郭艷英 張凱迪 王新玲 張潔 羅蘊(yùn)之 陳園 趙紅麗 努榮古麗·買買提 袁欣

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830001

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是由甲狀旁腺的主細(xì)胞合成和分泌的由84個(gè)氨基酸組成的肽類激素，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素之一，PTH可抑制近曲小管對磷的重吸收，促進(jìn)遠(yuǎn)曲腎小管鈣的重吸收，減少Ca2+從尿中排泄;促進(jìn)腎臟活性維生素D的轉(zhuǎn)化，間接促進(jìn)腸道鈣的吸收［1］。很多研究已表明PTH相關(guān)蛋白受體廣泛分布于身體的多個(gè)組織和器官中，所以幾乎所有的器官都會(huì)成為PTH作用的靶器官。當(dāng)高水平的PTH在體內(nèi)蓄積，就會(huì)引起一系列的組織器官功能障礙，從而引起骨骼、心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)病變。隨著血清鈣水平篩查的普及其臨床譜發(fā)生改變，臨床對血清PTH的檢查也越來越普遍，高PTH血癥的檢出率呈現(xiàn)上升的趨勢，國外有研究［2］報(bào)道對312，962人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)大約有26%的人血清PTH＞65pg/mL，其中老年人多見。新疆是個(gè)多民族聚居的地方，維生素D缺乏較內(nèi)地其他地區(qū)嚴(yán)重，維生素D缺乏會(huì)代償性引起血清PTH水平升高，是否新疆人群血清PTH水平普遍升高，高PTH血癥檢出率高于其他地區(qū)鮮見報(bào)道。本研究旨在探討該院住院患者高PTH血癥的檢出情況，初步分析與鈣磷代謝的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

調(diào)查2014年8月至2016年8月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院的患者1123例納入本研究，年齡在15～83歲，其中漢族612例［男/女:267/345，平均年齡(50.9±14.2)歲］，維吾爾族511例［男/女:244/267，平均年齡(52.4±13.4)歲］，本研究通過新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組:目前關(guān)于高PTH血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，國際上不同的試劑盒設(shè)定的正常參考范圍不一致，本課題高PTH血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照西門子醫(yī)學(xué)診斷公司提供的試劑盒，參考范圍為12～65 pg/mL，按照 PTH≥65 pg/mL(高 PTH血癥組)和PTH＜65 pg/mL分兩組，維生素D狀態(tài)參照2011年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn):25(OH)D＜20 ng/mL為維生素D缺乏，20 ng/mL≤25(OH)D＜30 ng/mL為維生素D不足，≥30 ng/mL為充足。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):全部血樣均為晨間(8:00～10:00)，空腹靜脈采血，當(dāng)日檢測或－80℃保存待檢。即時(shí)檢測 PTH、25(OH)D、Ca、P、Mg、Cr、白蛋白、ALP等指標(biāo)。血清甲狀旁腺激素全段(PTH1-84)采用化學(xué)發(fā)光免疫法(西門子IMMULTE 2000)測定:最低檢測值為3.0 pg/mL，檢測范圍3.0～2500 pg/m L，批內(nèi)差異4.2% ～5.7%，批間差異6.3% ～8.8%;血清25(OH)D采用電化學(xué)發(fā)光法 (羅氏COBAS E601，瑞士)測定:最低檢測值為3.0 ng/mL，檢測范圍3.0～70.0 ng/mL。批內(nèi)差異4.1%～5.7%，批間差異6.9% ～9.9%。當(dāng)血清白蛋白低于40 g/L時(shí)，使用公式校正血鈣:實(shí)測血鈣(mg/dL)+0.8×［4.0－實(shí)測血清白蛋白(g/dL)］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位范圍)［M(X25%～X75%)］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析;計(jì)數(shù)資料以率或百分百表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同民族、不同性別相關(guān)資料的比較

無論按民族及進(jìn)一步的性別分組，納入例數(shù)及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。漢族患者血清25(OH)D、Mg、白蛋白水平均比維吾爾族患者高，ALP水平較維吾爾族患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而 PTH、校正 Ca、P、肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。進(jìn)一步按性別分組，發(fā)現(xiàn)維吾爾族中，女性血清25OHD水平較男性低(P＜0.05)。此外無論是在漢族還是維吾爾族患者中，男性肌酐水平均比女性高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 一般資料及鈣磷代謝指標(biāo)［±s，M(X25%～X75%)］Table 1General characteristics and metabolic indexes［±s，M(X25%～X75%)］

表1 一般資料及鈣磷代謝指標(biāo)［±s，M(X25%～X75%)］Table 1General characteristics and metabolic indexes［±s，M(X25%～X75%)］

注:與維吾爾族相比，a P＜0.05;與維吾爾族男性相比，b P＜0.05;與漢族男性相比，c P＜0.05

nationality 維吾爾族Uygur 漢族Han 指標(biāo) 民族維吾爾族 漢族 男 女 男 女例數(shù)(人)34.20(22.80～47.95)25(OH)D(ng/mL) 5.83(3.00～11.21)511 612 244 267 267 345年齡(歲) 52.4±13.4 50.9±14.2 50.6±12.9 54.0±13.6 47.5±14.0 51.9±14.3 PTH(pg/mL) 34.00(22.60～56.20)34.90(22.8～50.48)32.10(21.28～54.55)37.10(23.80～59.10)35.40(23.1～58.20)9.52(5.82～16.69)Ca(mmol/L) 2.25(2.15～2.34)9.47(5.56～15.24)a 7.36(3.53～12.27)4.85(3.00～9.86)b 9.43(5.39～14.57)2.26(2.18～2.35)a 2.25(2.17～2.33)2.25(2.15～2.35)2.25(2.17～2.35)2.27(2.18～2.37)校正血鈣(mmol/L)2.29(2.21～2.37)2.29(2.22～2.39)2.29(2.22～2.37)2.29(2.21～2.37)2.28(2.21～2.37)2.30(2.23～2.41)c P(mmol/L) 1.20(1.05～1.36) 1.16(1.05～1.34) 1.18(1.04～1.36) 1.22(1.07～1.36) 1.15(1.04～1.36) 1.19(1.07～1.36)Mg(mmol/L) 0.81(0.74～0.89) 0.86(0.78～0.94a 0.81(0.74～0.90) 0.81(0.74～0.88) 0.85(0.77～0.93) 0.86(0.79～0.94)白蛋白(g/L) 39.11(36.10～41.63)39.70(36.3～42.30)Cr(μmol/L) 63.20(53.04～78.04)40.00(36.50～42.70)a 39.13(36.17～41.90)39.05(36.09～41.37)40.22(37.16～42.96)56.60(49.05～67.00)c ALP(U/L) 81.00(66.00～98.00)62.5(52.76～77.95)72.60(62.53～90.64)56.00(48.30～66.30)b 72.60(62.50～90.40)68.10(56.00～86.00)a 80.19(62.25～96.06)82.00(67.07～101.00)69.00(58.00～89.00)68.00(55.00～84.72)

2.2 不同PTH水平組間相關(guān)指標(biāo)的比較

漢族血清PTH≥65pg/mL有86例(14.05%)，維吾爾族PTH≥65pg/mL有96例(18.79%)，維吾爾族高PTH血癥檢測率明顯高于漢族(χ2=4.596，P=0.032)。男性血清 PTH≥65pg/mL有87例(17.03%)，女性血清 PTH≥65pg/mL有 95例(18.55%)，女性高PTH血癥檢出率高于男性(χ2=0.463，P=0.496)。血清 PTH≥65pg/mL組血清25OHD、校正Ca水平較PTH＜65pg/mL組低(P＜0.01)，而血清 P、Mg、Cr水平較 PTH ＜65pg/mL 組高(P ＜0.001)，見表2。

表2 不同PTH水平組間相關(guān)指標(biāo)的比較［±s，n，M(X25%～X75%)］Table 2Comparison of related indexes between groups of different PTH levels［±s，n，M(X25%～X75%)］

表2 不同PTH水平組間相關(guān)指標(biāo)的比較［±s，n，M(X25%～X75%)］Table 2Comparison of related indexes between groups of different PTH levels［±s，n，M(X25%～X75%)］

指標(biāo) PTH≥65pg/mL(n=182) PTH＜65 pg/mL(n=941) P值52.5±14.1 51.4±13.8 0.199民族(維/漢，例數(shù)) 96/86 415/526 0.032性別 (男/女，例數(shù)) 87/95 424/517 0.496 PTH(pg/mL) 93.00(73.80～207.50) 31.30(20.50～42.30) ＜0.001 25(OH)D(ng/mL) 4.12(3.00～8.30) 8.53(4.64～13.86) ＜0.001 Ca(mmol/L) 2.19(2.08～2.34) 2.27(2.18～2.35) ＜0.001校正Ca(mmol/L) 2.25(2.17～2.34) 2.29(2.23～2.37) 0.009 P(mmol/L) 1.26(1.07～1.70) 1.18(1.05～1.33) ＜0.001 Mg(mmol/L) 0.90(0.82～1.01) 0.82(0.75～0.90) ＜0.001 ALP(U/L) 75.33(59.98～96.18) 73.19(59.00～91.44) 0.105 Cr(μmol/L) 91.55(60.37～597.28) 61.70(51.90～73.80)年齡(歲)＜0.001

2.3 維漢住院患者維生素D營養(yǎng)狀況

維吾爾族中維生素D充足組15例(2.94%)，不足組26例(5.09%)，缺乏組470例(91.98%)，漢族中維生素D充足組25例(4.08%)，不足組58例(9.48%)，缺乏組529例(86.44%)。維吾爾族25(OH)D缺乏的檢出率明顯高于漢族(χ2=8.697，P=0.003)。進(jìn)一步按照維生素D及PTH水平分組，發(fā)現(xiàn)在維生素D缺乏組，PTH檢出率明顯高于維生素D充足組及不足組，且維吾爾族高PTH血癥檢出率更高(χ2=4.116，P=0.042)。在維生素 D充足組及不足組，維漢高PTH血癥檢出率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表3。

表3 維、漢不同維生素D營養(yǎng)狀況下高PTH血癥檢出情況(n)Table 3 Cases of high parathyroid hormone secretion under different vitamin D nutrition conditions(n)

2.4 血清PTH水平與代謝指標(biāo)的相關(guān)性

校正年齡、性別、肌酐后，血清PTH水平與25(OH)D存在負(fù)相關(guān)(P=0.002)，與P、Mg存在正相關(guān)(P＜0.001)，與校正鈣無相關(guān)性(P=0.875)。

表4 血清PTH水平與生化指標(biāo)的偏相關(guān)分析Table 4 Partial correlation analysis between 25(OH)D，Ca，P and PTH in hospital inpatients

3 討論

本研究顯示該院住院患者高PTH血癥的檢出率為16.20%，與國外研究結(jié)果接近［2，3］，維漢兩組血清PTH、Ca、P水平無差異，但維吾爾組高PTH血癥的檢出率明顯高于漢族，按PTH水平分組后血清PTH≥65 pg/mL組血清25(OH)D較PTH＜65 pg/mL組低(P＜0.001)，進(jìn)一步按維生素D分組后，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏組中高PTH血癥檢出率更高。血清PTH水平與25OHD呈負(fù)相關(guān)，因此本研究認(rèn)為造成民族差異的可能原因是維生素D的缺乏。

維生素D缺乏目前已成為全球性關(guān)注的熱點(diǎn)問題，在不同種族、不同性別、不同年齡段均普遍存在，它不僅影響骨骼的正常代謝，還與心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤、自身免性疾病、多發(fā)性硬化和精神分裂癥有關(guān)，血清25(OH)D水平是目前國際上評估體內(nèi)維生素 D狀態(tài)的最佳指標(biāo)［4］，本研究顯示住院人群中維生素D水平較本地區(qū)居民維生素D水平低［5］，按維生素D水平分組后發(fā)現(xiàn)維吾爾族25(OH)D缺乏的檢出率明顯高于漢族(91.98%vs 86.44%)，且在維吾爾族女性中檢出率更高。產(chǎn)生這種差異的原因可能與新疆地區(qū)少數(shù)名族飲食習(xí)慣、宗教信仰、傳統(tǒng)服飾、女性生育多胎、基因多態(tài)性有關(guān)。本研究也顯示PTH與維生素D成負(fù)相關(guān)，與國內(nèi)外很多研究一致［6-8］。PTH與維生素D之間除了以血鈣為中介的調(diào)節(jié)方式外，PTH能夠誘導(dǎo)腎臟中1α－羥化酶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)1，25(OH)2D3的生成。1，25(OH)2D3可以通過甲狀腺主細(xì)胞上的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)抑制基因的表達(dá)抑制 PTH 的分泌［9，10］。

該人群中血鈣的中位數(shù)是2.26 mmol/L，說明該地區(qū)住院患者血鈣大多處于正常水平，可能與新疆地區(qū)奶制品、肉類食物攝入多有關(guān)。維漢總血鈣存在差異，但經(jīng)白蛋白校正后血鈣差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按PTH水平分組后發(fā)現(xiàn)血清PTH≥65 pg/mL組血鈣較PTH＜65 pg/mL組低，很多研究已證明血清Ca是PTH分泌最主要的激素，位于甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣敏感受體(calcium-sensing recepter，CaSR)通過感受細(xì)胞外鈣濃度的細(xì)微變化，來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，從而控制 PTH的分泌［11］。反過來PTH也可以直接作用于骨組織和腎臟，促進(jìn)骨鈣入血和腎臟對鈣的吸收增加。此外，在低血鈣濃度時(shí)，Mg可以通過上調(diào)CaSR、VDR等來降低PTH的分泌［12］。

腎臟是PTH片段代謝的唯一器官［13］。血肌酐幾乎全部經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)入原尿，并且不被腎小管重吸收，測定血肌酐可以很好反映腎臟功能，慢性腎功能不全時(shí)，鈣磷代謝紊亂會(huì)引起維生素D合成受抑制，鈣調(diào)定點(diǎn)上調(diào)使CaSR減少，甲狀旁腺的維生素D受體密度降低及骨骼對PTH的抵抗刺激甲狀腺細(xì)胞的增值，促進(jìn)PTH合成及分泌，同時(shí)腎臟對PTH排出減少，進(jìn)一步引起PTH水平升高導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥可能。美國國家腎臟基金會(huì)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PTH≥70 ng/L是預(yù)測慢性腎臟病3、4期患者心血管事件的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。

Yagi等［15］回顧性的分析114例住院人群結(jié)果顯示，無論在高血鈣和低血鈣正常組，高水平的血清PTH均增加高血壓的患病率，多元回歸分析表明，血清PTH水平是高血壓的危險(xiǎn)因素。Li等［16］對北京市2047社區(qū)健康人群調(diào)查結(jié)果顯示，PTH＞52 pg/mL人群發(fā)生心衰風(fēng)險(xiǎn)是血清PTH＜32.3 pg/mL人群的3倍。杜艷玲等［17］對門診初診的542名絕經(jīng)后婦女調(diào)查顯示對于維生素D缺乏(25OHD＜10 ng/mL)伴血清PTH升高(PTH≥65 pg/mL)的患者，通過加快骨轉(zhuǎn)換，骨密度降低來維持血鈣濃度。最近的幾項(xiàng)研究表明PTH與多種心血管病變有關(guān)，如血管內(nèi)皮功能受損，血管壁的硬化及鈣化，降低大動(dòng)脈彈性，增加心肌收縮力，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和左心室心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞肥大［18-20］。Rashid 等［21］發(fā)現(xiàn) PTH 還能刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、白細(xì)胞介素6及內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等炎性因子表達(dá)，引起全身炎癥反應(yīng)。

影響PTH水平的因素尚未完全闡明。有研究表明在正常人群中即使維生素D水平正常，無腎功能衰竭，血清 PTH升高也很常見［22］。因此血清PTH的參考值范圍的爭議，相關(guān)研究也呼吁建立各自實(shí)驗(yàn)室的PTH參考范圍［23］。中國大樣本人群的血清PTH水平正常參考值已于2016年在多中心平行橫斷面調(diào)查中建立［24］，該研究顯示中國不同緯度的五個(gè)城市1436名健康漢族人群血清PTH總的參考范圍在8.84～69.95 pg/mL，當(dāng)血清25(OH)D≥20 ng/mL時(shí)，PTH參考范圍是7.48～60.73 pg/mL。引起血清PTH升高的25(OH)D的切點(diǎn)是18.21 ng/mL，低于此切點(diǎn)，血清PTH及骨代謝指標(biāo)明顯上升。而新疆地區(qū)維生素D普遍缺乏較內(nèi)地部分地區(qū)更嚴(yán)重，是否該參考范圍適用于西北地區(qū)尚不十分清楚。

本研究的不足之處:沒有納入身高、體重、BMI、性激素水平、季節(jié)也會(huì)受到影響，回顧性的研究沒能納入患者日常Ca的攝入量。ALP是骨形成標(biāo)志物，但目前國際公認(rèn)的骨代謝標(biāo)志物是PINP，CTX，本研究缺乏骨密度，缺乏骨代謝的特異性標(biāo)志物，故不能進(jìn)一步的分析血清PTH與骨代謝的關(guān)系。選取住院人群存在一定的選擇偏倚，所以需要在自然人群中進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性的研究PTH水平與骨代謝標(biāo)志物及骨密度的相關(guān)性。