吳福芳, 王洪濤, 沈曉寶,2, 盛良全*(.阜陽師范學院 化學與材料工程學院，安徽 阜陽 236037； 2. 安徽醫(yī)科大學 藥學院，安徽 合肥 230032)

·綜合評述·

Phenylspirodrimanes類混源萜的合成研究進展

吳福芳1, 王洪濤1, 沈曉寶1,2, 盛良全1*
(1.阜陽師范學院 化學與材料工程學院，安徽 阜陽 236037； 2. 安徽醫(yī)科大學 藥學院，安徽 合肥 230032)

Phenylspirodrimanes類混源萜具有多種生物活性，其合成研究一直倍受研究人員的關(guān)注。綜述了Phenylspirodrimanes類混源萜的合成研究進展，主要介紹了K-76, L-671、776, Stachybotrylactam和Corallidictyals A-D的全合成方法，并對其未來發(fā)展進行了展望。參考文獻28篇。

Phenylspirodrimane; 全合成; 綜述

Phenylspirodrimanes類化合物為具有倍半萜骨架折疊成補身烷型結(jié)構(gòu)的混源萜化合物，主要從葡萄穗霉屬和黑烏霉真菌次級代謝物中分離得到。目前，從這兩種真菌次級代謝物中已分離出超過80種Phenylspirodrimanes類化合物[1]。K-76(1, Scheme 1)是這一系列化合物中最早從葡萄穗霉屬真菌次級代謝物中分離出來的化合物[2]，具有良好的生物活性。1通過聚合的免疫球蛋白對人類血清中多核白細胞的趨化因子具有抑制作用[3]。1還能抑制中性粒細胞釋放的白細胞三烯，控制生產(chǎn)巨噬細胞的腫瘤壞死因子(TNF)，抑制肥大細胞產(chǎn)生的組胺和誘導抑制T細胞[4]。此外，K-76還具有一定的抗炎作用[5-7]。1經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾可以制得相應的倍半萜衍生物，但此類物質(zhì)穩(wěn)定性較差，容易引入N或O，環(huán)化形成五元內(nèi)酰胺、酰酯或縮酮化合物。其中部分化合物具有免疫抑制活性[8]，皮素受體拮抗作用[9]和ETA和ETB受體具有抑制活性(如Stachybocins A,化合物3)[10-11]。

Scheme 1

Scheme 2

由于Phenylspirodrimanes類化合物具有良好的生物活性和獨特的結(jié)構(gòu)特性，其全合成一直倍受研究人員關(guān)注。目前，共有8個課題組對此類化合物的全合成進行了報道。本文綜述了Phenylspirodrimanes類混源萜的合成研究進展，主要介紹了K-76, L-671、776, Stachybotrylactam和Corallidictyals A-D的全合成方法,并對其未來發(fā)展進行了展望。

(1) Corey E J小組

1982年，Corey E J等[8]首次報道了K-76的全合成。從溴化香葉酯(8)出發(fā)，經(jīng)5步轉(zhuǎn)化制得二環(huán)化合物(9); 9在NaH和Tf2O的作用下生成相應的烯醇OTf,然后與甲基銅鋰作用連接甲基，再經(jīng)過酯基還原和取代反應制得化合物(10); 10與化合物(11)進行偶聯(lián)反應制得化合物(12); 12先在1 mol·L-1鹽酸作用下生成醛基化合物，然后依次在2 mol·L-1鹽酸作用下脫除MOM保護后關(guān)螺環(huán)，對甲苯磺酸作用下重新形成縮醛，碘代后MOM保護酚羥基得到化合物(13); 13經(jīng)氰基化水解和OsO4雙羥化制得化合物(14); 14在DIBAL-H作用下還原酰胺后脫除保護合成K-76(Scheme 2)。整條合成路線雖然收率較低，但為K-76的全合成提供了重要的參考價值。在該條路線中，鹽酸作用下碳正離子關(guān)C環(huán)是整個合成的關(guān)鍵，此后多個小組的合成均參考了此方法。

Scheme 3

(2) McMurry J E小組

1985年,McMurry J E等[12]報道了K-76的另一種全合成方法，以化合物(15)為起始原料，先與化合物(16)進行Witting反應，然后依次在K2CO3作用下脫除乙酰基保護，溴代制得化合物(17); 17在正丁基鋰作用下與乙酰乙酸乙酯反應后，與氯代磷酸酯反應制得化合物(18); 18在汞離子誘導下環(huán)化構(gòu)建A、B環(huán)，制得化合物(19); 19用酮羰基保護后經(jīng)幾步簡單轉(zhuǎn)化制得雙羥基化合物(20); 20在轉(zhuǎn)化為雙甲基化合物后，依次在酸性條件下脫除乙二醇保護，丙酮叉保護雙羥基，再與氯代磷酸酯、二甲基銅鋰作用引入甲基，然后經(jīng)氫化鋰鋁還原酯基轉(zhuǎn)化成溴代化合物(21); 21與化合物(23)經(jīng)偶聯(lián)反應制得化合物(24); 24在酸性條件下脫除丙酮叉和MOM保護并構(gòu)建醛基后，經(jīng)苯硼酸保護雙羥基制得化合物(25); 25在大孔離子交換樹脂作用下完成C環(huán)構(gòu)建，在堿性條件下脫去保護，最后去除酚羥基的甲基保護后制得K-76(Scheme 3)。整條合成路線總共21步反應，總收率3.1%。其中親電試劑誘導的多烯的A/B環(huán)構(gòu)建，苯硼酸保護雙羥基是該反應路線的特點。對于C環(huán)的構(gòu)建采用的也是碳正離子關(guān)環(huán)反應。

(3) Mori K小組

1988年，Mori K等[13]完成了K-76的全合成工作(Scheme 4)。從化合物(26)出發(fā)，在Baker’s yeast試劑作用下制得化合物(27); 27依次經(jīng)TBDMS羥基保護，羰基α-位上甲基，乙炔加成，CuSO4脫水和炔烴還原制得化合物(28); 28與丁炔二酸甲酯進行Diels-Alder反應后，脫除保護制得化合物29a(29%)和29b(32%); 29a依次經(jīng)Pd/C還原，異構(gòu)化，TBDMS保護羥基，DIBAL-H還原烯醇位酯基制得化合物(30); 30還原烯醇位羥基后脫除保護得化合物(31); 31的羥基連接Ts后，依次經(jīng)消除反應構(gòu)建雙鍵和OsO4雙羥化得到化合物32a(46%)和32b(21%); 32b經(jīng)丙酮叉保護雙羥基后，由LiAlH4還原酯基為羥基得到化合物(33); 33溴代后得到化合物(21)，最后參照McMurry J E小組的方法完成了K-76的全合成。在此合成路線中，以簡單化合物26為起始原料合成了中間體化合物21，但反應過程中，中間產(chǎn)物的立體選擇性欠佳。

Scheme 4

Scheme 5

2 L-671，776的全合成

1997年，F(xiàn)alck J R小組[14]報道了L-671，776的全合成方法。在文獻[15]方法的基礎(chǔ)上，從天然產(chǎn)物甘草次酸(34)出發(fā)，經(jīng)多步轉(zhuǎn)化制得化合物(37); 37經(jīng)Swern氧化后與Wtting試劑反應得化合物(38); 38在Me3SiCl和NaI作用下連續(xù)裂解后經(jīng)NaBH4還原和溴代得化合物(39); 39與化合物(11)經(jīng)偶聯(lián)反應制得化合物(42); 42在酸性條件下脫除保護后還原醛基和連接TBDPS去除MOM保護后關(guān)環(huán)得保護得化合物(43); 43

Scheme 6

Scheme 7

在(EtO)3SiCl和NaI作用下化合物(44); 44在正丁基溴化銨作用下經(jīng)溴代反應制得兩種產(chǎn)物，然后依次經(jīng)偶聯(lián)接入乙烯基和四氧化鋨、高碘酸鈉作用下制得相應的醛基后，脫除硅基保護得化合物L-671,776(45)和46(Scheme 5)。整個合成路線中，在(EtO)3SiI作用下脫保護的同時一步構(gòu)建螺環(huán)是本路線的關(guān)鍵步驟和創(chuàng)新點。

2003年,Kende A S報道了Stachybotrylactam的全合成方法[16]。在文獻[17]方法的基礎(chǔ)上，從(+)-Wieland-Miescher ketone出發(fā)，經(jīng)6步反應得到化合物(48); 48中羰基α-位連接甲基后，與水合肼作用得到腙(50); 50在I2和DBU作用下得到烯基碘(51); 51在叔丁基鋰和DMF的存在下引入醛基，再與化合物53偶聯(lián)得到化合物(54); 54在氰基硼氫化鈉和二碘化鋅作用下去除羥基得到化合物(55); 55依次經(jīng)酯交換和脫除芐基保護得化合物(57); 57用Amberlyst關(guān)螺環(huán)得到化合物(58, 60%)[12]; 58經(jīng)NBS溴代后，用芐基保護酚羥基，然后引入氰基得到化合物(59); 59還原后關(guān)環(huán)制得化合物Stachybotrylactam(60, Scheme 6)。反應總共21步，立體選擇性較好，總收率5.1%。該反應首次合成了含苯并酰胺化合物。

此外，58還可經(jīng)過TBDPS保護酚羥基后，依次經(jīng)NBS溴代，脫除硅基和芐基保護后制得化合物(61); 61依次經(jīng)氰基化和還原關(guān)環(huán)合成了化合物(63, Scheme 7)。

(1) Corallidictyal D的全合成

2013年，Cano M J等[18]報道了Corallidictyal D的全合成。以紫羅酮(64)為原料，經(jīng)Raney Ni還原得到化合物(65); 65在過量NaH存在下與碳酸二甲酯作用后與氯代磷酸酯反應制得關(guān)環(huán)前體化合物(66); 66在SnCl4存在下關(guān)環(huán)得到化合物(67); 67在Red-Al作用下反應得到化合物(68); 68經(jīng)芳基化得到化合物(69); 69依次進行Witting反應、異構(gòu)化和脫除芐基保護得到化合物(72); 72在NIS-PPh3存在下構(gòu)建螺環(huán)得到化合物(73); 73引入醛基后脫除保護合成Corallidictyal D(75, Scheme 8)。此合成路線以64為起始原料，經(jīng)11步反應，以總收率11.3%首次合成了化合物.75。反應過程中，螺環(huán)的構(gòu)建方法與以往研究有所不同，在催化劑NIS-PPh3作用下完成了酚羥基和烯烴的鏈接，構(gòu)建了螺環(huán)，且很好的控制了立體選擇性。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

(2) Corallidictyals A-D的全合成

2015年,George J H小組[19]報道了(-)-Siphonodictyal B的全合成。次年，在(-)-Siphonodictyal B的基礎(chǔ)上合成了Corallidictyals A-D(Scheme 9)[20]。從天然產(chǎn)物(+)-sclareolide(76)出發(fā)，參考文獻[21-22]方法，經(jīng)6步反應得到化合物(77); 77在丁基鋰的作用下與化合物(78)偶聯(lián)得到化合物(79); 79在三氯氧磷作用下構(gòu)建環(huán)外雙鍵，引入醛基脫去保護后可得到化合物Siphonodictyal B(80)； 80可通過氧化環(huán)化得到化合物Corallidictyals A/B(1/2,n/n)。在Ag2CO3等作用下，收率最高。此外，80還可經(jīng)過酸催化的環(huán)化反應制得化合物Corallidictyals C/D與另一未知結(jié)構(gòu)化合物，摩爾比為1 ∶1 ∶0.5，總收率74%。

(3) (-)-corallidictyals B and D的全合成

2017年Dethe D H小組[23]報道了(-)-F1839-I和(-)-corallidictyals B and D的全合成。A/B 環(huán)化合物(83a和83b)主要參考文獻[24]方法合成(Scheme 10)。以化合物(48)為起始原料合成化合物(81); 81在L-Selectride作用下還原酮羰基后經(jīng)若干步轉(zhuǎn)化可得化合物(83a)。以化合物(84)為原料，縮合關(guān)環(huán)后經(jīng)乙二醇保護得到化合物(85); 85依次在Li/NH3和MeI作用下上甲基，Li/NH3還原銅羰基，脫除乙二醇，硅基保護羥基后，用合成83a的類似方法合成83b。

83a和83b分別與化合物(87)進行Friedel-Crafts烷基化反應得到化合物(88); 88經(jīng)乙?；x擇性保護酚羥基得到化合物(89)，然后參照文獻[18]方法，在NIS和PPh3的存在下關(guān)螺環(huán)得到化合物(90); 90依次經(jīng)還原酯基，IBX氧化成醛后脫除硅基保護可分別合成F1839-I(92a)和3-epi-F1839-I(92b)(Scheme 11)。

此外，他們還以化合物93和94為原料，依次經(jīng)Friedel-Crafts烷基化反應，NIS-PPh3關(guān)螺環(huán)，氧化羥基和去除乙二醇保護合成了(-)-corallidictyals D; (-)-corallidictyals D用氧化銀氧化可得(-)-corallidictyals B(Scheme 12)。

Scheme 12

在此合成路線中，F(xiàn)1839-I, (-)-corallidictyals B和(-)-corallidictyals D的合成步驟分別為13, 11和10步，總收率分別為13.7%, 14.9%和18.6%。富電子芳烴與烯丙醇的Friedel-Crafts反應是該合成方法的關(guān)鍵步驟，整個合成路線比較簡潔、高效。

近年來，關(guān)于Phenylspirodrimanes類混源萜的合成報道越來越多，步驟越來越短。除全合成方法外，其片段合成也逐漸受到重視[25-28]。Phenylspirodrimanes類混源萜片段的合成主要采用引入苯環(huán)后用正離子關(guān)螺環(huán)的方法。如何進一步簡化螺環(huán)構(gòu)建方法仍有待研究。以Phenylspirodrimanes類混源萜為先導化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾的方法開發(fā)新的藥物分子成為未來該類化合物應用研究的重點。

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《合成化學》編輯部

Research Progress on Total Synthesis of Phenylspirodrimanes Type Meroterpenoids

WU Fu-fang1, WANG Hong-tao1, SHEN Xiao-bao1,2, SHENG Liang-quan1*

(1. College of Chemistry & Materials Engineering, Fuyang Normal Univeristy, Fuyang 236037, China; 2.School of Pharmacy, Anhui Medical University, Hefei 230032, China)

Phenylspirodrimanes type meroterpenoids have variety of bioactivites. The synthesis of meroterpenoids draw synthetic reserchers’ attentions. The total synthesis of Phenylspirodrimanes type meroterpenoids, mainly about K-76, L-671、776, Stachybotrylactam and Corallidictyals A-D, were summarized with twenty eight references. The future progress of Phenylspirodrimanes type meroterpenoids were prospected as well.

Phenylspirodrimane; total synthesis; review

2017-04-17

國家自然科學基金資助項目(21602029)； 安徽省高等學校自然科學研究項目(KJ2016A548)； 卷煙減害降焦四川省重點實驗室開放課題(hx2015005)； 安徽省高校拔尖人才重點項目(gxbjZD21); 阜陽師范學院校級教研一般項目(20250200112)

吳福芳(1985-)，女，漢族，安徽祁門人，博士，主要從事天然產(chǎn)物全合成的研究。 E-mail: wff03609344@126.com

盛良全，教授， E-mail: shlq@fync.edu.cn

O625; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17089