王珍 屠春林 王文韜 姚文飛 孫錦賢 朱麗萍

慢性阻塞性肺疾病患者FeNO值測(cè)定的臨床意義

王珍 屠春林 王文韜 姚文飛 孫錦賢 朱麗萍

目的 探討慢阻肺患者FeNO值的臨床意義。方法 分別測(cè)定健康對(duì)照組，穩(wěn)定期慢阻肺組，AECOPD組各50人的FeNO值，比較各組差異，評(píng)估慢阻肺組的FeNO值與肺功能，吸煙等的關(guān)系。結(jié)果 正常對(duì)照組的FeNO值、穩(wěn)定期慢阻肺組的FeNO值和AECOPD組的FeNO值逐步升高，有顯著性差異(P<0.05)。穩(wěn)定期慢阻肺組與AECOPD組無(wú)顯著性差異(P>0.05)。吸煙組FeNO值低于不吸煙者組，有顯著性差異(P<0.05)。在AECOPD組中不同GOLD分級(jí)的組間，隨著肺功能的下降，F(xiàn)eNO值隨之下降，有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論 FeNO值可用于檢測(cè)慢阻肺患者中的氣道炎癥。在急性加重期可評(píng)估病情嚴(yán)重程度。吸煙導(dǎo)致FeNO值降低。

呼出氣一氧化氮；慢性阻塞性肺疾??；慢性氣道炎癥；肺功能(FEV1%pred)

呼出氣一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO)作為氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的指標(biāo)，目前被廣泛應(yīng)用于哮喘的診斷,預(yù)測(cè)和評(píng)估激素對(duì)其治療的效果[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)病情的特征在于逐漸加重的不完全可逆的氣流受限，除感染外亦與有害氣體顆粒的慢性炎癥反應(yīng)的增加有關(guān)，有研究提出[2]其發(fā)病過(guò)程可能存在NO的參與。一些研究表明[3-4]慢阻肺在細(xì)胞水平上存在不同的表型，可分成“嗜酸性粒細(xì)胞”型表型和“細(xì)菌”型表型，“嗜酸性粒細(xì)胞”表型可進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的定向目標(biāo)治療。Marini 等人的研究[5]指出，吸煙會(huì)使正常人的FeNO值降低。而吸煙是慢阻肺的重要的發(fā)病因素。本研究通過(guò)檢測(cè)健康對(duì)照組，穩(wěn)定期慢阻肺組,AECOPD組的FeNO濃度，探討慢阻肺中的FeNO值與肺功能，吸煙等因素之間的關(guān)系，以指導(dǎo)對(duì)本病的防治。

資料與方法

一、對(duì)象

選取2015年1月至2016年6月在上海市嘉定中心醫(yī)院就診的慢阻肺患者，入選患者在年齡，性別上均無(wú)顯著性差異(P﹥0.05)，符合2016年GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn):即吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積( FEV1) /用力肺活量( FVC)<70%，能配合肺功能及FeNO檢測(cè)，2周內(nèi)無(wú)使用激素史，排除影響FeNO值的其他疾病如哮喘，過(guò)敏性鼻炎，特異性變態(tài)反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等。本研究包括：穩(wěn)定期慢阻肺組50人，男性40人，女性10人，年齡(66.66±11.65)歲，患者近8周內(nèi)咳嗽，咳痰和氣癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情恢復(fù)到急性加重期前的狀態(tài)。AECOPD組50人，男性45人，女性5人，年齡(71.00±8.88)歲，患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重(典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且需要改變藥物治療[5]。以及選取同期門診健康體檢者50人，男性36人，女性14人，年齡(67.96±10.77)歲，作為對(duì)照組，均無(wú)吸煙史，肺功能正常，無(wú)肺部疾病。

二、研究方法

1 FeNO檢測(cè)方法：采用瑞典NIOX VERO一氧化氮(NO)測(cè)定儀，根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)推薦測(cè)定方法，患者需要停止吸煙12小時(shí)以上，停止吸氧半小時(shí)之后，采用NO測(cè)試儀，囑患者先盡量深呼氣排空肺內(nèi)氣體，用嘴緊含測(cè)定儀濾器，深吸氣后以流速為50mL/s的恒定氣流呼氣，呼出時(shí)間為10 s，隨后讀取檢測(cè)數(shù)值。

2 GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]：按照慢阻肺患者氣流受限分級(jí)(吸入支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1%pred)：FEV1%pred≥80% GOLD1(輕度)；50%≤FEV1%pred<80% 為GOLD2(中度)；30%≤FEV1%pred<50%為 GOLD3(重度)； FEV1%pred<30%為GOLD4(非常重度)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用

結(jié) 果

一、正常對(duì)照組、穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組之間的FeNO值及肺功能指標(biāo)比較分析

三組相比，F(xiàn)eNO值是正常對(duì)照組最低，AECOPD組最高。FEV1% pred及FEV1/FVC是正常對(duì)照組最高，AECOPD組最低。正常對(duì)照組與其它兩組的FeNO值，F(xiàn)EV1% pred有顯著性差異(P<0.01)。穩(wěn)定期慢阻肺組與AECOPD組的FeNO值，F(xiàn)EV1% pred無(wú)顯著性差異(P﹥0.05)。各組間的FEV1/FVC均有顯著性差異，P<0.01。(見(jiàn)表1)。

二、穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組吸煙者與不吸煙者的FeNO值比較分析

穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組中吸煙者的FeNO值均低于不吸煙者，有顯著性差異，P<0.05。(見(jiàn)表2)。

三、穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級(jí)的組間比較分析

穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級(jí)的各組間FeNO值無(wú)顯著性差異，P>0.05。(見(jiàn)表3)。

四、AECOPD組不同GOLD分級(jí)的組間吸煙患者的比例及FeNO值比較分析

各組間隨著肺功能(FEV1% pred)的下降，F(xiàn)eNO值隨之下降，呈正相關(guān)，F(xiàn)eNO值有顯著性差異(r=0.738,P<0.001)。(見(jiàn)表4)。

五、在AECOPD組中，由單因素分析可知，吸煙史和GOLD分級(jí)均可影響患者的FeNO值。因此以FeNO值為因變量，以吸煙史(吸煙=1，不吸煙=2)、GOLD分級(jí)為自變量擬合多重線性回歸模型。研究結(jié)果顯示:GOLD分級(jí)對(duì)FeNO值的影響更大。(見(jiàn)表5)。

表1 不同組患者FeNO值、FEV1% pred、FEV1/FVC的比較

注：*與正常組比P<0.01;△與穩(wěn)定期慢阻肺組比較:P<0.05

表2 穩(wěn)定期慢阻肺組及AECOPD組吸煙者與不吸煙者的FeNO值比較

表3 穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級(jí)的組間FeNO值比較±s)

注：穩(wěn)定期慢阻肺組各組間比較P>0.05

討 論

表4 AECOPD組不同GOLD分級(jí)的組間吸煙患者的比例及FeNO值比較±s)

注：*與GOLD1級(jí)組比較P<0.05，與GOLD2級(jí)比較:△P<0.05，與GOLD3級(jí)組比較:□P<0.05

表5 AECOPD患者FeNO值的多重線性回歸分析

內(nèi)源性一氧化氮(NO)與氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥及氣道高反應(yīng)(AHR)密切相關(guān)[8]，起著在調(diào)節(jié)呼吸道和血管功能的重要作用， NO的形成由一氧化氮合酶(NOS)介導(dǎo)，NOS分為三種亞型：神經(jīng)元型(nNOS)，內(nèi)皮型(eNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)。 Brindicci等的研究[2,9]，慢阻肺患者的氣道和肺泡中可出現(xiàn)nNOS和iNOS的表達(dá)，引起組織損傷及氣道炎癥。其中nNOS 主要存在于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞， iNOS 的形成需要包括內(nèi)毒素在內(nèi)的多種炎癥因子刺激。也有研究指出[9-11]，NO參與的發(fā)病機(jī)制是硝化應(yīng)激和氧化應(yīng)激，在此過(guò)程中，neNOS的表達(dá)增加，iNOS的表達(dá)減少。

在本研究結(jié)果中，穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組的FeNO值高于正常對(duì)照組，提示NO參與慢阻肺的發(fā)病過(guò)程。AECOPD組的FeNO值比穩(wěn)定期慢阻肺組高，但無(wú)顯著性差異。其中穩(wěn)定期慢阻肺組的FeNO值為(15.60±5.78)ppb，最高值為28 ppb，AECOPD患者的FeNO值為(16.96±7.97)ppb，最高值為38ppb。根據(jù)Shaw 等[12]報(bào)道，有臨床意義的FeNO 臨界點(diǎn)為26 ppb, 以FeNO=33 ppb 為界點(diǎn)能很好地預(yù)測(cè)對(duì)激素治療的有效性。慢阻肺患者的急性發(fā)作過(guò)程中，除了痰中性粒細(xì)胞增多，部分患者還有嗜酸粒細(xì)胞的增多，也就是之前所說(shuō)的的“嗜酸性粒細(xì)胞”型表型和“細(xì)菌”型表型。而在本研究的結(jié)果中，部分AECOPD患者的FeNO值高于33 ppb，考慮為“嗜酸性粒細(xì)胞”型表型。對(duì)于FeNO值高于33 ppb的AECOPD患者，可進(jìn)行查血液和氣道炎癥，如血液嗜酸性粒細(xì)胞，痰、粘液、支氣管肺泡灌洗液(BAL)嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE等相關(guān)檢測(cè)，進(jìn)一步判斷這些患者是否存在氣道嗜酸性粒細(xì)胞升高，為在治療過(guò)程中使用激素提供更明確的依據(jù)。

從本次的研究中可以看出，無(wú)論是穩(wěn)定期慢阻肺組還是AECOPD組，吸煙者的FeNO值均比不吸煙者低，提示吸煙可導(dǎo)致慢阻肺患者的FeNO值降低，這與相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[13]一致。因此臨床醫(yī)生在評(píng)估過(guò)程中，要考慮到吸煙人群的FeNO值會(huì)比實(shí)際值偏低。

在AECOPD患者中，根據(jù)GOLD 的分級(jí)，隨著肺功能(FEV1%pred)的下降，F(xiàn)eNO值隨之下降，可能有以下幾個(gè)原因：① 在氧化應(yīng)激產(chǎn)生超氧陰離子和NO結(jié)合的過(guò)程中，形成過(guò)氧亞硝酸鹽，從而放大硝化應(yīng)激。在這種硝化應(yīng)激的周期中，nNOS和iNOS產(chǎn)生失衡，隨著疾病的嚴(yán)重程度增加，iNOS的表達(dá)在早期增加(GOLD1級(jí)和2級(jí))，在晚期減少(GOLD3級(jí)和4級(jí))。② 慢性阻塞性肺病是反復(fù)發(fā)作的氣道炎癥導(dǎo)致氣流受限，隨著肺功能嚴(yán)重程度升高，代表氣道狹窄嚴(yán)重程度增加，氣道細(xì)胞功能減退，NO釋放減少。但是FeNO值與肺功能的相關(guān)性一直是有爭(zhēng)議的，也有研究表明[14]，肺功能(FEV1%pred)和GOLD嚴(yán)重度分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性。造成結(jié)論不一致的原因，主要可能有以下因素：各研究樣本量都比較小，入組的病人標(biāo)準(zhǔn)不一致，慢阻肺患者的FeNO值受到各方面的因素干擾，如感染，吸煙等情況，包括一部分 “嗜酸性粒細(xì)胞”型表型的慢阻肺患者也會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述， FeNO值作為檢測(cè)氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的指標(biāo)，可以應(yīng)用于慢阻肺患者中，尤其是在AECOPD患者中。在急性加重期的FeNO值與肺功能(FEV1%pred)下降一致，可作為評(píng)估AECOPD患病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。很多慢阻肺患者是吸煙者，而吸煙可導(dǎo)致他們的FeNO值降低，因此這些患者的FeNO值檢測(cè)受到了一定的干擾。臨床醫(yī)生在工作中，應(yīng)結(jié)合慢阻肺患者的臨床癥狀，肺功能，吸煙狀況等綜合考慮，選擇個(gè)體化治療方案。

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Clinical significance of FeNO detection in COPD patients

WANGZhen,TUChun-lin,WANGWen-tao,YAOWen-fei,SUNJin-xian,ZHULi-ping

JiadingDistrictCentralHospital,Shanghai201800,China

Objective To investigate the clinical significance of FeNO value in COPD patients. Methods The study selected 50 healthy people as the control group, 50 stable COPD patients as the group A and 50 AECOPD patients as the group B. Their FeNO value was compared among the three groups. Relationship between FeNO value and lung function, smoking history was investigated. Results FeNO value was significantly higher in the AECOPD group than in the healthy control group and the stable COPD group (P<0.05), but it showed no significant difference between the stable COPD group and the AECOPD group (P>0.05). FeNO value was significantly lower in patients with a history of smoking than those without (P<0.05). FeNO value was positively correlated with lung function (P<0.05). Conclusion FeNO value reflects the airway inflammation in COPD patients. It can be used to evaluate the severity during acute exacerbation period. Smoking can cause FeNO value decrease.

exhaled nitric oxide; chronic obstructive pulmonary disease; chronic airway inflammation; lung function (FEV1% pred)

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.028

201800 上海，上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

屠春林，E-mail:tuchunlin@out100k.com

2017-02-08]