(xué)院STP項(xiàng)目(NO.STP2016009)；南陽師范學(xué)院實(shí)驗(yàn)室開放項(xiàng)目(SYKF2016019)

葉夢(mèng)瑤 (1997—)，女，本科在讀，制藥工程專業(yè);通訊作者：桑志培(1985—)，博士，主要從事藥物化學(xué)研究。

R914.5;TQ245

A

1008-021X(2017)12-0016-02