劉琨 趙云峰 李公豪

藥物與臨床

瑞舒伐他汀對冠心病患者血清Vaspin、ROCK活性及FMD的影響及其臨床意義

劉琨 趙云峰 李公豪

目的 探討瑞舒伐他汀對冠心?。–HD）患者血清腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）水平、Rho激酶（ROCK）活性、肱動脈血流介導的舒張功能（FMD）的影響及其臨床意義。方法 選取2015年7月至2016年7月在我院診治的120例CHD患者，采用前瞻性隨機研究方法分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組各60例。兩組患者均采用一致的基礎治療，對比兩組治療8周后的血清Vaspin、ROCK活性、FMD等指標。結果 治療后，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組比較，TG［（1.20±0.35）mmol/L比（1.28±0.37）mmol/L］、TC［（4.41±0.85）mmol/L比（4.60±0.76）mmol/L］、LDL-C［（1.56±0.45）mmol/L比（1.71±0.48）mmol/L］、HDL-C［（1.29±0.22）mmol/L比（1.22±0.27）mmol/L］未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，瑞舒伐他汀組的ROCK活性低于阿托伐他汀組［（40.8±6.3）%比（45.2±7.0）%］（P＜0.05），F(xiàn)MD［（7.86±1.59）%比（6.82±1.63）%］、血清Vaspin［（1.74±0.32）ng/ml比（1.48±0.39）ng/ml］高于阿托伐他汀組（P＜0.05）。瑞舒伐他汀組的血清IL-6［（200.7±32.5）pg/ml比（228.1±34.0）pg/ml］、IL-10［（20.9±2.4）ng/ml比（22.6±2.8）ng/ml］、TNF-α［（2.21± 0.39）ng/ml比（2.65±0.44）ng/ml］水平低于阿托伐他汀組（P＜0.05）。結論 瑞舒伐他汀能抑制CHD患者ROCK活性，提高FMD及Vaspin水平，降低血清炎性因子水平。

冠狀動脈疾??； 絲氨酸蛋白酶抑制劑； Rho激酶； 舒張功能

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是臨床上較為常見的心血管疾病。相關研究顯示，在年齡大于55歲的吸煙人群中，CHD的發(fā)病率可達0.5%以上[1]。且近年來高血壓等基礎性疾病的發(fā)生，顯著促進了CHD的發(fā)生發(fā)展[2]。

通過抗凝、降壓及調脂等綜合性的治療措施，可以顯著改善患者的近期癥狀，并有利于降低CHD患者遠期的病死率或者不良心血管事件的發(fā)生率，具有重要的臨床應用價值[3,4]。但研究顯示，阿托伐他汀等常規(guī)調脂藥物的臨床治療總體有效率不足55%，且治療后的患者血脂調節(jié)的滿意度及血清炎癥因子水平均無明顯改善[5]。瑞舒伐他汀是新型的調脂藥物，可以通過促進肝臟對膽固醇的代

謝、促進外周組織對甘油三酯等降解，進而調節(jié)血脂，保護心血管功能[6-9]。本研究選取2015年7月至2016年7月在我院診治的120例CHD患者，探討瑞舒伐他汀治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2016年7月在我院診治的120例CHD患者，采用前瞻性隨機研究方法分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組，各60例。瑞舒伐他汀組男性35例，女性25例，年齡41～79（59.3±11.2）歲。阿托伐他汀組男性39例，女性21例，年齡44～79（61.7±12.4）歲。兩組患者的年齡、性別等未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

1.2 納入排除標準

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

LDL-C（mmol/L）瑞舒伐他汀組 60 59.3±11.2 35/25 23.2±2.1 34 15 17 1.65±0.39 5.60±0.92 1.12±0.20 2.61±0.42阿托伐他汀組 60 61.7±12.4 39/21 23.0±1.9 31 11 19 1.58±0.41 5.47±0.86 1.19±0.24 2.54±0.39 t/χ2值 1.113 0.564 0.547 0.302 0.786 1.158 0.958 0.800 1.730 0.946 P值 0.268 0.453 0.585 0.583 0.375 0.282 0.340 0.426 0.085 0.346組別 例數(shù) 年齡（歲） 男/女 BMI（kg/m2） 高血壓 糖尿病 吸煙史 TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）

1.2.1 納入標準 ①CHD診斷標準參考中華醫(yī)學會制定的標準[10]；②患者入院后經(jīng)冠脈造影檢查、心電圖檢查證實冠脈病變，患者至少有一支冠脈狹窄程度＞50%；③獲得研究對象的知情同意及醫(yī)學倫理委員會的的批準。

1.2.2 排除標準 ①合并全身感染性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷病毒感染、腦卒中病史等；②近期（3個月內(nèi)）使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、降血脂藥物；③合并嚴重的肝功能損害、消化道活動性出血；④對治療藥物有過敏反應的患者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后給予常規(guī)治療，包括抗凝、抗血小板及硝酸酯類藥物，使用血管緊張素轉換酶抑制劑及β受體阻滯劑控制血壓并改善心血管的重塑。瑞舒伐他汀組每晚服用瑞舒伐他?。ò⑺估担?0 mg；阿托伐他汀組每晚服用阿托伐他?。ㄝx瑞）20 mg，每日1次，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標及療效評價 檢測并對比兩組患者治療后的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；治療前后的超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平、ROCK活性、肱動脈血流介導的舒張功能（FMD）、血清Vaspin、白細胞介素-6（IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化。

清晨采集空腹靜脈血，按照10 000 r/min的離心速度進行離心（離心5 min，離心半徑 10 cm）分離血清，-20℃保存待測。采集標本后1周內(nèi)檢測TG、TC、LDL-C、HDL-C，采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊進行檢測。檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司；ROCK、Vaspin測定采用電化學發(fā)光全自動免疫分析儀（美國雅培i2000）及試劑盒。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質控血清或質控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

FMD的測定：給藥前及給藥4周后，使用二維超聲進行測量。先用超聲測量肱動脈直徑，獲得的數(shù)字化圖像，使用Quantity One software，version 22軟件進行分析。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0進行處理。所有計量指標均采用±s進行統(tǒng)計描述，兩組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗，治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血脂指標比較 治療后，瑞舒伐他汀組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平與阿托伐他汀組比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患者的ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比較 治療前，兩組患者的ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，瑞舒伐他汀組患者的ROCK活性低于阿托伐他汀組（P＜0.05），F(xiàn)MD、血清Vaspin水平高于阿托伐他汀組（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者的血清炎性細胞因子水平比較 治療前，兩組患者的血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，瑞舒伐他汀組患者的血清IL-6、IL-10、TNF-α水平低于阿托伐他汀組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者的血脂指標比較（±s）

表2 兩組患者的血脂指標比較（±s）

注：TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù) TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）瑞舒伐他汀組 60 1.20±0.35 4.41±0.85 1.29±0.22 1.56±0.45阿托伐他汀組 60 1.28±0.37 4.60±0.76 1.22±0.27 1.71±0.48 t值 1.217 1.290 0.739 1.766 P值 0.226 0.199 0.461 0.080

表3 兩組患者治療前后ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后ROCK活性、FMD、血清Vaspin水平比較（±s）

注：ROCK：Rho激酶；FMD：肱動脈血流介導的舒張功能；Vaspin：脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) ROCK活性（%） FMD（%） 血清Vaspin（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后瑞舒伐他汀組 60 61.7±7.3 40.8±6.3a 5.21±1.44 7.86±1.59a 0.91±0.13 1.74±0.32阿托伐他汀組 60 60.9±6.9 45.2±7.0a 5.35±1.29 6.82±1.63a 0.88±0.15 1.48±0.39 t值 0.617 3.619 0.681 3.538 1.171 3.992 P值 0.538 ＜0.01 0.497 ＜0.01 0.244 ＜0.01

表4 兩組患者的血清炎性細胞因子水平比較（±s）

表4 兩組患者的血清炎性細胞因子水平比較（±s）

注：IL-6：白細胞介素-6；IL-10：白細胞介素-10；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) IL-6（pg/ml） IL-10（ng/ml） TNF-α（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后瑞舒伐他汀組 60 269.5±38.4 200.7±32.5a 17.4±2.5 20.9±2.4a 3.11±0.49 2.21±0.39a阿托伐他汀組 60 265.8±40.3 228.1±34.0a 17.8±2.8 22.6±2.8a 3.08±0.56 2.65±0.44at值 0.515 4.512 0.825 3.571 0.312 5.797 P值 0.608 ＜0.01 0.411 ＜0.01 0.755 ＜0.01

3 討論

高血壓長期控制不良、不良的飲食結構及自身遺傳易感因素等，均可以促進CHD的發(fā)生發(fā)展，特別是在老年吸煙男性人群中，CHD的發(fā)病率更高，可較普通對照人群上升2～3倍[11]。臨床上CHD的發(fā)展可最終導致心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等不良心血管事件的發(fā)生，臨床預后不佳。CHD在常規(guī)治療的同時，聯(lián)合他汀類藥物調節(jié)患者的膽固醇、低密度脂蛋白等血脂代謝，可以保護心血管內(nèi)皮細胞層，降低動脈粥樣硬化等的發(fā)生風險。但一項匯集了119例樣本量的臨床回顧性分析研究顯示，阿托伐他汀調脂治療后患者的低密度脂蛋白的控制并不理想，同時血栓性疾病、高脂血癥等疾病的發(fā)生率仍然維持在較高的水平[12,13]。

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，通過作用于肝臟降低膽固醇。瑞舒伐他汀增加了肝臟LDL細胞表面受體數(shù)目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)，穩(wěn)定了患者的血脂水平?；A藥理學研究也顯示，瑞舒伐他汀在促進膽固醇逆向運輸、促進甘油三酯的分解代謝的同時，可以通過抑制rhock信號通路穩(wěn)定炎癥反應，并能夠抑制單核細胞或者巨噬細胞等對血管內(nèi)皮的浸潤和損傷，穩(wěn)定病情[14-16]。已有研究探討了瑞舒伐他汀治療CHD的臨床效果，但缺乏對脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑、Rho激酶活性和肱動脈血流介導的舒張功能影響的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的TG、TC、LDLC、HDL-C等血脂指標并無明顯差異，瑞舒伐他汀并不能提高他汀類藥物的調脂效果，考慮瑞舒伐他汀對肝臟膽固醇輸出、外周組織對甘油三酯的利用或者低密度脂蛋白的逆向轉運等方面的機理較為相似，降脂效果相同。ROCK活性的增加可以通過加劇血管內(nèi)皮層的氧化應激損傷，進而促進CHD患者的心血管疾病的復發(fā)。ROCK活性是CHD患者臨床預后的獨立風險因素，本研究中瑞舒伐他汀治療后的觀察組患者血清ROCK明顯下降，低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，提示瑞舒伐他汀對于改善CHD臨床預后的作用可能與抑制ROCK信號通路有關。FMD是評估血管內(nèi)皮厚度或者血管內(nèi)皮損傷的重要依據(jù)，F(xiàn)MD上升提示患者血管內(nèi)皮的自身性修復等生理調控機制的形成，可以降低血管內(nèi)皮損傷導致的血栓性疾病等不良預后的發(fā)生。本研究中治療后的觀察組患者FMD上升較為明顯，從機制上考慮可能與以下途徑有關：①瑞舒伐他汀對細胞內(nèi)第二信使如三磷酸腺苷或者鈣離子等的激活，可以促進ROCK的沉默，降低ROCK激活導致的氧自由基損傷。②瑞舒伐他汀可以通過拮抗肝臟細胞膜表面的糖蛋白受體，進而促進血管內(nèi)皮細胞膜表面配體的結合，促進新生血管或者內(nèi)皮細胞的新生。Vaspin水平是CHD的保護性因素，Vaspin水平上升在保護血管正常舒張功能的同時，可以降低心血管持續(xù)性痙攣的發(fā)生，治療后的觀察組患者Vaspin水平同樣明顯高于對照組。但需要注意的是，許琳等[17]和Takayama等[18]的研究中并未發(fā)現(xiàn)治療后Vaspin水平上升，考慮到樣本量的不足、臨床病例的分布差異等，均可能導致最終結論的差別。IL-6、IL-10、TNF-α可以促進血管平滑肌細胞增殖與遷移，加劇其氧化損傷。瑞舒伐他汀治療后IL-6、IL-10、TNF-α下降，進一步提示瑞舒伐他汀可能通過抑制炎癥信號通路的激活發(fā)揮治療效果。

綜上所述，瑞舒伐他汀治療CHD患者能抑制ROCK活性、提高FMD及Vaspin水平、降低血清炎性因子水平。但本研究對于瑞舒伐他汀治療的臨床安全性的分析不足，存在一定的局限性。

［1］Pan Y，Tan Y，Li B，et al.Efficacy of high-dose rosuvastatin preloading in patients undergoing percutaneous coronary interven－tion：a meta-analysis of fourteen randomized controlled trials. Lipids Health Dis，2015，14：90-92.

［2］Cai G，Zhang B，Shi G，et al.Endothelial lipase genetic polymorphisms and the lipid-lowering response in patients with coronary artery disease on rosuvastatin.Lipids Health Dis，2016，15：45-47.

［3］任新宇，周玉杰，馬茜.他汀類藥物作用機制的研究進展.中國醫(yī)藥，2016，11：442-447.

［4］張瑩.他汀類藥物心血管保護作用的研究進展.疑難病雜志，2011，10：799-801.

［5］Jiao Y，Hu F，Zhang Z，et al.Efficacy and Safety of Loading-Dose Rosuvastatin Therapy in Elderly Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention.Clin Dryg Invest，2015，35：777-784.

［6］李小華，黃康.瑞舒伐他汀與辛伐他汀治療老年冠心病伴高膽固醇血癥的臨床對比.中國老年學雜志，2015，32：6427-6428.

［7］季遷，孫曉，王實，等.瑞舒伐他汀對糖尿病大鼠心肌細胞凋亡的影響.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2014，25：5-8.

［8］陳懿，徐世鄂.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病患者的調脂作用和安全性比較.中國老年學雜志，2014，22：2389-2390.

［9］吳志紅，孫玉然，連曉芳，等.不同劑量瑞舒伐他汀對老年不穩(wěn)定型心絞痛患者血清同型半胱氨酸及高敏C-反應蛋白水平的影響.疑難病雜志，2013，12：748-750.

［10］沈迎，張奇，沈衛(wèi)峰.美國和歐洲穩(wěn)定性冠心病診治指南解讀.中華心血管病雜志，2014，42：70-72.

［11］梁嘉暉，胡經(jīng)航，韋繼政.瑞舒伐他汀治療老年冠狀動脈性心臟病合并高脂血癥的機制研究.重慶醫(yī)學，2016，25：112-114.

［12］Oemrawsingh RM，Garcia-Garcia HM，van Geuns RJM，et al. Integrated Biomarker and Imaging Study 3（IBIS-3）to assess the ability of rosuvastatin to decrease necrotic core in coronary arteries.Euro Intervention，2016，1：734-739.

［13］Shah CP，Shah BP，Dani SI，et al.Efficacy and safety of the intensive dose of rosuvastatin 40 mg/day in patients with acute coronary syndrome and at high risk of cardiovascular disease-ROSUVEES-2.Indian Heart J，2016，68：766-771.

［14］吳丁燁，馮健，尤華彥，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對冠心病患者Rho激酶活性和內(nèi)皮功能影響的比較.中國動脈硬化雜志，2013，22：52-56.

［15］王羅卿，孫黎明，王怡練，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對冠心病患者血清脂肪因子Vaspin的影響.實用醫(yī)學雜志，2015，32：289-291.

［16］齊潔，王小飛，王蕾.經(jīng)皮冠狀動脈介入術前單次負荷劑量與常規(guī)劑量瑞舒伐他汀對老年冠心病患者預后影響的比較.中國中西醫(yī)結合急救雜志，2015，25：606-610.

［17］許琳，李曉燕，韓淑芳，等.瑞舒伐他汀對老年穩(wěn)定性冠心病患者外周血中血管內(nèi)皮祖細胞的影響.中華老年心腦血管病雜志，2011，25：137-139.

［18］Takayama T，Komatsu S，Ueda Y，et al.Comparison of the Effect of Rosuvastatin 2.5 mg vs 20 mg on Coronary Plaque Determined by Angioscopy and IntravascularUltrasound in Japanese With Stable Angina Pectoris（from the Aggressive Lipid -Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque［ALTAIR］Randomized Trial）.Am J Cardiol，2016，117：1206-1212.

Effect of Rosuvastatin on serum Vaspin,ROCK activity and FMD in patients with CHD and its clinical significance

LIU Kun，ZHAO Yun-feng，LI Gong-hao.Department of Cardiology，Lianyungang First People′s Hospital，Lianyungang 222000，China Corresponding author：LIU Kun，E-mail：fhy_ann@sina.com

ObjectiveTo study the effect of Rosuvastatin on coronary heart disease（CHD）patients on serum vaspin（Vaspin），Rho kinase（ROCK）activity，brachial artery flow mediated dilation（FMD）effect.MethodsFrom July 2015 to July 2016 in 120 patients with CHD in our hospital，a prospective randomized study method divided into Rosuvastatin group and Atorvastatin group with 60 cases in each group，two groups of patients were treated with the same basic treatment，comparing the two groups after 8 weeks of treatment，serum Vaspin，ROCK activity，F(xiàn)MD index.ResultsAfter treatment，Rosuvastatin group TG（1.20±0.35）mmol/L，TC（4.41± 0.85）mmol/L，LDL-C（1.56±0.45）mmol/L，HDL-C（1.29±0.22）mmol/L，Atorvastatin group TG（1.28±0.37）mmol/L，TC（4.60±0.76）mmol/L，LDL-C（1.71±0.48）mmol/L，HDL-C（1.22±0.27）mmol/L，comparison the difference was not statistically significant（P＞0.05）.After treatment，the ROCK activity（40.8±6.3）%in Rosuvastatin group was lower than that in Atorvastatin group（45.2±7.0）%（P＜0.05），the FMD（7.86±1.59）%and serum Vaspin（1.74±0.32）ng/ml in Rosuvastatin group were higher than that of Atorvastatin group FMD（6.82±1.63）%，serum Vaspin（1.48±0.39）ng/ml（P＜0.05），the serum IL-6 of Rosuvastatin group（200.7±32.5）pg/ml，IL-10（20.9± 2.4）ng/ml，TNF-α（2.21±0.39）was lower than Atorvastatin group IL-6（228.1±34.0）pg/ml，IL-10（22.6±2.8）ng/ml，TNF-α（2.65±0.44）ng/ml（P＜0.05）.ConclusionRosuvastatin can inhibit the activity of ROCK，increase the level of FMD and Vaspin，and decrease the level of serum inflammatory factors in patients with CHD.

Coronary heart disease； Serine proteinase inhibitor；Rho kinase；Diastolic function

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.020

R541.4

A

1672-5301（2017）07-0655-05

2017-03-06）

222000 江蘇省連云港市，連云港市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

劉琨，E-mail：fhy_ann@sina.com