陳士卉，陳光艷，紀(jì)書成

(漣水縣中醫(yī)院：1.藥劑科；2.內(nèi)分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

?

·經(jīng)驗(yàn)交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.036

血必凈注射液對(duì)糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響

陳士卉1，陳光艷2，紀(jì)書成3

(漣水縣中醫(yī)院：1.藥劑科；2.內(nèi)分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

目的 探討血必凈注射液對(duì)糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響。方法 將2013年1月至2016年2月該院收治100例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各50例，對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥處理，口服二甲雙胍+貝那普利+格列齊特，觀察組在此基礎(chǔ)上加用血必凈注射液，連續(xù)治療3周。比較兩組治療前、治療3周后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)、脂蛋白[Lp(a)]、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、血管性假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素(ET)等糖代謝、腎功能指標(biāo)、凝血纖溶及血管內(nèi)皮指標(biāo)的變化，并比較兩組治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療3周后，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BUN、Scr、U-TP、TM、vWF、ET、Lp(a)、PAI-1水平較治療前均降低，且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者t-PA、AT-Ⅲ水平均較治療前上升，且觀察組t-PA、AT-Ⅲ均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療期間均未見藥物不良反應(yīng)。結(jié)論 采用血必凈注射液治療糖尿病腎病，可明顯改善患者的糖代謝，優(yōu)化其腎功能，維持患者凝血纖溶系統(tǒng)平衡，改善患者血管內(nèi)皮功能。

血必凈注射液；糖尿病腎??；凝血纖溶系統(tǒng)；內(nèi)皮功能

糖尿病腎病系由慢性高血糖所致代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變引起的腎小球硬化癥，為糖尿病常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[1]。目前尚未完全闡明糖尿病腎病的機(jī)制，多認(rèn)為與氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管活性因子、蛋白質(zhì)非酶糖化、多元醇通路激活、炎性因子介導(dǎo)等共同作用有關(guān)[2]。才真等[3]發(fā)現(xiàn)，凝血纖溶系統(tǒng)異常均參與糖尿病腎病的發(fā)病過程。糖尿病腎病凝血因子活性上調(diào)，導(dǎo)致腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多，引起纖維蛋白沉積，造成腎小球硬化。同時(shí)糖尿病腎病患者炎癥及免疫系統(tǒng)激活，可促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表達(dá)、抑制組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，抑制腎小球纖維蛋白溶解，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，加快腎小球硬化進(jìn)展。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷同樣在糖尿病微血管病變中有其重要作用，高倩等[4]認(rèn)為，血管性假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素(ET)表達(dá)上調(diào)均與糖尿病腎病的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。早期對(duì)糖尿病腎病的治療主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物，且可通過下調(diào)炎癥表達(dá)，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，但療效有限。血必凈注射液的主要成分為赤芍、紅花黃色素A、當(dāng)歸、丹參素、川芎嗪等活血化瘀藥物，可減少炎性滲出、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集。且曹莉等[5]發(fā)現(xiàn)，血必凈可拮抗內(nèi)毒素，改善凝血機(jī)制異常，調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)?；诖耍瑸樘接懷貎糇⑸湟簩?duì)糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響，本院對(duì)收治的100例患者進(jìn)行了對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年2月本院收治的100例糖尿病腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)通過的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)有確切糖尿病病史，連續(xù)3次尿蛋白排泄率(UAER)檢查均在20～200 μg/min，伴持續(xù)性蛋白尿癥狀；(3)年齡大于18歲；(4)未進(jìn)行透析治療；(5)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)過敏體質(zhì)者；(3)依從性差，無法規(guī)律用藥者；(4)合并原發(fā)性腎臟疾病者；(5)合并嚴(yán)重心腦血管、肝臟及造血系統(tǒng)原發(fā)病者；(6)合并惡性腫瘤者；(7)入組1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等代謝紊亂或急慢性感染者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，各50例。觀察組男27例，女23例；年齡25～79歲，平均(55.6±10.5)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(25.6±2.1)kg/m2，糖尿病病程(8.2±3.5)年；收縮壓(119.5±1.7)mm Hg，舒張壓(78.9±3.4)mm Hg。對(duì)照組男26例，女24例；年齡24～78歲，平均(55.9±10.3)歲；BMI(25.7±2.2)kg/m2，糖尿病病程(8.6±3.1)年；收縮壓(119.7±1.5)mm Hg；舒張壓(78.6±3.5)mm Hg。兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血壓等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 兩組患者均給予飲食控制，限蛋白質(zhì)攝入量(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)，限氯化鈉攝入量(6 g/d)，控制血壓(舒張壓80～85 mm Hg)，糾正水電解質(zhì)紊亂，糾正酸中毒。對(duì)照組采用二甲雙胍(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20100804，規(guī)格0.25 g)+貝那普利(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20100506，規(guī)格10 mg)+格列齊特(遼寧諾維諾制藥有限公司，批號(hào)20100830，規(guī)格80 mg)方案?？诜纂p胍0.5～2.0 g/d，分2～3次服用；口服貝那普利，每次10 mg，每日1次；口服格列齊特，80～320 mg/d，分2～3次服用，共治療3周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20110518，規(guī)格10 mL)治療，50 mL血必凈注射液+250 mL生理鹽水靜脈滴注，每日1次，共治療3周。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組均于治療前、治療3周后測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)的變化。(1)糖代謝指標(biāo)。抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用雅培血糖儀，應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平；采用美國IMMULITE檢測(cè)儀，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。(2)腎功能指標(biāo)。采用德靈RXL全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)水平。(3)凝血纖溶指標(biāo)。脂蛋白[Lp(a)]采用免疫比濁法測(cè)定，t-PA、PAI-1、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)采用發(fā)色底物法檢測(cè)，試劑購自武漢博士德生物工程有限公司，儀器為美國貝克曼庫爾特ACL9000型全自動(dòng)血凝分析儀、美國Alisei全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，嚴(yán)格參照試劑使用說明進(jìn)行操作。(4)血管內(nèi)皮指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、vWF水平，放射免疫法測(cè)定血ET水平，試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司，嚴(yán)格參照試劑使用說明操作。(5)觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平較治療前均降低，且觀察組上述3項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療3周比較

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組BUN、Scr、U-TP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，兩組BUN、Scr、U-TP水平較治療前均降低，且觀察組上述3項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療3周比較

2.3 兩組治療前后凝血纖溶指標(biāo)比較 治療前，兩組各項(xiàng)凝血纖溶指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，兩組Lp(a)、PAI-1水平均降低，t-PA、AT-Ⅲ水平均上升，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組Lp(a)、PAI-1水平均低于對(duì)照組，t-PA、AT-Ⅲ水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后凝血纖溶指標(biāo)比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療3周比較

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血管內(nèi)皮功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，兩組患者TM、vWF、ET均較治療前降低，且觀察組上述3項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組治療3周比較

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療前后均完成肝腎功能及心電圖檢查，無1例出現(xiàn)與藥物相關(guān)肝腎功能損傷。

3 討 論

糖尿病腎病系糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、腎功能進(jìn)行性降低等，若未及時(shí)干預(yù)可能進(jìn)展為終末期尿毒癥，影響患者預(yù)后。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，全身炎性反應(yīng)、凝血纖溶機(jī)制異常、血管內(nèi)皮功能損傷均參與糖尿病腎病的發(fā)病過程[7]。糖尿病患者凝血系統(tǒng)活化，抗凝血酶活性降低，凝血因子水平上調(diào)。徐豐博等[8]發(fā)現(xiàn)，凝血因子及凝血酶原均受到胰島素水平、血漿葡萄糖水平的影響，且隨血糖水平的上調(diào)而上升。同時(shí)糖尿病患者多存在獲得性蛋白C缺陷，其對(duì)活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ中和作用降低，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，且糖尿病腎病患者血漿凝血因子上升較單純糖尿病更為顯著，其凝血亢進(jìn)現(xiàn)象更明顯。也有學(xué)者提出，大部分糖尿病腎病患者其AT-Ⅲ活性均處于較低水平[9]。AT-Ⅲ為人體內(nèi)關(guān)鍵抗凝物質(zhì)，正常生理?xiàng)l件下，可與肝素結(jié)合抑制凝血酶活性，促進(jìn)凝血因子滅活，而病理狀態(tài)下，血AT-Ⅲ表達(dá)下調(diào)，引起血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者治療前PAI-1、Lp(a)處于較高水平，AT-Ⅲ表達(dá)水平較低，與上述結(jié)論一致。

纖溶系統(tǒng)為維持機(jī)體血液通暢的關(guān)鍵系統(tǒng)，t-PA、PAI-1則為機(jī)體纖溶調(diào)節(jié)的關(guān)節(jié)物質(zhì)，二者功能平衡是預(yù)防血栓形成的前提[10]。t-PA可激活組織纖溶酶原使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白降解。PAI則可與t-PA結(jié)合形成復(fù)合物，促使t-PA喪失活性，并抑制人體纖溶系統(tǒng)功能。t-PA作用弱化或PAI作用強(qiáng)化均可引起纖溶調(diào)節(jié)失衡，減弱局部纖溶作用，引起血流灌注不足，造成血管內(nèi)皮功能受損[11]。且一般糖尿病患者均存在胰島素抵抗表現(xiàn)，長(zhǎng)期高血糖、高胰島素水平可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞合成及釋放高水平PAI-1，抑制t-PA釋放，影響纖溶功能[12]。同時(shí)糖尿病腎病患者血漿PAI活化更為顯著，其細(xì)胞外基質(zhì)釋放過多，t-PA參與腎小球、血管內(nèi)血栓及基質(zhì)降解過程，并抑制絲氨酸蛋白酶活性，最終阻斷纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，引起t-PA、PAI-1表達(dá)失衡[13]。本研究中，糖尿病腎病患者在接受治療前，t-PA表達(dá)水平較低，PAI-1表達(dá)水平較高，二者調(diào)節(jié)平衡失衡，證實(shí)糖尿病腎病患者存在明顯纖溶抑制表現(xiàn)。

此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷同樣參與糖尿病腎病的發(fā)病過程。TM為血管內(nèi)皮細(xì)胞表層糖蛋白，來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞[14]。正常生理狀態(tài)下，TM是保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵物質(zhì)，其對(duì)凝血酶有高度親和力，促進(jìn)蛋白C表達(dá)上調(diào)，抑制凝血反應(yīng)，發(fā)揮抗凝效應(yīng)。而糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可溶性TM片段水平上調(diào)，蛋白C活性降低，抗凝效應(yīng)弱化，導(dǎo)致機(jī)體抗凝抑制，使得血液處于高凝狀態(tài)，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷[15]。vWF為血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，可介導(dǎo)血小板黏附于血管受損部位，同時(shí)可與Ⅷ結(jié)合，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，vWF上調(diào)，提示微血管病變發(fā)生。ET為縮血管肽物質(zhì)，組織缺氧或微循環(huán)障礙條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損加重，ET釋放增多。且熊曉清等[16]發(fā)現(xiàn)，ET與糖尿病患者HbA1c表達(dá)呈正相關(guān)。同時(shí)ET參與了糖尿病腎病患者腎臟病變的進(jìn)展過程。腎臟為合成及分泌ET的關(guān)鍵器官，隨糖尿病病程的增加，患者內(nèi)皮細(xì)胞受損加重，ET釋放增多，血管痙攣加重，血管內(nèi)皮功能進(jìn)一步受損，腎小球血管通透性增加。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，所有患者TM、vWF、ET均處于較高水平，提示糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能受損相對(duì)嚴(yán)重。

血必凈注射液的主要成分為川芎嗪、赤芍、丹參素、紅花黃色素等，川芎嗪有鈣離子拮抗作用，可抑制紅細(xì)胞聚集，拮抗血小板聚集及黏附，抑制血栓形成；丹參素則可選擇性抑制血小板合成，同時(shí)可擴(kuò)血管，改善機(jī)體微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能；紅花黃色素則可抗凝血、抑制血栓形成，同時(shí)具備較好的耐缺氧能力，有顯著的抗炎作用，可通過降低蛋白尿水平，改善糖尿病腎病患者的腎臟炎性反應(yīng)。且藥理學(xué)研究證實(shí)，活血化瘀中藥可增加血流量，降低毛細(xì)血管通透性，改善局部血液循環(huán)，減少血小板黏附及聚集，促進(jìn)凝血纖溶系統(tǒng)恢復(fù)正常[17]。本研究中，對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥處理，觀察組加用血必凈注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后糖代謝指標(biāo)、腎功能指標(biāo)改善幅度均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)患者凝血纖溶系統(tǒng)指標(biāo)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能均顯著改善。

綜上所述，在糖尿病腎病患者的臨床治療中，加用血必凈注射液治療，可改善患者腎功能、血管內(nèi)皮功能，維持凝血纖溶系統(tǒng)平衡，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]朱志標(biāo)，肖陽娥．糖尿病腎病治療新進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(21)：3938-3940．

[2]張金良，黃斌倫，李旭升，等．不同期糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能的比較[J]．中國老年學(xué)，2013，33(21)：5299-5300．

[3]才真，呂金棟，劉培文，等．血必凈治療糖尿病腎病34例觀察[J]．疑難病雜志，2010，9(4)：286-287．

[4]高倩，王戰(zhàn)建．vWF、PAI-1與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(14)：2601-2604．

[5]曹莉，郭陽，劉琳，等．血必凈聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病腎病療效觀察[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25(24)：2645-2647，2651．

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組．糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)[J]．中國糖尿病雜志，2014，6(11)：792-801．

[7]于牧鑫，馬瑞爽，司宇，等．糖尿病腎病致凝血異常的研究[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15(19)：3784-3785，3793．

[8]徐豐博，劉惠蘭，孫懿．血漿纖溶酶原激活物抑制物1及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J]．臨床薈萃，2012，27(3)：210-212，216．

[9]劉圣，張小力，余娜，等．葛根素對(duì)早期糖尿病腎病大鼠腎組織病理變化與BMP-7蛋白及mRNA表達(dá)的影響[J]．中國藥房，2013，24(3)：196-200．

[10]張?jiān)略?，徐巖，李翔．糖尿病腎病患者肱動(dòng)脈與胭動(dòng)脈血管內(nèi)皮舒張功能對(duì)比性研究[J]．中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2014，25(2)：109-112．

[11]段宇芬．利格列汀結(jié)合舒洛地特治療對(duì)糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子影響的研究[J]．中國藥物與臨床，2016，16(3)：388-390．

[12]張豐姣，康志強(qiáng)，王繼萍，等．糖尿病腎病患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素-2的測(cè)定及臨床意義[J]．中國老年學(xué)，2014，34(5)：1260-1261．

[13]李慶，宋學(xué)君，李志軍，等．血必凈聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床療效觀察[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2016，23(3)：291-293．

[14]譚靜．糖尿病腎病患者血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平變化[J]．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，29(9)：678-679．

[15]呂飛，唐麗琴．炎癥因子在糖尿病腎病相關(guān)信號(hào)通路中的作用[J]．中國藥房，2010，21(18)：1706-1710．

[16]熊曉清，冉建民，劉薇，等．2型糖尿病合并糖尿病腎病脂聯(lián)素水平變化及與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系[J]．中國動(dòng)脈硬化雜志，2012，20(3)：247-251．

[17]徐盈，韓斌，陳國兵，等．血必凈注射液干預(yù)治療糖尿病腎病的臨床觀察[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2014，21(1)：35-38．

陳士卉(1975-)，副主任藥師，本科，主要從事藥事管理與臨床藥學(xué)方面的研究。

R692.9

B

1671-8348(2017)19-2707-04

2017-02-26

2017-04-14)