佘慶

（南通大學附屬醫(yī)院江蘇 南通 226001）

亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉對行腹腔鏡膽囊術老年患者術后認知功能與炎癥因子的影響

佘慶

（南通大學附屬醫(yī)院江蘇 南通 226001）

目的探討亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉對行腹腔鏡膽囊術老年患者術后認知功能與炎癥因子的影響。方法南通大學附屬醫(yī)院2015年2～10月收治的80例腹腔鏡膽囊手術老年患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組：對照組采用全憑靜脈麻醉；觀察組采用亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉。比較兩組麻醉效果、患者認知功能及炎癥因子水平變化。結果觀察組患者停止麻醉藥后10、30和60 min時Ramsay評分低于對照組（<0.05）；觀察組患者拔管1和3 h，術后1、3和7 d時的MMSE評分均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05）；兩組患者切皮前、膽囊切除時和拔管30 min時血清炎癥因子水平較術前升高（<0.05），且觀察組各時間點炎癥因子水平低于對照組（<0.05）；觀察組腹腔鏡膽囊術老年患者術后3 d譫妄和認知功能障礙發(fā)生率低于對照組（<0.05）；觀察組腔鏡膽囊術老年患者麻醉后恢復情況（拔管時間、蘇醒時間和定向力恢復時間）優(yōu)于對照組（<0.05）；觀察組不良反應率低于對照組（>0.05）。多元線性回歸分析表明TNF-α、IFN-γ和IL-6與患者MMSE評分存在線性回歸關系（<0.05）。結論亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉能夠有效降低腹腔鏡膽囊術老年患者術后認知功能障礙，抑制炎癥因子釋放，維持患者血流動力學穩(wěn)定，麻醉效果良好，提高了患者圍手術期的安全性。

氯胺酮；全憑靜脈麻醉；腹腔鏡膽囊術；認知功能；炎癥因子

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，腹腔鏡膽囊術（laparoscopic cholecystectomy，LC）已成為老年患者膽道外科常用手術，具有微創(chuàng)、疼痛低和恢復快等優(yōu)勢[1]。但LC畢竟是一種創(chuàng)傷性外科手術，全身麻醉容易刺激患者機體釋放大量的炎性介質，并導致患者術后認知功能障礙，對患者術后恢復和預后產(chǎn)生嚴重影響[2]。由于全身麻醉存在一定的潛在風險，目前腹腔鏡膽囊術患者多以亞麻醉劑量的麻醉藥輔助全憑靜脈麻醉為主[3]。氯胺酮是臨床常用的麻醉誘導劑，具有較好的麻醉效果，而亞麻醉劑量氯胺酮因較弱的N-甲基-D-無冬氨酸受體（NMDA）阻斷效果而具有減少術后認知功能障礙發(fā)生率的作用[4]，但其對患者炎癥因子影響報道較少。本研究對腹腔鏡膽囊術老年患者實施不同的麻醉方案，比較兩組麻醉效果，觀察亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉對腹腔鏡膽囊術老年患者術后認知功能和炎癥因子的影響，探討炎癥反應與術后認知功能障礙的相關性，以期為老年腹腔鏡膽囊術患者麻醉方案選擇提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為南通大學附屬醫(yī)院2015年2～10月收治的80例腹腔鏡膽囊手術老年患者。所有患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為：對照組40例。其中，男性24例，女性16例；年齡60～78歲，平均（68.4±6.7）歲；體重45～80 kg，平均（61.1±4.9）kg。采用全憑靜脈麻醉，麻醉藥物丙泊酚用量為（961.3±362.1）mg，瑞芬太尼用量為（1.6±0.5）mg。觀察組40例。其中，男性21例，女性19例；年齡61～79歲，平均（67.1±5.9）歲；體重44～78 kg，平均（60.7±5.9）kg；采用亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉，麻醉藥物丙泊酚用量為（995.3±327.5）mg，瑞芬太尼用量為（1.7±0.8）mg。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。本研究獲得患者及其家屬同意，并獲得本院倫理委員會批準。

納入標準：①術前簡易職能狀態(tài)量表（MMSE）評分無認知功能障礙；②年齡>60歲；③自愿參與本研究。排除標準：①合并器質性疾病、免疫性疾病、血液型疾病和感染性疾??；②合并精神類疾??；③合并手術禁忌證；④術前使用血管活性藥物；⑤長期使用阿片類藥物；⑥嚴重視覺和聽覺功能障礙；⑦嚴重肝腎功能障礙；⑧腹腔鏡難以完成手術，中轉開腹手術。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方案所有患者均實施全憑靜脈麻醉。所有患者麻醉前均未使用麻醉前藥物?；颊呷胧中g室后常規(guī)面罩吸氧，并開放外周靜脈。觀察組于麻醉誘導前靜脈注射0.5 mg/kg的氯胺酮，對照組靜脈注射等體積生理鹽水。麻醉誘導：兩組患者均給予芬太尼3～5μg/kg，咪達唑侖1～2 mg/kg，異丙酚1.5～2.5 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg麻醉誘導，氣管插管，人工控制呼吸。麻醉維持：恒速泵注入瑞芬0.2～0.3μg/（kg·min），異丙酚4～8 mg/（kg·min）。采用腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測兩組患者的麻醉深度，控制BIS值為40～50，根據(jù)麻醉深度調節(jié)給藥量?；颊咴跉夤懿骞芎筮M行機械通氣，維持通氣頻率12～15次/min，潮氣量8～10 ml/kg，吸呼比1∶2，氣道壓力<30 mmHg。手術中維持患者血流動力學穩(wěn)定血壓波動在基礎值的±15%以內。手術結束前5 min停止給藥，術畢患者清醒，自主呼吸5 min血氧飽和度>98%，吞咽反射恢復后將氣管導管拔除。麻醉誘導后密切觀察有無插管和切皮的心血管反應，維持血壓在基礎值的30%以內，若低于上述范圍，靜脈注射5～10 mg麻黃堿糾正，若高于上述范圍，間斷注射20～25 mg烏拉地爾或0.25～0.5 mg/kg艾司洛爾糾正；若心率低于60次/min，間斷性靜脈注射0.3～0.5 mg阿托品糾正。

1.2.2 觀察指標①麻醉鎮(zhèn)靜效果評價：所有患者于停止麻醉藥后0、10、30和60 min時，采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分[5]評價麻醉鎮(zhèn)靜效果：患者煩躁、焦慮、緊張記為1分，患者安靜、合作、定向記為2分，患者能聽從指令、嗜睡記為3分，患者處于睡眠狀態(tài)且可喚醒記為4分，患者呼吸反應遲鈍記為5分，患者處于深睡狀態(tài)難以喚醒記為6分。②患者認知功能評價：所有患者于術前、拔管1和3 h，術后1、3 d和7 d采用MMSE量表[6]評定患者認知功能，主要包括命名評分（3分）、視覺空間與執(zhí)行能力評分（5分）、延遲回憶評分（5分）、語言評分（3分）、注意力評分（6分）、定向力評分（6分）和抽象評分（2分），總分30分，分數(shù)與認知功能障礙程度呈負相關：0～9分視為重度障礙，10～20視為中度障礙，21～26分視為輕度障礙，27～30分視為認知功能正常，記錄患者術后3 d時認知功能障礙率。③譫妄發(fā)生情況：所有患者術后3 d時采用譫妄評定法（CAM）[7]評定，若出現(xiàn)病情波動、注意力難以集中、思維無序或病情波動、注意力難以集中、意識水平改變均視為出現(xiàn)譫妄，記錄兩組患者譫妄發(fā)生率。④炎癥因子水平：所有患者于術前、切皮前、膽囊切除時和拔管30 min時取靜脈血5 ml，采用ELISA法測定血清炎癥因子TNF-α、IFN-γ、IL-6水平，試劑盒由武漢博士德公司提供，具體操作參照說明書進行。⑤記錄兩組患者手術時間、拔管時間、蘇醒時間和定向力恢復時間，其中，定向力恢復時間指末次給藥到患者能準確回答姓名、年齡、地點之間的時間。⑥記錄患者手術期間及術后1 d不良反應發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用重復測量的方差分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。影響因素的分析采用多元性回歸模型。

2 結果

2.1 腹腔鏡膽囊術患者麻醉后鎮(zhèn)靜效果評價

觀察組與對照組停用麻藥0、10、30和60 min的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較采用重復測量設計的方差分析。結果：①不同時間點的Ramsay鎮(zhèn)靜評分差異有統(tǒng)計學意義（=9.024，=0.002）；②觀察組與對照組的Ramsay鎮(zhèn)靜評分差異有統(tǒng)計學意義（=7.384，=0.016），觀察組與對照組的MMSE評分相比較低，蘇醒較快；③觀察組與對照組的Ramsay鎮(zhèn)靜評分變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（=12.814，=0.000）。見表2。

2.2 兩組患者手術不同時間點MMSE評分比較

觀察組與對照組術前、拔管1 h、拔管3 h、術后1 d、術后3 d、術后7 d的MMSE評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義（=8.934，=0.005）；②觀察組與對照組的MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義（=8.034，=0.022），觀察組與對照組MMSE評分相比較高，認知障礙功能較低；③觀察組與對照組的MMSE評分的變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（=15.744，=0.000）。見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子變化比較

觀察組與對照組術前、切皮前、膽囊切除時、拔管30 min的血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平比較：①兩組不同時間點的血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平差異有統(tǒng)計學意義（=14.723、12.734和9.182，均=0.000）；②兩組血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平差異有統(tǒng)計學意義（=6.432、7.123和6.482，均=0.000，0.003和0.003）；與對照組相比，觀察組TNF-α、IFN-γ、IL-6水平較低，對炎癥因子水平影響?。虎蹆山M血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（=39.734，116.374和17.902，均=0.000）。見表3。

表1 兩組Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（=40，分±s）

表1 兩組Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（=40，分±s）

組別停用麻藥0 min停用麻藥10 min停用麻藥30 min 停用麻藥60 min觀察組4.0±0.23.0±0.62.6±0.42.3±0.3對照組4.1±0.33.5±0.63.2±0.52.7±0.6

表2 兩組患者手術不同時間點MMSE評分比較（=40，分，±s）

表2 兩組患者手術不同時間點MMSE評分比較（=40，分，±s）

表3 兩組患者不同時間點炎癥因子變化比較（=40±s）

表3 兩組患者不同時間點炎癥因子變化比較（=40±s）

組別TNF-α膽囊切除時觀察組14.1±1.416.4±1.417.6±2.1對照組14.0±1.319.1±2.023.5±2.2術前切皮前拔管30 min 19.7±2.6 27.3±3.1組別IFN-γ膽囊切除時觀察組4.1±0.65.1±0.65.9±1.3對照組4.2±0.56.2±0.77.4±1.4術前切皮前拔管30 min 6.6±1.1 8.2±1.3組別IL-6切皮前觀察組43.0±5.951.4±10.6對照組43.1±7.460.9±11.4術前膽囊切除時63.1±12.3 75.5±12.6拔管30 min 72.3±10.9 89.3±14.2

2.4 各炎癥因子與MMSE評分的多元線性回歸分析

以MMSE評分作為因變量，以TNF-α、IFN-γ、IL-6作為自變量，進行多元線性回歸分析，表明TNF-α、IFN-γ、IL-6是影響MMSE評分的獨立危險因素（<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者譫妄及術后認知功能障礙情況比較

觀察組與對照組腹腔鏡膽囊術老年患者術后3 d譫妄和認知功能障礙發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05）。見表5。

2.6 兩組患者麻醉恢復情況比較

2.7 不良反應

表4 各炎性因子與MMSE評分的多元線性回歸分析

表5 兩組患者術后譫妄及術后認知功能障礙發(fā)生率比較[=40，例（%）]

表5 兩組患者術后譫妄及術后認知功能障礙發(fā)生率比較[=40，例（%）]

組別譫妄認知功能障礙觀察組0（0.0）9（22.5）對照組4（10.0）2（5.0）χ2值4.2135.164值0.0420.021

觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，術后躁動1例，不良反應率為5.0%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，術后躁動1例，不良反應率為10.0%。兩組不良反應率差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。

表6 兩組患者術后麻醉恢復情況比較（=40，min±s）

表6 兩組患者術后麻醉恢復情況比較（=40，min±s）

組別定向力恢復時間觀察組36.2±9.217.8±1.813.4±1.420.1±1.7對照組35.9±8.920.4±2.115.9±1.614.2±2.5手術時間拔管時間蘇醒時間值0.1535.9417.44312.344值0.8330.0030.0020.002

3 討論

腹腔鏡膽囊手術治療是膽囊疾病治療的首選方式[8]。該手術方法避開了傳統(tǒng)腹部切口帶來的不適，但其引起的術后認知功能障礙及炎癥因子水平改變嚴重影響患者術后生活質量和預后[9]。麻醉藥物及麻醉方式是引起該類并發(fā)癥的主要原因之一，因此，選擇更為安全的麻醉方式以及合適的麻醉藥物和劑量，以降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，確?；颊甙踩?。

術后認知功能障礙是導致膽囊術患者術后生活質量下降的主要原因[10]，研究已經(jīng)證實，亞麻醉劑量的氯胺酮可提高多巴胺和腦谷氨酸水平，促進多巴胺的合成和轉動，從而降低腹腔鏡膽囊術患者術后認知功能障礙發(fā)生率。周共慶等[11]發(fā)現(xiàn)0.5 mg/kg的氯胺酮能夠降低老年骨科患者術后認知功能障礙發(fā)生率，故本研究選擇術前0.5 mg/kg氯胺酮靜脈注射。結果顯示，亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉患者MMSE評分低于單獨的全憑靜脈麻醉患者，術后3 d時認知功能障礙率低于全憑靜脈麻醉患者，提示氯胺酮輔助麻醉有利于降低患者認知功能障礙率，患者術后機體認知功能障礙恢復良好。這主要與亞麻醉劑量氯胺酮阻斷NMDA受體能力較弱有關[12]：亞麻醉劑量的氯胺酮尚未達到引起人體認知功能障礙的劑量，故對認知功能影響較少，加上氯胺酮能夠促進與人體運動、學習和記憶相關的神經(jīng)遞質多巴胺的表達，從2個方面降低了患者認知功能障礙發(fā)生率。

盡管腹腔鏡膽囊術患者術后發(fā)生認知功能障礙的原因尚未完全闡明，但普遍認為與手術操作及麻醉相關，尤其是手術和麻醉誘發(fā)的炎癥反應，即相關炎癥細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6等在認知功能障礙發(fā)生過程中的作用已得到初步證實[13]。TNF-α、IFN-γ、IL-6是與人體免疫功能相關的細胞因子，其濃度與機體炎癥反應呈正相關關系[14]。其中，腹腔鏡手術引起的疼痛刺激TNF-α的大量分泌，TNF-α結合受體啟動NF-KB信號通路，引起IFN-γ、IL-6等炎癥因子高表達，從而誘發(fā)全身炎癥反應。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著手術麻醉、人工氣腹和起伏的建立，機體應激反應逐漸增強，患者血清TNF-α、IFN-γ、IL-6表達水平逐漸增高，但亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉患者升高幅度低于全憑靜脈麻醉患者，說明亞劑量氯胺酮的輔助使用能夠有效抑制手術引起的應激反應，從而降低各項炎癥因子的表達。分析認為，氯胺酮通過參與并調節(jié)創(chuàng)傷組織NF-KB和氧化應激途徑[15]，抑制下游炎癥因子如IL-6、TNF-α的釋放，起到降低炎癥因子水平、減輕手術引起的炎癥損傷的作用。

總之，亞劑量氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉能夠有效降低腹腔鏡膽囊術老年患者術后認知功能障礙，抑制炎癥因子釋放，維持患者血流動力學穩(wěn)定，麻醉效果良好，提高了患者圍手術期的安全性。

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（張西倩編輯）

Effect of low-dose Ketamine on postoperative cognitive function and inflammatory factors in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy with intravenous anesthesia

Qing She
(Hospital Affiliated to Nantong University,Nantong,Jiangsu 226001,China)

ObjectiveTo investigate the influence of low-dose Ketamine assisted total intravenous anesthesia on postoperative cognitive function and inflammatory factors in elderly patients undergoing laparoscopic gallbladder surgery.MethodsEighty cases of elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy from February 2015 to October 2015 were randomly divided into control group(total intravenous anesthesia)and observation group(lowdose Ketamine assisted total intravenous anesthesia).Anesthetic effect,cognitive function and levels of inflammatory cytokines were compared between the two groups.ResultsRamsay sedation scores of the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group at 10,30 and 60 min after cessation of anesthetics(<0.05).The MMSE score of the patients in the observation group was significantly higher than that in the control group at 1 and 3 h after extubation,1,3 and 7 d after surgery(<0.05).The serum levels of inflammatory cytokines before skin incision and during cholecystectomy and at 30 min after extubation were all increased in the two groups,and the levels of inflammatory factors in the patients of the observation group were much lower than those of the control group at each time point(<0.05).The incidences of delirium and cognitive dysfunction of thepatients in the observed group were significantly lower than those in the control group 3 d after laparoscopic surgery(<0.05).The extubation time,the recovery time and the orientation recovery time in the observation group were significantly shorter than those in the control group(<0.05).The adverse response rates of the observation group and the control group(5%and 10%)showed no significant difference(χ2=0.72,>0.05).Multiple linear regression analysis showed that the MMSE score was in linear regression relationships with TNF-α,IFN-γ and IL-6 in patients(<0.05).ConclusionsLow-dose Ketamine assisted total intravenous anesthesia in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy can effectively reduce postoperative cognitive dysfunction,inhibit release of inflammatory cytokines,maintain patient hemodynamic stability,obtain good anesthetic effect,and improve perioperative safety of the patients.

Ketamine;total intravenous anesthesia;laparoscopic surgery;cognitive function;inflammatory cytokine

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.022

1005-8982（2017）16-0099-05

R657.4

A

2016-11-27