劉斌，李靜，胡惠清

（湖北省武漢市第九醫(yī)院，武漢430080）

·研究報(bào)告·

A型肉毒素治療瘢痕增生的療效和安全性分析

劉斌，李靜，胡惠清

（湖北省武漢市第九醫(yī)院，武漢430080）

目的 武漢市第九醫(yī)院探討A型肉毒素治療機(jī)體瘢痕增生的臨床療效和安全性。方法 2014年6月—2015年6月，我科共收治80例增生性瘢痕患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，對(duì)照組采用曲安奈德局部注射治療，觀察組采用A型肉毒素局部注射治療，比較2組臨床療效，病理表現(xiàn)，并觀察復(fù)發(fā)情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；與治療前相比，2組治療1～5次后，瘢痕長(zhǎng)軸逐漸縮短，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療前兩組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度短于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；6個(gè)月內(nèi)，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。結(jié)論 A型肉毒素治療機(jī)體瘢痕增生臨床療效佳，不良反應(yīng)少，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

肉毒素；瘢痕增生；曲安奈德；臨床療效；不良反應(yīng)

各種因素導(dǎo)致的皮膚損傷均不可能完全再生，必然產(chǎn)生病理性瘢痕增生。輕微瘢痕可以勿略不計(jì)，但對(duì)于較大面積，或增生較為嚴(yán)重的瘢痕，尤其處于機(jī)體暴露部位者，若不對(duì)其進(jìn)行治療，既影響美觀，也會(huì)一定程度上影響關(guān)節(jié)或肢體功能，給患者生存質(zhì)量帶來(lái)不良影響，嚴(yán)重者發(fā)生癌變[1,2]。瘢痕增生的治療主要分為手術(shù)和非手術(shù)兩種，部分患者對(duì)手術(shù)治療不能接受，因此采用非手術(shù)治療患者占多數(shù)。以往對(duì)瘢痕增生的藥物治療多集中在皮質(zhì)類固醇、硅酮凝膠及中藥等上，尤其是皮質(zhì)類固醇，仍作為治療瘢痕增生的一線藥物，但臨床效果不一[3]。A型肉毒素是一種神經(jīng)毒藥物，在美容外科領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用。最近研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素具有萎縮、軟化疤痕的作用[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究時(shí)間：2014年6月—2015年6月；研究地點(diǎn)：武漢市第九醫(yī)院皮膚科；例數(shù)：80例，其中男51例，女39例，年齡18～53歲，平均（29．3±4．1）歲；原發(fā)病:燒傷攣縮瘢痕33例，其他外傷所致瘢痕47例；部位：面頸部19例，前胸部11例，上肢27例，下肢20例，腹部3例。病程0．5～6個(gè)月，平均（3．7±0．6）個(gè)月；病灶范圍1．2 cm×1 cm～5．4 cm×2．3 cm，平均（2．9±0．6）cm×（1．5±0．5）cm。臨床表現(xiàn)：瘢痕明顯高出皮面，外觀呈“蟹足”樣，質(zhì)硬，顏色鮮紅，充血明顯，觸碰時(shí)痛癢加重，牽拉瘢痕可致周圍組織輕度或中度移位。同時(shí)排除有A型肉毒素使用禁忌癥，肝腎等重要臟器功能不全、免疫系統(tǒng)系統(tǒng)、糖尿病、高血壓等慢性疾病患者。80例患者按治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。2組性別、年齡、病程、疤痕面積等數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 觀察組：采用A型肉毒素（由蘭州生物制品研究所提供，規(guī)格：100 U/支）瘢痕內(nèi)注射，A型肉毒素用0．9%生理鹽水2mL稀釋至濃度為50U/mL，然后將藥液注人瘢痕實(shí)質(zhì)內(nèi)，當(dāng)瘢痕明顯膨隆呈蒼白色、外觀呈橘皮樣，藥液開始向周圍組織浸潤(rùn)時(shí)停止注射。注射時(shí)應(yīng)分布均勻，每個(gè)注射點(diǎn)間隔約1 cm，每個(gè)點(diǎn)注射約5U，總量不超過(guò)100U。對(duì)照組：采用曲安奈德局部注射治療。用0．9%生理鹽水2mL稀釋將50mg（濃度1∶1）曲安奈德稀釋至1∶3，采用與觀察組相同的注射方法將藥物注射到疤痕內(nèi)及真皮下最大劑量不超過(guò)80mg。2組均每2周注射1次，5次為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。治療完成后進(jìn)行半年隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià)[5]顯效：疤痕隆起消失，與周圍皮面相平，顏色正常，無(wú)痛及騷癢；好轉(zhuǎn)：疤痕隆起減輕，較前變軟，色暗紅，痛癢癥狀消失或顯著減輕；無(wú)效：疤痕復(fù)發(fā)，色鮮紅，增厚，較前增加20%，質(zhì)硬，瘙癢癥狀無(wú)減退，甚至加重?？傆行?（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 瘢痕攣縮程度測(cè)量[6]治療前及首次、第2～5次分別測(cè)量觀察組和對(duì)照組患者瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度，有多處瘢痕者取平均值。

1.3.3 隨訪 所有患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。定期對(duì)典型病例拍照。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19．0軟件處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分百表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度比較 與治療前相比，2組治療1～5次后，瘢痕長(zhǎng)軸逐漸縮短，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療前2組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度短于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表2。

表2 2組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度比較cm

2.3 2組復(fù)發(fā)情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；6個(gè)月內(nèi)，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表3。

2.4 典型病例 患者為前臂疤痕增生，在采用A型肉毒素局部注射5次后，瘢痕長(zhǎng)軸明顯縮短，區(qū)域明顯變小。見圖1。

3 討論

表3 2組復(fù)發(fā)情況和不良反應(yīng) 例

由于皮膚的不可完全再生性，各種皮膚創(chuàng)傷都會(huì)導(dǎo)致瘢痕增生，成纖維細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)失控，膠原過(guò)度沉積導(dǎo)致真皮纖維化，患者病程較長(zhǎng)，嚴(yán)重者可影響關(guān)節(jié)功能，給生存質(zhì)量帶來(lái)極大的影響。瘢痕組織多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，超出原創(chuàng)傷的界限，侵犯鄰近組織，外觀呈瘤樣增生[7]。瘢痕增生的治療是整形外科的研究重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。最新研究發(fā)現(xiàn)[8]，成纖維細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等是增生瘢痕的主要細(xì)胞，而其中成纖維細(xì)胞又是關(guān)鍵。成纖維細(xì)胞凋亡機(jī)制異常是導(dǎo)致異常增殖和瘢痕增生的重要方面[9]。同時(shí)，這些細(xì)胞又會(huì)分泌細(xì)胞外基質(zhì)和膠原，促進(jìn)瘢痕疙瘩的形成。Beer等[10]和Amadeu[11]的研究提示，瘢痕增生與瘢痕血管的生成關(guān)系密切。而各種細(xì)胞因子對(duì)瘢痕血管的形成具有促進(jìn)作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等均在瘢痕血管的塑形中起了重要作用[12]。A型肉毒素在整形外科領(lǐng)域的應(yīng)用已有一定時(shí)期。在面部皺紋，如額紋、眉間紋、鼻間紋及魚尾紋中它均被證實(shí)有很好的療效。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素可促進(jìn)前列腺增生組織的凋亡[13]。而王琳等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素不僅可以明顯減輕瘢痕增生患者的頑固性癢痛癥狀，也可使瘢痕萎縮扁平。因此，本研究采用A型肉毒素治療瘢痕增生，具有一定的理論依據(jù)和臨床應(yīng)用前景。

圖1 患者臨床照片

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。觀察組在各種臨床癥狀，包括瘙癢、疼痛等方面均得到了更好的緩解。在對(duì)瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度的測(cè)量中，筆者發(fā)現(xiàn)2組治療1～5次后，瘢痕長(zhǎng)軸逐漸縮短，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療前2組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察組瘢痕長(zhǎng)軸長(zhǎng)度短于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。這與臨床癥狀的緩解趨勢(shì)一致。研究表明，增生性疤痕相關(guān)的痛、癢癥狀是同一感覺的不同表現(xiàn)形式。瘢痕皮膚C類神經(jīng)元興奮閾值降低，外界輕微刺激即可導(dǎo)致皮膚肥大細(xì)胞P物質(zhì)、5-HT、組胺釋放增多，引起痛癢感[15]。A型肉毒素是神經(jīng)毒藥物，可穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制相關(guān)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，同時(shí)，也可降低成纖維細(xì)胞內(nèi)的TGF-β1因子水平，起到縮小瘢痕范圍的目的[16]。此外，研究也發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素還可以在一定程度上誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡，這也機(jī)制之一[17]。最后，在對(duì)不良反應(yīng)的觀察中，筆者發(fā)現(xiàn)2組均無(wú)重大不良反應(yīng)，說(shuō)明安全性較高。

綜上所述，A型肉毒素對(duì)機(jī)體瘢痕增生具有一定的治療效果，且安全性較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但其機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。另外，本研究納入樣本量較小，大樣本和多中心研究還需要進(jìn)一步觀察。

[1] 陸樹良．瘢痕形成機(jī)制及治療對(duì)策 [J]．中華燒傷雜志,2013,29（2）:130-133．

[2] 陳世玖,郭瑞珍,周開梅．CyclinA及CyclinAmRNA在皮膚瘢痕及瘢痕癌中的表達(dá)及意義[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27（17）: 3121-3123．

[3] Hayashi T,Furukawa H,Oyama A,etal．A new uniform protocol of combined corticosteroid injectionsand ointmentapplication reduces recurrence rates after surgical keloid/hypertrophic scar excision[J]．Dermatol Surg,2012,38:893-897．

[4] UyesugiB,LippincottB,Dave S．Treatmentof a painful keloid with botulinum toix type A[J]．Am JPhya Med Rehabil,2010,89:153-155．

[5] 李春蓮．A型肉毒毒素聯(lián)合醋酸曲安奈德治療增生性瘢痕的臨床體會(huì)[J]．局解手術(shù)學(xué)雜志,2014,23（6）:681-682．

[6] Li DN,Gold MH,Sun ZS,et al．Treatment of infantile hemangioma with optimal pulse technology[J]．JCosmet Laser Ther,2010,12: 145-150．

[7] Ghazizadeh M,Tosa M,Shimizu H,et al．unctional implications of the IL-6 signalingpathway in keloid pathogenesis[J]．JInvestDermatol,2007,127:98-105．

[8] Candy LH,Cecilia LT,Ping ZY．Effectof different pressuremagnitudeson hypertrophic scar in a Chinese population[J]．Burns,2010, 36:1234-1241．

[9] Hwang YJ,Lee YN,Lee YW,et al．Treatment of acne scars and wrinkles in Asian patients using carbon-dioxide fractional laser resurfacing:itseffectson skin biophysicalprofiles[J]．Ann Dermatol, 2013,25:445-453．

[10]Beer TW,Baldwin HC,Goddard JR,et al．Angiogenesis in pathologicaland surgicalscars[J]．Hum Pothol,1998,29:1273-1278．

[11]Amadeu T,Braune A,Mandarim-de-Lacerda C,etal．Vascularization pattern in hypertrophic scarsand keloids:a stereologicalanalysis[J]．PatholResPract,2003,199:469-473．

[12]Otrock ZK,Mahfouz RA,Makarem JA,etal．Understanding the biology of angiogenesis:review of themost importantmolecularmechanisms[J]．Blood CellsMolDis,2007,39:212-220．

[13]UyesugiB,Lippincott B,Dave S．Treatmentof a painful keloid with botulinum toix type A[J]．Am JPhya Med Rehabil,2010,89:153-155．

[14]王琳,邰寧正,范志宏．肉毒毒素A對(duì)大鼠皮膚及創(chuàng)面組織中SP、CGRP、TGF-β1和α-SMA的影響 [J]．中華整形外科雜志, 2009,25（1）:50-53．

[15]吳美水,陳美霞,林世英．曲安奈德益康唑乳膏治療重度紅臀的療效觀察[J]．泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33（7）:531-532．

[16]Xiao Z,Zhang M,Liu Y,etal．Botulinum toxin type A inhibits connevtive tissue growth factor expressiong in fibroblasts derived from hypertrophic scar[J]．Aesther PlastSurg,2011,35:802-807．

[17]于波,陳敏亮,劉文閣,等．A型肉毒素對(duì)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的影響[J]．中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2008,17（1）:72-75．

Efficacy and Safety of Botulinum Toxin Type A on Scar Treatment

Liu Bin,Li Jing,Hu Huiqing
The Ninth HospitalofWuhan City in HuBeiProvince,Wuhan 430080,China

Objective In order to investigate the efficacy and safety of botulinum toxin type A on body scar treatment．M ethods Eighty casesofhypertrophic scars from June 2014 to June 2015 in our departmentwere random ly divided into two groups,observation group （40 cases）and control group （40 cases）．The control group were

local injection of triamcinolone acetonide for treatmentwhile the observation group were treated with local injection of botulinum toxin type A, several indexes were investigated including clinical efficacy,pathology,and recurrence and adverse effects．Results The total efficiency of observation group was higher than that of control group,and the difference between the two groups was statistically significant（P＜0．05）．Compared with before treatment,after treatment for 1 to 5 times,the long axis of scarwas shorting gradually,and the difference between the two groupswas statistically significant（P＜0．05）．The difference between the two groups in termsof length ofscar's long axis before treatmentshowed no statistically significant（P＞0．05）;the length of scaraxis in observation group ateach time pointwere shorter than the controlgroup,and the difference between the two groups was statistically significant（P＜0．05）．The incidence of adverse reactions between the two groups showed no significant difference（P＞0．05）．Within sixmonths,the recurrence rate in observation group was lower than that in control group,the difference was statistically significant（P＜0．05）．Conclusion Botulinum toxin type A on treatment of body scar has good clinicalefficacywith lessadverse effects,and ithasabroad clinicalapplication．

Botox;Scar;Triamcinolone acetonide;Clinicalefficacy;Adverse effects

R619．6

A

1672－0709（2017）01-0025－03

2016-03-01）