關(guān) 東，宋興超，陳明帥，史 赫，邢秀梅，趙家平，王全凱，徐 超*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長春 130118; 2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟(jì)動物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/吉林省特種經(jīng)濟(jì)動物分子生物學(xué)省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林長春 130112;3.長春百克生物科技股份公司，吉林長春 130012)

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胰島素樣生長因子1基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能關(guān)系研究進(jìn)展

關(guān) 東1,2，宋興超2，陳明帥2，史 赫3，邢秀梅2，趙家平2，王全凱1*，徐 超2*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長春 130118; 2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟(jì)動物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/吉林省特種經(jīng)濟(jì)動物分子生物學(xué)省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林長春 130112;3.長春百克生物科技股份公司，吉林長春 130012)

胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，由IGF-1基因編碼，具有類胰島素功能，它對促進(jìn)動物機(jī)體生長發(fā)育、調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝和治療眾多疾病等方面具有重要意義。探討IGF-1基因功能區(qū)多態(tài)性對動物體生產(chǎn)機(jī)能的作用，具有重要的實(shí)踐意義與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。論文對IGF-1基因功能、基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能關(guān)系進(jìn)行綜述，以其為相關(guān)研究提供參考。

胰島素樣生長因子1；生產(chǎn)性能；遺傳多態(tài)性

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)又叫“促生長因子”，是一種多肽類激素，IGF-1幾乎遍布于動物體各組織器官，其中絕大多數(shù)動物合成于肝臟中，約達(dá)到總量的90%，其他在肝外組織(如骨骼、脂肪等組織)通過自分泌或旁分泌的方式合成并作為局部促生長因子發(fā)揮生理作用。IGF-1是動物生長發(fā)育和代謝的主要調(diào)節(jié)因子，是激發(fā)生長激素生長活性的主要介導(dǎo)者。研究IGF-1基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能的關(guān)系主要為了揭示其是否對動物生長性狀有一定影響，為動物育種工作提供理論參考[1-2]。近年來，IGF-1在動物遺傳育種和臨床試驗(yàn)等領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛研究。

1 IGF-1的發(fā)現(xiàn)

1957年，Salmon W D 等研究大鼠生長激素(growth hormone，GH)對軟骨細(xì)胞作用的過程中推測GH可能通過結(jié)合某些因子間接發(fā)揮促發(fā)育作用，他們用同位素標(biāo)記法標(biāo)記生長激素，注入摘除垂體的大鼠發(fā)現(xiàn)可以刺激35S滲入軟骨中，而將GH直接注入培養(yǎng)基中，未發(fā)生此現(xiàn)象。由此推測，可能是GH通過結(jié)合某些因子間接發(fā)揮促發(fā)育作用，經(jīng)研究證實(shí)符合預(yù)先的推測，并將這些因子命名為“硫化因子”。1973年，Dulak N C和Temin H M觀察到一些細(xì)胞可分泌一種促進(jìn)細(xì)胞生長的物質(zhì)。后來發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)與之前的硫化因子極為相似，并以“生長介素”( somatomedins，SM) 來統(tǒng)一命名這些物質(zhì)。直至1978年，從人血漿中分離純化出生長介素，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)和功能類似于胰島素，命名為胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)，其中就包含IGF-1。

2 IGF-1結(jié)構(gòu)

IGF-1與胰島素原的結(jié)構(gòu)同源性達(dá)到49%，是由70個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，分子質(zhì)量約為7.6 ku，等電點(diǎn)pI為8.2[3]。IGF-1包含B、C、A及D 4個(gè)結(jié)構(gòu)域，B、A、C結(jié)構(gòu)域與胰島素原相同，而不同的是C末端較胰島素原多了D區(qū)域，為突出區(qū)域。B、C、A及D區(qū)域分別有29、12、8、21個(gè)氨基酸殘基，通過3對二硫鍵將它們連接起來，并且有3個(gè)α螺旋。研究表明，哺乳動物中IGF-1 DNA含量約為80 kb～100 kb，由6個(gè)外顯子組成。IGF-1基因同源性較高，在人、豬、牛中同源性接近100%，與大鼠氨基酸序列僅有4個(gè)氨基酸(aa)的差異，與小鼠有3個(gè)aa的差異。

3 IGF-1生理作用

3.1 IGF-1促生長作用

IGF-1是動物機(jī)體生長、發(fā)育不可或缺的調(diào)控因子[4-5]，是GH-IGF生長軸[6-7]中的關(guān)鍵調(diào)控因子，可介導(dǎo)GH激發(fā)生物活性，即GH經(jīng)過受體蛋白及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，通過合成并釋放IGF-1作用于靶細(xì)胞來促進(jìn)動物生長[8-9]。IGF-1可通過多種通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、刺激骨細(xì)胞增殖分化、參與骨重建、促進(jìn)骨吸收及骨形成的偶聯(lián)，加速骨轉(zhuǎn)換、提高骨細(xì)胞的存活能力等[10]。同時(shí)，IGF-1可以提高氨基酸的轉(zhuǎn)化率，降低蛋白質(zhì)分解，一定程度上增加蛋白質(zhì)合成率。目前，已開發(fā)針對IGF-1的鈣劑、維生素D及抑制骨吸收等藥物。

3.2 IGF-1調(diào)節(jié)糖代謝

IGF-1在調(diào)節(jié)糖代謝上發(fā)揮重要作用，具有與胰島素相類似的生物合成代謝的功能，既可促進(jìn)組織攝取葡萄糖、合成糖原，也可抑制糖原分解[11-12]。將IGF-1注入患有糖尿病的大鼠與狗體內(nèi)，可降低它們的血糖水平，表明IGF-1在維持正常血糖水平上能起到一定作用[10]。在人類胰島素鉗技術(shù)研究中，給健康志愿者皮下注射IGF-1，最終導(dǎo)致胰島素敏感性提高，由此推斷在1型糖尿病中IGF-1缺乏可進(jìn)一步降低胰島素對此疾病的代謝效力[13]。另有研究得出[14]，Miyake H等對234名男性和191名女性2型糖尿病患者進(jìn)行7年隨訪，發(fā)現(xiàn)血清之間的關(guān)聯(lián)IGF-1水平與2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus,T2DM)患者死亡率有著密切聯(lián)系，血清中IGF-1水平較低的男性和女性的死亡率較高，表明血清IGF-1水平與T2DM患者死亡率負(fù)相關(guān)。

3.3 IGF-1與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

研究證實(shí)，胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)及其受體(IGF-1R和IGF-2R)和IGF結(jié)合蛋白(IGFBPs) 在腦發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，以IGF-1所起作用更為顯著。IGF-1可以激活神經(jīng)和突觸，同時(shí)有助少突膠質(zhì)細(xì)胞生長、發(fā)育，也是調(diào)節(jié)胎兒主要器官[15]特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括視網(wǎng)膜)發(fā)育的重要物質(zhì)[16]。IGF-1可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞降低氧化應(yīng)激損傷[17]。IGF-1在抑制大鼠低濃度小腦顆粒神經(jīng)元凋亡過程中發(fā)揮更重要的作用，在IGF-1對抑制細(xì)胞凋亡能力與絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化水平試驗(yàn)中，于培養(yǎng)基中分別加入IGF-1和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，結(jié)果顯示，IGF-1對抑制細(xì)胞凋亡作用更大，絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化水平顯著提升，而未加入IGF-1的培養(yǎng)基，絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化水平降低，細(xì)胞凋亡上升。

3.4 IGF-1對疾病作用

現(xiàn)已有許多研究證實(shí)IGF-1與人高血壓、心臟病、糖尿病腎病等疾病有關(guān)。通過對比血液中IGF-1的含量，可為疾病的診斷與治療提供一定的指示作用。如Fernández-Solà J等[18]發(fā)現(xiàn)IGF-1在器官捐贈患者的人心肌組織樣品在心肌表達(dá)量與高血壓的出現(xiàn)顯著相關(guān)。孫立娟等[19]以100名糖尿病患者作為調(diào)查對象，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者IGF-1水平高于單純糖尿病患者，IGF-1水平越高，糖尿病腎病越嚴(yán)重。

4 IGF-1基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

4.1 豬IGF-1基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)的研究

有研究表明，松遼黑豬 IGF-1外顯子4上3種基因型(AA、BB及AB)與瘦肉率、平均背膘重和日增重比等生產(chǎn)性能的影響，AA型個(gè)體瘦肉率和日增重顯著高于其他兩個(gè)基因型個(gè)體，說明A為松遼黑豬的優(yōu)勢等位基因。

朗松等[20]對4個(gè)品種的IGF-1基因進(jìn)行多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)在 G201A 位點(diǎn)，B為大型豬的優(yōu)勢等位基因；在A440G和T455C這2個(gè)位點(diǎn)，C為大型豬的優(yōu)勢等位基因，只有大型豬有此特征，小型豬并未發(fā)現(xiàn)此特征。

有研究表明，西藏小型豬IGF-1基因外顯子3上檢測到一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)(TT、TC及CC)。結(jié)果得出這3種基因型在6月齡～8月齡上趨勢如下：3種基因型在體重、體長、胸圍上共同呈現(xiàn)TT>CC>TC的走向。9月齡～11月齡的西藏小型豬除在體重上呈現(xiàn)TT>TC的趨勢，其余在體長、胸圍上3種基因型未存在顯著性差異。發(fā)現(xiàn)在西藏小型豬中，TT基因型小型豬在體重、體長、胸圍中具有優(yōu)勢地位。

有研究表明，262頭南昌白豬和大約克夏豬3種基因型(AA型、BB型及AB型)與豬初生重、2月齡重、4月齡重、6月齡重、瘦肉率等生產(chǎn)性能的影響，發(fā)現(xiàn)AA型豬瘦肉率顯著低于其他兩種基因型，具有負(fù)向作用，BB型豬在2、4、6月齡平均體重高于其他兩基因型，B為兩種豬優(yōu)勢等位基因。

4.2 北極狐IGF-1基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)的研究

有研究表明，3種基因型對北極狐體重、體長、腹圍等性狀存在一定影響。其中在外顯子2出現(xiàn)EE、EF、FF 3種基因型，經(jīng)分析EF基因型個(gè)體體重最重，推測EF為有利基因型。

4.3 雞IGF-1基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)的研究

李長春等對藏雞和隱性白羽雞的IGF-1基因5′UTR進(jìn)行多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)3種基因型與8種單倍型組合，它們對7周齡體斜長、16周齡脛圍及初生重、2周齡體重和脛圍有顯著影響。

2003年，Amills在IGF-1基因5′非翻譯區(qū)檢測到由C→A突變，并與兩種雞群進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)與平均日增重、采食量有一定相關(guān)性。Zhou等對該突變進(jìn)行進(jìn)一步研究，認(rèn)為該位點(diǎn)與一些生長、屠體性狀顯著相關(guān)。

顏炳學(xué)等對絲羽雞和肉雞IGF-1基因部分序列進(jìn)行測定，同樣發(fā)現(xiàn)5′端調(diào)控區(qū)存在一處C→A單堿基突變。通過擴(kuò)大樣本量，統(tǒng)計(jì)分析后結(jié)果顯示該突變位點(diǎn)對生長速度、屠體性狀等生產(chǎn)性能有顯著影響。

沈華等研究黃羽肉雞IGF-1基因外顯子1上一處突變(C287T)產(chǎn)生的3種基因型(AA、AB及BB)對雞生長性能關(guān)聯(lián)性分析，發(fā)現(xiàn)AA基因型在初生重、4周齡重、8周齡重、成年體重均高于其他兩種基因型。說明等位基因A可能是影響雞生長速度的因素之一，對雞的育種有指導(dǎo)作用。

4.4 其他動物的研究

曹海洋等[21]在小尾寒羊IGF-1基因外顯子2和內(nèi)含子2多態(tài)性研究中，發(fā)現(xiàn)在外顯子2和內(nèi)含子2檢測到2個(gè)SNPs，即4908C/T、4988G/A，發(fā)現(xiàn)在4 908位點(diǎn)等位基因T為5歲羊血紅蛋白有利等位基因，在4 988位點(diǎn)含有等位基因A個(gè)體不利于羊生長。鄧嬋娟等[22]采用PCR-SSCP檢測了708只關(guān)中奶山羊和西農(nóng)薩能奶山羊IGF-1基因多態(tài)性，并與體尺等性狀進(jìn)行分析，對外顯子1W、1、3、4、5及部分內(nèi)含子區(qū)域進(jìn)行檢測，在外顯子1W上檢測出AG和GG兩種基因型，并未發(fā)現(xiàn)不同基因型與體尺有相關(guān)性。在第4內(nèi)含子上檢測出CC、CG及GG共3種基因型，其中在西農(nóng)薩能奶山羊群體中，CG基因型個(gè)體的體長大于其他兩種基因型體長。黃冬維等[23]研究IGF-1基因多態(tài)性與兔體重與產(chǎn)毛量間的關(guān)系，用直接測序法對233只皖系長毛兔IGF-1基因進(jìn)行多態(tài)性分析，檢測發(fā)現(xiàn)共有4個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，經(jīng)PCR-PFLP方法檢測分析各種基因型對長毛兔體重和產(chǎn)毛量的影響，發(fā)現(xiàn)在這四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)上雜合基因型均為優(yōu)勢等位基因。姚玉妮等[24]等利用PCR-SSCP方法對高原地區(qū)5種牦牛(大通牦牛、青海高原牦牛、天祝白牦牛、甘南牦牛、新疆牦牛)的IGF-1基因多態(tài)性做檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初次在牦牛內(nèi)含子中檢測到多態(tài)性，該多態(tài)由一對等位基因A、B控制。同時(shí)，在第5外顯子上，只有在大通牦牛檢測出AA、BB、AB 3種基因型，其余4種牦牛由于C→T的突變，最終只出現(xiàn)AA基因型。

5 展望

IGF-1主要是由肝臟分泌的多肽類激素，它的多功能性對動物機(jī)體發(fā)育、抗病及調(diào)節(jié)代謝等均發(fā)揮有益作用。近年來，IGF-1對于疾病、促生長這兩方面研究更為廣泛，將理論與臨床研究緊密結(jié)合，成為科研工作者一項(xiàng)重要課題。

IGF-1功能的廣泛性為其多態(tài)性與生產(chǎn)性能的聯(lián)系建立基礎(chǔ)，這對育種工作者來說是一大福音，通過選擇優(yōu)勢基因型品種，從而達(dá)到提升動物生產(chǎn)水平的目的。因此，深入研究IGF-1對人類攻克眾多疾病、促進(jìn)動物生長發(fā)育有著重要意義，同時(shí)在遺傳育種中存在著潛在價(jià)值，相信在未來的研究中，人們對IGF-1的研究會有更高的跨越。

Tang C,Li X,Wang F,Cui X,et al.Effect of local application of insulin like growth factor-1 gelatin sponge complex on osseointegration around implant in osteoporosis rats[J].Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi,2015,50(7):418-422.

[11] 劉潤萍,孫麗莎,陳 秋.胰島素樣生長因子1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013(3):237-239.

[12] Wang C Y,Li X D,Hao Z H,et al.Insulin-like growth factor-1 improves diabetic cardiomyopathy through antioxidative and anti-inflammatory processes along with modulation of Akt/GSK-3β signaling in rats[J].Korean J Physiol Pharmacol,2016,20(6):613-619.

[13] Kim M S,Lee D Y.Insulin-like growth factor (IGF)-1 and IGF binding proteins axis in diabetes mellitus[J].Ann Pediatr Endocrinol Metab,2015,20(2):69-73.

[14] Miyake H,Kanazawa I,Sugimoto T.Decreased serum insulin-like growth factor-I level is associated with the increased mortality in type 2 diabetes mellitus[J].Endocr J,2016,63(9):811-818.

[15] Hellstr?m A,Ley D,Hansen-Pupp I,et al.Role of insulinlike growth factor 1 in fetal development and in the early postnatal life of premature infants[J].Am J Perinatol,2016,33(11):1067-1071.

[16] Arroba A I,Rodríguez-de l R L,Murillo-Cuesta S,et al.Autophagy resolves early retinal inflammation in Igf1-deficient mice[J].Dis Model Mech,2016,9(9):965-974.

[17] Liu W,Li W B,Chen Z J,et al.Protective effects of IGF-1 on cortical nerve cells of neonatal rats under oxidative stress[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2014,16(2):203-207.

[18] Fernández-Solà J,Borrisser-Pairó F,Antúnez E,et al.Myostatin and insulin-like growth factor 1 in hypertensive heart disease:a prospective study in human heart donors[J].J Hypertens,2015,33(4):851-858.

[19] 孫立娟,岳小靜,吳淑梅,等.血清IGF-1水平與2型糖尿病腎病的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2013(11):2493-2494.

[20] 郎 松,鄧景致,郝林琳,等.部分小型豬與大型豬IGF-1基因的SNP分析[J].中國獸醫(yī)學(xué)報(bào),2011,31(5):750-753,758.

[21] 顧 陽. 西藏小型豬GH、GHR、IGF-1基因的多態(tài)性及其與生長性狀的相關(guān)性分析[D].廣東廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2013.

[22] 鄧嬋娟.奶山羊IGF-1和IGF-1R基因多態(tài)性及其與產(chǎn)奶、體尺性狀的相關(guān)分析[D].陜西楊陵：西北農(nóng)林科技大學(xué),2010.

[23] 黃冬維,程 簫,陳 勝,等.長毛兔胰島素樣生長因子1(IGF-1)基因多態(tài)性與體重及產(chǎn)毛量相關(guān)性研究[A]//中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會養(yǎng)兔學(xué)分會籌委會.中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會養(yǎng)兔學(xué)分會成立大會暨第一屆學(xué)術(shù)交流大會論文集[C].中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會養(yǎng)兔學(xué)分會籌委會.2015.

[24] 姚玉妮.牦牛IGF-1基因及IGF-1R基因多態(tài)性與生長發(fā)育性狀關(guān)系的研究[D].甘肅蘭州：甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué),2008.

Advance in Relationship between Insulin-like Growth Factor 1 Polymorphism and Productive Performance

GUAN Dong1,2,SONG Xing-chao2,CHEN Ming-shuai2,SHI He3,XING Xiu-mei2, ZHAO Jia-ping2,WANG Quan-kai1,XU Chao2

(1.JilinAgriculturalUniversity,Changchun，Jilin，130118,China;2.KeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalGeneticBreedingandReproduction,MinistryofAgriculture,StateKeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalMolecularBiology,InstituteofSpecialAnimalandPlantScienceofCAAS,Changchun，Jilin，130112,China;3.ChangchunBCHTBiotechnologyCo.,Changchun，Jilin，130012,China)

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is a kind of active protein polypeptide with insulin-like function.It plays an important role in promoting the growth and development of animals,regulating the metabolism and treating many diseases.It is of great practical significance and economic value to study the function of IGF-1 gene between mutation and polymorphism and animal production function.Therefore,the relationship between IGF-1 gene function,gene polymorphism and production performance is reviewed in this paper,which provides some references for related studies.

insulin-like growth factor 1；productive performance;genetic polymorphism

2016-12-12

吉林省產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新專項(xiàng)(2016c097)；農(nóng)業(yè)部畜禽遺傳資源與種質(zhì)創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(nzdsys2016-3)；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目(ASTIP-ISAPS01)；特種動物種質(zhì)資源共享平臺項(xiàng)目

關(guān) 東(1991-)，男，吉林長春人，碩士，主要從事野生動物保護(hù)與利用工作。*通訊作者

Q578

A

1007-5038(2017)07-0083-04