曹昶 張輝 劉剛瓊 張金盈

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科 河南 鄭州 450052)

糖基化終末產(chǎn)物對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征患者預(yù)后的影響

曹昶 張輝 劉剛瓊 張金盈

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科 河南 鄭州 450052)

目的觀察糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)患者預(yù)后的影響。方法選取2014年11月至2015年5月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSTEACS患者83例，根據(jù)AGEs平均值分為AGEs高水平組與AGEs低水平組。記錄1 a后兩組患者主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生情況，進(jìn)行Kaplan-Meier分析。將GRACE評(píng)分與AGEs水平納入Cox分析。結(jié)果AGEs高水平組與AGEs低水平組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AGEs高水平組患者的MACE事件發(fā)生率高于AGEs低水平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析表明， AGEs水平與NSTEACS患者發(fā)生MACE事件相關(guān)(HR=1.027；95%CI: 1.005～1.049；P=0.046)。結(jié)論血漿糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平可以作為非ST段抬高急性冠脈綜合征患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，隨著AGEs水平的升高，MACE事件的發(fā)生率也會(huì)升高。

糖基化終末產(chǎn)物；非ST段抬高急性冠脈綜合征；MACE；GRACE評(píng)分

糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)是人體內(nèi)各種分子與糖通過(guò)非酶促糖化和氧化反應(yīng)而形成的終末產(chǎn)物[1]。AGEs可通過(guò)直接(交聯(lián))或者間接(與特異性受體結(jié)合)的方式參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程[2]。AGEs與非ST段抬高急性冠脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)患者預(yù)后的關(guān)系尚未明確。目前，臨床多應(yīng)用GRACE評(píng)分來(lái)評(píng)估NSTEACE患者的預(yù)后。本研究通過(guò)觀察NSTEACS患者血清AGEs的水平，進(jìn)一步研究AGEs與NSTEACS患者出現(xiàn)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月至2015年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSTEACS患者83例，所有患者均根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(european Society of Cardiology，ESC)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為NSTEACS[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史、先天性心臟病病史、既往血栓性疾病病史、肝腎功能異常、感染、腫瘤、全身性免疫疾病以及近期手術(shù)史。根據(jù)AGEs水平分為AGEs高水平組和AGEs低水平組。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1血樣采集與測(cè)定 入院24 h內(nèi)清晨空腹抽取患者肘靜脈血3 ml，血樣采集后30 min內(nèi)3 000 r/min離心10 min，分離血清-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)AGEs。試劑盒購(gòu)自美國(guó)ADL公司，按照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作，均經(jīng)復(fù)孔后取均值。其余生化指標(biāo)均在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

1.2.2GRACE評(píng)分 根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分。見(jiàn)表1。

表1 GRACE評(píng)分

1.2.3隨訪 隨訪1 a，MACE包括心血管死亡、心肌梗死或卒中事件。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中定量變量采用表示，采用t檢驗(yàn)；定性變量采用百分比(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以Cox分析來(lái)評(píng)估AGEs水平與MACE事件相關(guān)的獨(dú)立性，結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比例(HR)表示，并設(shè)定置信區(qū)間為95%。以Kaplan-Meier法繪制曲線，并以Log-rank法檢驗(yàn)，以明確AGEs對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況根據(jù)AGEs的水平平均值，將AGEs水平高于平均值患者分為高AGEs水平組；AGEs水平低于平均值患者分為低AGEs水平組。兩組患者的性別、年齡、病史等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表2。

2.2AGEs水平與血糖水平的相關(guān)性分析在糖尿病患者的AGEs水平(102.30±24.41)ng/ml與非糖尿病患者(99.70±23.65)ng/ml比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.491>0.05)。相關(guān)性檢驗(yàn)顯示血糖水平與AGEs水平無(wú)明顯相關(guān)(r=0.107，P=0.334)。見(jiàn)圖1。

2.3MACE發(fā)生情況發(fā)生MACE的患者共16例，其中AGEs低水平組患者4例，AGEs高水平組12例。AGEs高水平組MACE的發(fā)生率高于AGEs低水平組(P=0.033<0.05)。見(jiàn)圖2。

2.4Cox分析將AGEs水平、GRACE評(píng)分作為協(xié)變量納入Cox多因素回歸分析模型進(jìn)行分析，經(jīng)GRACE評(píng)分調(diào)整的AGEs水平與NESTACS患者M(jìn)ACE事件發(fā)生相關(guān)(HR=1.027; 95%CI：1.005～1.049；P=0.046)，是該類患者發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表2 兩組患者的一般情況比較[n(%)]

圖1 AGEs水平與血糖的相關(guān)性分析

圖2 Kaplan-Meier曲線

3 討論

AGEs通過(guò)多種病理生理機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。生理狀態(tài)下AGEs的形成緩慢，多種病理狀態(tài)均可促進(jìn)其生成和累積。糖代謝異常的患者，尤其是糖尿病患者，其體內(nèi)容易產(chǎn)生大量的AGEs。高血糖可促進(jìn)AGEs的形成，也可促進(jìn)ROS的生成，間接促進(jìn)AGEs的形成、累積[4]。Piperi等[5]研究顯示，AGEs的產(chǎn)生不僅只依賴于高血糖，體內(nèi)高水平氧化應(yīng)激也是該反應(yīng)的獨(dú)立促進(jìn)因素，在正常血糖狀態(tài)下，缺氧以及氧化應(yīng)激會(huì)加速終末糖基化反應(yīng)。對(duì)于非糖尿病患者，即使血糖正常，在心肌損傷等氧化應(yīng)激條件下仍能產(chǎn)生大量AGEs并釋放入血[6]。該研究結(jié)果與本研究中AGEs與血糖水平無(wú)相關(guān)性的研究結(jié)果相符合。

AGEs可通過(guò)以下方式促進(jìn)AS的進(jìn)展：激活單核細(xì)胞；刺激細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生成；直接損傷血管內(nèi)皮功能；促進(jìn)LDL的氧化修飾及消耗內(nèi)源性NO等[5]。AGEs主要通過(guò)受體依賴和非受體依賴兩種途徑發(fā)揮作用。AGEs可與其特異性受體(receptor of advanced glycation end product，RAGE)于細(xì)胞膜上相結(jié)合，激活下游的蛋白激酶C、MAPK、ROS和內(nèi)源性NO等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而改變NF-κB的活性。NF-κB通過(guò)調(diào)控多種蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂及促炎因子的表達(dá)(如增加血管細(xì)胞黏附蛋白-1，內(nèi)皮素-1，IL-1B及IL-6等炎癥因子的表達(dá))。研究顯示，降低AGEs水平或者阻滯其受體均可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成。同時(shí)，沉積在血管壁內(nèi)膜與細(xì)胞外基質(zhì)的AGEs可直接與內(nèi)膜基質(zhì)蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管彈性降低，管壁硬化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，加速M(fèi)ACE的發(fā)生[7-8]。

GRACE評(píng)分是NSTEACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后分層的重要評(píng)分系統(tǒng)[9]。AGEs水平經(jīng)過(guò)GRACE評(píng)分調(diào)整后，顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)價(jià)值，說(shuō)明常規(guī)檢查NSTEACS患者的AGEs水平可提高對(duì)患者的危險(xiǎn)分層評(píng)估效果。AGEs可作為NSTEACS預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，在危險(xiǎn)分層評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中加入血漿AGEs水平可完善評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，這為NSTEACS的診治提供了新思路。

綜上所述，血漿糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平可以作為非ST段抬高急性冠脈綜合征患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，隨著AGEs水平的升高，MACE事件的發(fā)生率也會(huì)升高。

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Theinfluenceofadvancedglycationend-productsontheprognosisofpatientswithNon-STelevationacutecoronarysyndrome

Cao Chang, Zhang Hui, Liu Gangqiong, Zhang Jinying
(DepartmentofCardiovascular,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

ObjectiveTo observe the influence of advanced glycation end-products (AGEs) on the prognosis of patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTEACS).MethodsEighty-three cases of NSTEACS patients admitted from the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from November of 2014 to May of 2015 were divided into AGEs group and AGEs group according to the average AGEs. The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was recorded in the first two groups of patients, and Kaplan-Meier analysis was performed. GRACE score and AGEs levels were included in Cox analysis. Result There was no difference in databaseline between these two groups of patients (P>0.05). The incidence of MACE events in patients with high AGEs was higher than that in AGEs (P<0.05). Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that AGEs levels were associated with MACE events in patients with NSTEACS (HR=1.027; 95%CI: 1.005-1.049;P=0.046).ConclusionPlasma levels of advanced glycation end products (AGEs) can be used as independent predictors of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. As the level of AGEs increases, the incidence of MACE events increases.

advanced glycation end-products, non-ST segment elevation acute coronary syndrome, major adverse cardiovascular events, GRACE

R 543.3doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.005

2016-11-28)