孫鑫

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌三科，沈陽(yáng)110016；2.遼寧省人民院內(nèi)分泌三科)

妊娠合并糖尿病的治療

孫鑫1,2

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌三科，沈陽(yáng)110016；2.遼寧省人民院內(nèi)分泌三科)

文章對(duì)妊娠合并糖尿病的治療進(jìn)行介紹。

糖尿?。蝗焉?；治療

1 醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療

醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的目的是使糖尿病孕婦的血糖控制在正常范圍，保證孕婦和胎兒的合理營(yíng)養(yǎng)攝入，減少母兒并發(fā)癥的發(fā)生。2005年以來(lái)的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為GDM營(yíng)養(yǎng)治療和管理提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。一旦確診為GDM，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并進(jìn)行如何監(jiān)測(cè)血糖的教育等。醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)后，F(xiàn)PG及餐后2 h血糖仍異常者，推薦及時(shí)應(yīng)用胰島素。

1.1 每日攝入總能量 應(yīng)根據(jù)不同妊娠前體質(zhì)量和妊娠期體質(zhì)量的增長(zhǎng)速度而定。雖然需要控制糖尿病孕婦每日攝入的總能量，但應(yīng)避免能量限制過(guò)度，妊娠早期應(yīng)保證≥1 500 kcal/d(1 kcal=4.184 kJ)，妊娠晚期≥1 800 kcal/d。碳水化合物攝入不足可能導(dǎo)致酮癥的發(fā)生，對(duì)孕婦和胎兒都會(huì)產(chǎn)生不利影響。

1.2 碳水化合物 推薦飲食碳水化合物攝入量占總能量的50%～60%為宜，碳水化合物≥150 g/d對(duì)維持妊娠期血糖正常更為合適。應(yīng)盡量避免食用蔗糖等精制糖，等量碳水化合物食物選擇時(shí)可優(yōu)先選擇低血糖指數(shù)食物。無(wú)論采用碳水化合物計(jì)算法、食品交換份法或經(jīng)驗(yàn)估算法，監(jiān)測(cè)碳水化合物的攝入量是血糖控制達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵策略。當(dāng)僅考慮碳水化合物總量時(shí)，血糖指數(shù)和血糖負(fù)荷可能更有助于血糖控制。

1.3 蛋白質(zhì) 推薦飲食蛋白質(zhì)攝入量占總能量的15%～20%為宜，以滿足孕婦妊娠期生理調(diào)節(jié)及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育之需。

1.4 脂肪 推薦飲食脂肪攝入量占總能量的25%～30%為宜。但應(yīng)適當(dāng)限制飽和脂肪酸含量高的食物，如動(dòng)物油脂、紅肉類、椰奶、全脂奶制品等，糖尿病孕婦飽和脂肪酸攝入量不應(yīng)超過(guò)總攝入能量的7%；而單不飽和脂肪酸如橄欖油、山茶油等，應(yīng)占脂肪供能＞1/3。減少反式脂肪酸攝入量可降低低密度脂蛋白膽固醇并增加高密度脂蛋白膽固醇水平，故糖尿病孕婦應(yīng)減少反式脂肪酸的攝入量。

1.5 膳食纖維 是不產(chǎn)生能量的多糖。水果中的果膠、海帶、紫菜中的藻膠、某些豆類中的胍膠和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血膽固醇的作用。推薦攝入量25～30 g/d。飲食中可選用富含膳食纖維的燕麥片、養(yǎng)麥面等粗雜糧以及新鮮蔬菜、水果、藻類食物等。

1.6 維生素及礦物質(zhì) 妊娠期鐵、葉酸和維生素D的需要量增加了1倍，鈣、磷、硫胺素、維生素B6的需要量增加了33%～50%，鋅、核黃素的需要量增加了20%～25%，維生素A、B12、C、硒、鉀、生物素、煙酸和每日總能量的需要量增加了18%左右。因此，建議妊娠期有計(jì)劃地增加富含維生素B6、鈣、鉀、鐵、鋅、銅的食物，如瘦肉、家禽、魚(yú)、蝦、奶制品、新鮮水果和蔬菜等。

1.7 餐次的合理安排 少量多餐、定時(shí)定量進(jìn)餐對(duì)血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量應(yīng)控制在每日攝入總能量的10%～15%、30%、30%，每次加餐的能量可以占5%～10%，有助于防止餐前過(guò)度饑餓。醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療過(guò)程應(yīng)與胰島素應(yīng)用密切配合，防止發(fā)生低血糖。膳食計(jì)劃必須實(shí)現(xiàn)個(gè)體化，應(yīng)根據(jù)文化背景、生活方式、經(jīng)濟(jì)條件和受教育程度進(jìn)行合理的膳食安排和相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)教育。

2 胰島素治療

胰島素是大分子蛋白，不通過(guò)胎盤，并且妊娠期應(yīng)用胰島素不會(huì)影響孕婦內(nèi)源性胰島素分泌而引起產(chǎn)后胰島素分泌異常。因此，ADA指南中明確指出，胰島素是妊娠合并糖尿病個(gè)體化治療的一線用藥，人胰島素及胰島素類似物均可以用作妊娠期的降糖治療。在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，我們已經(jīng)肯定了普通人胰島素在妊娠期降糖中的療效及安全性。而胰島素類似物，雖然在非妊娠的1型或2型糖尿病患者中的療效和安全性已得到明確證實(shí)，但對(duì)于其在妊娠期間的使用仍較為慎重。目前，臨床上速效胰島素類似物有門冬胰島素及賴脯胰島素，長(zhǎng)效胰島素類似物包括地特胰島素、甘精胰島素。不同國(guó)家的指南中納入的可以應(yīng)用于妊娠期降糖治療的胰島素類似物不盡相同，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素；我國(guó)2014版《妊娠合并糖尿病診治指南》中推薦使用的兩種胰島素類似物為門冬胰島素與地特胰島素，這兩種胰島素類似物也已通過(guò)我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)，用于妊娠期降糖治療。

目前，已有較多的臨床證據(jù)證實(shí)門冬胰島素和地特胰島素在妊娠期間使用的有效性與安全性。一項(xiàng)在322例妊娠或者計(jì)劃妊娠的1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，門冬胰島素與普通人胰島素降低HbA1c的幅度相似，但是門冬胰島素組的平均餐后血糖增幅要顯著低于普通人胰島素組。低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，門冬胰島素組孕婦嚴(yán)重低血糖事件、夜間嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，較普通人胰島素組孕婦均有降低趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)降低分別為28%與52%。此外，門冬胰島素組整體治療滿意度顯著優(yōu)于普通人胰島素組。另一項(xiàng)研究中入組310例1型糖尿病妊娠婦女，其中門冬胰島素+地特胰島素組152例，門冬胰島素+重組人胰島素組158例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在孕36周時(shí)兩組的HbA1c水平相當(dāng)，但是門冬胰島素+地特胰島素組的空腹水平均顯著低于門冬胰島素+重組人胰島素組。兩組的低血糖發(fā)生率無(wú)顯著差異。之后，對(duì)該研究人群進(jìn)行的包括妊娠結(jié)局和新生兒健康的評(píng)估研究同樣顯示出了門冬胰島素和地特胰島素在妊娠結(jié)局方面良好的安全性。

2.1 常用的胰島素制劑及其特點(diǎn)

2.1.1 超短效人胰島素類似物 門冬胰島素已被CFDA批準(zhǔn)可用于妊娠期。其特點(diǎn)是起效迅速，藥效維持時(shí)間短，具有最強(qiáng)或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發(fā)生低血糖，用于控制餐后血糖水平。

2.1.2 短效胰島素 其特點(diǎn)是起效快，劑量易于調(diào)整，可皮下、肌內(nèi)或靜脈注射使用。靜脈注射胰島素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6 min，故可用于搶救DKA。

2.1.3 中效胰島素 是含有魚(yú)精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。注射后在組織中蛋白酶的分解作用下，胰島素與魚(yú)精蛋白分離，釋放出胰島素再發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其特點(diǎn)是起效慢，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其降低血糖的強(qiáng)度弱于短效胰島素。

2.1.4 長(zhǎng)效胰島素類似物 地特胰島素也已經(jīng)被CFDA批準(zhǔn)應(yīng)用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖。

2.2 胰島素應(yīng)用時(shí)機(jī) 糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療3～5 d后，行血糖輪廓試驗(yàn)，包括夜間血糖、三餐前30 min及三餐后2 h血糖及尿酮體。如果空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過(guò)妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時(shí)加用胰島素治療。

2.3 胰島素治療方案 最符合生理要求的胰島素治療方案為：基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐前超短效或短效胰島素?；A(chǔ)胰島素的替代作用可持續(xù)12～24 h，而餐前胰島素起效快，持續(xù)時(shí)間短，有利于控制餐后血糖。應(yīng)根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，選擇個(gè)體化的胰島素治療方案。

基礎(chǔ)胰島素治療：選擇中效胰島素睡前皮下注射，適用于空腹血糖高的孕婦；睡前注射中效胰島素后空腹血糖已經(jīng)達(dá)標(biāo)，但晚餐前血糖控制不佳者，可選擇早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射長(zhǎng)效胰島素。

餐前超短效或短效胰島素治療：餐后血糖升高的孕婦，進(jìn)餐時(shí)或餐前30 min注射超短效或短效人胰島素。

胰島素聯(lián)合治療：中效胰島素和超短效或短效胰島素聯(lián)合，是目前應(yīng)用最普遍的一種方法，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效胰島素。由于妊娠期餐后血糖升高顯著，一般不推薦常規(guī)應(yīng)用預(yù)混胰島素。

2.4 妊娠期胰島素應(yīng)用的注意事項(xiàng) ①胰島素初始使用應(yīng)從小劑量開(kāi)始，0.3～0.8 U/(kg·d)。每天計(jì)劃應(yīng)用的胰島素總量應(yīng)分配到三餐前使用，分配原則是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次調(diào)整后觀察2～3 d判斷療效，每次以增減2～4 U或不超過(guò)胰島素每天用量的20%為宜，直至達(dá)到血糖控制目標(biāo)。②胰島素治療期間清晨或空腹高血糖的處理：夜間胰島素作用不足、黎明現(xiàn)象和Somogyi現(xiàn)象均可導(dǎo)致高血糖的發(fā)生。前兩種情況必須在睡前增加中效胰島素用量，而出現(xiàn)Somogyi現(xiàn)象時(shí)應(yīng)減少睡前中效胰島素的用量。③妊娠過(guò)程中機(jī)體對(duì)胰島素需求的變化：妊娠中、晚期對(duì)胰島素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰島素需要量達(dá)高峰，妊娠36周后稍下降，應(yīng)根據(jù)個(gè)體血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，不斷調(diào)整胰島素用量。

3 口服降糖藥在GDM孕婦中的應(yīng)用

大多數(shù)GDM孕婦通過(guò)生活方式的干預(yù)即可使血糖達(dá)標(biāo)，不能達(dá)標(biāo)的GDM孕婦應(yīng)首先推薦應(yīng)用胰島素控制血糖。目前，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在GDM孕婦中應(yīng)用的安全性和有效性不斷被證實(shí)。但我國(guó)尚缺乏口服降糖藥治療GDM的相關(guān)研究，且這兩種口服降糖藥均未納入我國(guó)妊娠期治療糖尿病的注冊(cè)適應(yīng)證。但考慮對(duì)于胰島素用量較大或拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，應(yīng)用上述口服降糖藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于未控制的妊娠期高血糖本身對(duì)胎兒的危害。因此，在知情同意的基礎(chǔ)上，部分GDM孕婦可慎用。

3.1 格列本脲 是臨床應(yīng)用最廣泛的治療GDM的口服降糖藥，作用靶器官為胰腺，99%以蛋白結(jié)合形式存在，極少通過(guò)胎盤屏障。目前臨床研究顯示，妊娠中、晚期GDM孕婦應(yīng)用格列本脲與胰島素治療相比，療效一致，但前者使用方便，且價(jià)格便宜。但用藥后發(fā)生子癇前期和新生兒黃疸需光療的風(fēng)險(xiǎn)升高，少部分孕婦有惡心、頭痛及低血糖反應(yīng)。

3.2 二甲雙胍 可增加胰島素的敏感性，目前的資料顯示，妊娠早期應(yīng)用對(duì)胎兒無(wú)致畸性，在多囊卵巢綜合征的治療過(guò)程中對(duì)早期妊娠的維持有重要作用。由于該藥可以透過(guò)胎盤屏障，妊娠中晚期應(yīng)用對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期安全性尚有待證實(shí)。

4 妊娠合并DKA的處理

4.1 妊娠合并DKA的臨床表現(xiàn)及診斷 惡心、嘔吐、乏力、口渴、多飲、多尿，少數(shù)伴有腹痛、皮膚黏膜干燥、眼球下陷，呼氣有酮臭味，病情嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙或昏迷；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示高血糖＞13.9 mmol/L，尿酮體陽(yáng)性，血pH＜7.35、二氧化碳結(jié)合力＜13.8 mmol/L，血酮體＞5 mmol/L及電解質(zhì)紊亂。

4.2 發(fā)病誘因 妊娠期間漏診、未及時(shí)診斷或治療的糖尿病；胰島素治療不規(guī)范；飲食控制不合理；產(chǎn)程中和手術(shù)前后應(yīng)激狀態(tài)；合并感染；使用糖皮質(zhì)激素等。

4.3 治療原則 給予胰島素降低血糖，糾正代謝和電解質(zhì)紊亂，改善循環(huán)，去除誘因。

4.4 治療具體步驟及注意事項(xiàng) ①血糖過(guò)高者(＞16.6 mmol/L)先予胰島素0.2～0.4 U/kg一次性靜脈注射。②胰島素持續(xù)靜脈滴注：0.9%氯化鈉注射液+胰島素，按胰島素0.1 U/(kg·h)或4～6 U/h的速度輸入。③監(jiān)測(cè)血糖：從使用胰島素開(kāi)始監(jiān)測(cè)血糖1次/h，根據(jù)血糖下降情況進(jìn)行調(diào)整，要求平均每小時(shí)血糖下降3.9～5.6 mmol/L或超過(guò)靜脈滴注前血糖水平的30%。達(dá)不到此標(biāo)準(zhǔn)者，可能存在胰島素抵抗，應(yīng)將胰島素用量加倍。④當(dāng)血糖降至13.9 mmol/L，將0.9%氯化鈉注射液改為5%葡萄糖液或葡萄糖鹽水，每2～4 g葡萄糖加入1 U胰島素，直至血糖降至＜11.1 mmol/L，尿酮體陰性，并可平穩(wěn)過(guò)度到餐前皮下注射治療時(shí)停止補(bǔ)液。⑤注意事項(xiàng)：補(bǔ)液原則先快后慢、先鹽后糖；注意出入量平衡。開(kāi)始靜脈胰島素治療且患者有尿后要及時(shí)補(bǔ)鉀，避免出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀。當(dāng)pH＜7.1，二氧化碳結(jié)合力＜10 mmol/L，HCO3-＜10 mmol/L時(shí)可補(bǔ)堿，一般用5%的碳酸氫鈉100 mL+注射用水400 mL，以200 mL/h的速度靜脈滴注，至pH≥7.2或二氧化碳結(jié)合力＞15 mmol/L時(shí)停止補(bǔ)堿。

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1672-7185(2017)08-0009-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.008

2017-07-03)