劉婷婷 李曉丹 王文志 楊定焯*

1.四川大學華西第四醫(yī)院內(nèi)科， 四川 成都 610041 2.四川大學華西醫(yī)院消化內(nèi)科， 四川 成都 610041

1 面積BMD的缺點及新標準化方法

1.1 面積BMD存在小骨誤診和大骨漏診骨質(zhì)疏松(Osteoporosis, OP)的缺點

1994年WHO推薦應用了Kanis等提出的使用面積骨密度(area bone mineral density, αBMD=g/cm2)的標準診斷骨質(zhì)疏松[1]。αBMD=骨礦含量(bone mineral content, BMC / 骨投影面積)。然而骨是3維立體結構，2維的面積標準化不能達到完全標準化的目的，Carter認為3維(長、寬、高)的骨骼中的高未得到校正[2]。Gilsanz報道股骨中段的 αBMD峰值，男性高于女性，黑人高于白人，然而其體積骨密度 (volume bone mineral density, vBMD) 則沒有明顯的種族和性別差別[3]。根據(jù)物理學原理，兩個vBMD都是1 g/cm3的正方形骨件，邊長分別為0.5 cm和2.0 cm，其BMC分別為1.0 g/cm3×(0.5 cm)3=0.125 g和1.0 g/cm3×(2 cm)3=8 g，然而用αBMD指標，則兩骨分別為0.125 g ÷ (0.5 cm)2=0.5 g/cm2和8 g ÷ (2 cm)2=2 g/cm2；雖然大小兩骨的體積密度(vBMD)相等，但 αBMD有4倍之差，會出現(xiàn)大骨骼者 αBMD值大，易漏診骨質(zhì)疏松；小骨骼者 αBMD值小，易誤診骨質(zhì)疏松的缺點。Huiskes認為“在某種意義上說，aBMD(g/cm2)反映的不是真正的骨密度，僅是一個2維的估計值[4]。因此，即使實際骨密度(vBMD)相等的兩個病人，其身材魁梧者的aBMD值將大于身材瘦小者。對身材瘦小病人易誤診為骨質(zhì)疏松的機率較高，而身材魁梧病人的嚴重骨量丟失卻往往被漏診[4]。

1.2 BMC的標準化方法及發(fā)展——體重標準化

醫(yī)學材料定量標準化在檢驗醫(yī)學應用很廣，骨BMC定量也借用這類標準化方法。標準化目的是排除那些影響B(tài)MC的因素，以增強個體之間的可比性，一般將標準化分為BMC的骨大小和重量標準化兩方面。

骨大小標準化：線密度—長度標準化 (g/cm)

面密度—面積標準化 (αBMD=g/cm2)

體密度—體積標準化 (vBMD=g/cm3)

對3維立體骨而言，只有體積密度是完全標準化的，線密度和面密度都是不全標準化的，因而不能全部排除長、寬、高3維的影響，所以用全標準化的vBMD(g/cm3)比用不全標準化的αBMD(g/cm2)更好，可提高骨質(zhì)疏松診斷的準確性。由于DXA無法獲得活體骨體積，因而vBMD醫(yī)療工作中實現(xiàn)比較困難。

重量標準化：可以分兩類，一類為每單位骨重量中BMC含量，然而最先進的DXA儀無法獲得活體骨重量，所以無法實現(xiàn)。其次為BMC的體重標準化(wBMC，即g/Kg或Kg/Kg)。DXA問世近30年的骨密度測量研究中，逐漸認識到體重決定BMC的重要意義[5-7]，并提出了體重標準化BMC。

2 骨負荷(體重)決定骨量的生物力學及生理基礎

至今為止，Wolff定律仍是骨生物力學研究中普遍遵循的重要定律，它是骨的功能決定形態(tài)的定律[8]，即骨負荷功能決定骨形態(tài)，骨的基本力學負荷是體重，骨內(nèi)沒有硬材料(BMC)是不能負荷體重的，所以負荷體重決定BMC。

2.1 骨力學負荷來源于重力——體重

骨力學負荷包括重力(體重)、肌力和地面沖擊力，三個力的基本來源是重力，重力在時間上是穩(wěn)定的并且可計量的力學負荷，而肌力和地面沖擊力在時間和量上都是不穩(wěn)定的，在活體上難于準確計量。人的一切活動都是以骨為杠桿、以肌肉為動力去完成的，如果沒有與體重相適應的肌力，則不能拖動身體去活動，也無法生存。在競技體育中(拳擊、摔跤、舉重)都是按體重大小分級別，說明人們早就認識到肌力與體重成正比，肌力大小與體重大小相適應。從地面沖擊力的生物力學方程中可以得知體重是決定地面沖擊力非常重要的因素，即F=Mg×(F: 地面沖擊力; Mg (Kg): 體重；h: 墜落高度; d: 人觸地碰撞期間其重心下降的距離)[9]。如果人的體重為50 kg，從100 cm高墜落，重心移動為1.0 cm，則下肢骨的地面沖擊力為體重的100倍，該情況下即使年輕的健康骨也會發(fā)生骨折，(股骨的整骨強度是體重的11.9 ±1.5倍[10])。邱貴興等認為骨骼在不發(fā)生骨折條件下可能承受的最大外力為骨強度，最大外力始終與體重成正比，研究中經(jīng)常把外力的單位定義為體重的倍數(shù)，以排除體重的影響[10]。由于體重是決定BMC的重要因素，不同體重的個體應該用體重標準化后(以排除體重差異所致的影響)進行比較。

2.2 應變與骨量、體重的關系

Frost的骨量隨骨應變而變化的原則為大家熟悉[11、12]。應力致骨變形，這種變形的長度與原長度之比稱應變，0.1 % 應變稱作1 000個微應變(1000με)，應變與骨量之間有以下關系。

表1 應變與骨量、體重的關系[11，12]Table 1 The relationship between strain, bone mass and body weight[11，12]

注：體重與應變的關系由本文作者加。
Note: The relationship between strain and body weight from the authors of this paper.

上表的前3項是在骨負荷體重下發(fā)生的骨應變，骨應變從小到大的變化引起骨量從減少到增加的動態(tài)適應，且與體重增減變化一致。

2.3 骨力學負荷(體重)調(diào)控骨量的生理機制

骨骼為了在骨量和結構上適應其以體重為基礎的力學負荷，需要具備感知力學負荷的能力，即所謂的力學感受器；一般認為在骨基質(zhì)中對應變的力學感受是通過壓電效應和流體電位實現(xiàn)(通過骨陷凹和骨小管內(nèi)的微纖毛感知)。目前認為骨力學負荷的感知功能存在于骨細胞中，或骨細胞是骨力學負荷感受的最佳侯選者[13，14]。Burger進一步發(fā)現(xiàn)力學應變是骨動態(tài)平衡的一個重要調(diào)控因素[15]。Skerry等發(fā)現(xiàn)身體負荷后，骨細胞酶活性增加與骨的應變成正比[16]；骨細胞被認為是骨中最重要的力學感受器，主要感應脈動流；Jacobs等發(fā)現(xiàn)脈動流刺激大于振動流，低的0.5Hz和1.0Hz頻率優(yōu)于2.0Hz頻率的脈動流[17]，總之應變導致的液流是骨細胞力學感受的重要環(huán)節(jié)。骨細胞感受與適應的結果反應在改變皮質(zhì)骨的骨量(BMC)和松質(zhì)骨的表觀密度上。Carter等通過實驗提出骨極限應力δ與表觀骨密度(骨外膜下骨體積密度)之間關系式：δ(極限)=68ε0.06ρ2(ε為應變率，在一定材料不變)[18]。

說明從生長期兒童到成人骨極限應力(包含負荷體重)與骨體積密度平方成正比。青年期以后骨的力學負荷能力逐漸降低，Burstein等發(fā)現(xiàn)從20歲到90歲，人體股骨皮質(zhì)的極限拉伸強度和彈性模量，每10年減少2%[19]，是逐漸老化的表現(xiàn)，如果老化引起的骨負荷降低與體重不相適應，直到不能負荷自身體重(負荷體重發(fā)生骨折)，則為骨質(zhì)疏松。

3 體重決定骨量的流調(diào)依據(jù)

3.1 影響骨量的因素——體重貢獻最大

一些研究表明體重是骨強度的決定因素，也是骨量(主要是BMC)的重要決定因素，近年來研究者進行了影響骨量因素的分析[5-7]，從眾多影響因素中把體重提到了非常重要的位置。Koh等收集亞洲8個國家(包括中國)21個醫(yī)療中心抽取4380例年齡大于50歲的樣本[20]，以股骨頸的aBMD的T-score值作為因變量，影響aBMD的11個因素為自變量建立了多個多元線性回歸方程，通過預測效果進行評價，最后以貢獻最大的年齡和體重兩個變量預測OP的危險性，研究者根據(jù)回歸系數(shù)提出了“亞洲婦女骨質(zhì)疏松自我評價工具(OSTA)”，其計算公式為OSTA=0.2 ×(體重-年齡)，OSTA值≤-5為高危險性(相當于OP)，值≥0為低危險性(相當于骨量正常)，已在亞洲多國應用[21]。

宋亦軍等對絕經(jīng)后婦女年齡、體重經(jīng)流行病學分析，提出篩選指數(shù)公式=INT(2×體重/10)-INT(3×年齡/10)[21]；其中INT為整函數(shù)，2和3分別為體重和年齡的權重，篩選指數(shù)≤-6作為OP的篩選界值，其靈敏度為90.0%，特異度為49.3%，該方法易于推廣應用。

張菊英等對332例大于50歲的婦女以L2-4的BMC為因變量，以年齡、身高、體重、脆性骨折、絕經(jīng)年限、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、運動、慢性疾病、藥物等34個影響因素為自變量，進行多元逐步回歸分析[22]，納入回歸最優(yōu)模型的變量有體重、年齡、身高、絕經(jīng)年限和脆性骨折5個，從標準化偏回歸系數(shù)的絕對值排列于下(體重=0.476、年齡=-0.219、身高=0.151、絕經(jīng)年限=0.119、脆性骨折=0.112)，最后根據(jù)有統(tǒng)計學意義的納入和剔除要求，僅納入體重和年齡影響B(tài)MC的兩個主要因素，(為了檢驗身高再利用的價值，又用Fisher判別函數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)引入身高的貢獻很小，僅為0.1%)。體重與年齡對骨代謝的意義各不相同，體重加于骨的力學負荷由骨細胞和體液系統(tǒng)感受而影響骨量，有因果關系；年齡只是生存時間的記號，由于與全身器官系統(tǒng)的老年衰減趨同而被利用，無因果關系；再則一生中體重始終與BMC成正相關[10、23]，而年齡與BMC的相關呈3個不同走向，<20歲呈正相關，20歲-40歲呈無相關，>40歲呈負相關，評價骨質(zhì)疏松危險性僅可用>40歲者。該文用于OP危險的判別公式Q=0.8體重-0.7年齡，當Q ≥9無OP危險(正常)，Q < 9為有OP危險(為骨質(zhì)疏松+骨量減低)，靈敏度91.7%，特異度48.5%[22]。

上述研究均提示骨負荷體重是決定骨量的重要因素，為排除體重對骨量的影響，增強不同體重者之間的可比性，建議進行骨量評價前(或OP診斷前)用體重標準化BMC(骨量/體重)。

3.2 體重與BMC相關最強——wBMC指標合理

DXA儀測量的骨量有BMC和BMD兩方面，1994年WHO推薦可以用BMD或BMC診斷骨質(zhì)疏松[1]，以下根據(jù)體重與BMC和BMD的相關分析，作骨量指標選擇參考。

徐健等用GE-Lunar公司的DPX儀測量114例(男60例，女54例)20歲～39歲全身骨密度[24]，發(fā)現(xiàn)全身、軀干和下肢承重部位的BMC與體重之間的相關系數(shù)分別為0.847、0.877和0.846，強于這3個部位的BMD(g/cm2)與體重的相關(分別為0.654、0.784和0.576)，其明顯差異表明體重標化BMC是適合的。

1991年Katzman等報道了45例9歲～21歲的女性的全身、股骨頸、腰椎和橈中1/3的骨量，發(fā)現(xiàn)體重與4個部位BMC的相關系數(shù)r2分別為0.872、0.602、0.724和0.647，而體重與各部位的BMD的相關系數(shù)r2分別為0.714、0.482、0.609和0.563，表明體重與BMC的關系更密切[25]。1993年Rice等報道了35例加拿大14歲～18歲的女性[26]，認為體重對健康青年期女孩的全身和腰椎的BMC和BMD是個重要預測指標，對皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨有類似的作用，體重與全身和腰椎BMC的相關系數(shù)分別為0.704和0.793，體重與兩部位的BMD的相關系數(shù)分別為0.464和0.511，也表明體重與BMC的相關較與BMD的更密切。2000年Weiler研究了60例加拿大10歲～19歲女性的體重與全身BMC和全身BMD的相關系數(shù)分別為0.81和0.57，年齡與全身BMC和BMD的相關系數(shù)分別為0.83和0.82；但是體重與一生的BMC成正相關；年齡卻不一樣，與骨峰值前的骨量呈正相關，與骨峰值之間無相關，與骨峰值以后的骨量呈負相關，應用受一定限制[28]。

上述多篇國內(nèi)外文獻的檢測對象都選擇在骨量隨體重急速變化的生長期兒童，當體重與BMC兩個指標急劇變化時，二者(體重、BMC)的相關關系始終保持不變。其結果的可信度高，證明體重與BMC的相關(全身BMC為0.704～0.872，腰椎BMC為0.724～0.793，股骨頸為0.602，橈骨中段1/3為0.647)明顯強于與BMD的相關(全身BMD為0.464～0.653，腰椎BMD為0.511～0.609，股骨頸在0.482，橈骨中段1/3為0.563)。由于體重與BMC的相關明顯較強，選擇wBMC指標是合理的。

4 wBMC指標(BMC/體重)的初步應用效果

為了揭示wBMC指標的優(yōu)越性，利用不同標準化程度的BMC、αBMD和wBMC數(shù)據(jù)作比較分析如下。

4.1 全身wBMC(BMC/體重)指標的應用效果

表2 全身和wBMC指標的比較Table 2 The comparison between total body and wBMC index

國內(nèi)外女性3個全身骨量正常參考值數(shù)據(jù)，年齡跨度在10歲-39歲之間，其全身BMC的跨度在1363 g-2527 g之間(高低差值為1.85倍)，她們的體重跨度從33.0 kg-61.0 kg之間(高低差值在1.810倍)，雖然其BMC從大到小相差接近兩倍，但用體重標準化后的值在39.8 g/kg-41.48 g/kg之間，從10歲-39歲每歲的正常參考值基本為一個常數(shù)(40.6 g/kg)，且兒童和成人可能共用正常參考值。

另一方面從BMC的骨面積標準化(g/cm2)與體重標化(g / kg)比較分析，發(fā)現(xiàn)面積標準化是非完全標準化，g/cm2值還隨體重增大而明顯增大，體重從33.7 kg到61.0 kg， g/cm2值分別由0.689增大到1.185；縱然其體重有近2倍的變化，但體重標準化BMC值卻基本不變(分別從40.44 g/kg到41.49 g/kg)，證明體wBMC是對BMC的接近完全標準化，已排除體重大小對BMC的影響，應用wBMC(g/kg)值作為診斷骨質(zhì)疏松的正常參考值，可能排除大骨者(或大體重者)漏診骨質(zhì)疏松，小骨者(小體重者)誤診骨質(zhì)疏松的弊病。

峰值骨量(Peak bone mass)期的男性全身骨量正常參考值顯示，雖然Parsons資料中各年齡組的BMC值都小于Armstrong組的BMC值，但兩個資料的6組人群的wBMC (g/kg)值都在44.00 g/kg的常數(shù)上，基本排除了體重的影響，用g/kg指標可能提高OP診斷的準確性。

4.2 橈骨遠端1/3、股骨頸和腰椎wBMC指標(BMC/體重)的應用效果

(A)橈骨遠端1/3 wBMC的應用效果

表3 曾果等使用GE-Lunar移動式DXA對橈骨遠端1/3wBMC的測量值[31]Table 3 wBMC value of one-third distal radius measured using GE-Lunar portable DXA [31]

表4 廖二元等使用Hologic QDR-4500對橈骨遠端1/3wBMC的測量值[32]Table 4 wBMC value of one-third distal radius measured using Hologic QDR-4500 [32]

注：5歲-9歲的wBMC值偏離過大，均值(0.0298±0.00075)暫不可用。
Note: The deviation of wBMC value in 5-9 years old is too large, and therefore the mean(0.0298±0.00075)could not be used at present.

(B)股骨頸wBMC(BMC/體重)指標應用效果

表5 股骨頸wBMC(BMC/體重)指標應用效果Table 5 The application effect of femoral neck wBMC (BMC / weight) index

注：該兩資料都在PBM期，求得其均值便于應用。
Note: Data were obtained at two phases in PBM, and the average was used for easy application.

(C)腰椎wBMC(BMC/體重)指標應用效果

表6 腰椎1-4 wBMC(BMC/體重)指標應用效果Table 6 The application effect of lumbar spine (L1-4) wBMC (BMC / weight) index

曾果等[31]獲得的藏、漢、羌3個民族7歲-18歲的橈骨遠端1/3的骨量數(shù)據(jù)得知：未標準化的BMC隨體重增大而明顯增大(3個民族分別增大2.27倍、2.48倍和2.29倍)，面積標準化的g/cm2值是不全標化，仍然隨體重增大而增大(分別增大了為2.00、1.91和1.79倍)，而接近完全標準化的wBMC值則基本上不隨體重變化而變化(分別增大了0.96倍、0.84倍和0.99倍，都接近于1.0)。7歲兒童到39歲峰值骨量青年的橈骨遠端1/3處的wBMC值在每個年齡段的人群幾乎接近于一個常數(shù)(表3、表4)。上述研究提示用wBMC值，已基本排除了體重對BMC的影響，則可能避免大體重者(大骨者)漏診和小體重者(小骨者)誤診骨質(zhì)疏松的弊病，而且兒童和成人還可能共用該正常參考值。

在股骨和腰椎的wBMC指標尚未獲得兒童數(shù)據(jù)，可將20歲-39歲峰值骨量人群的wBMC值用于的正常參考值。其股骨頸的wBMC均值分別為0.080 g / kg(楊定焯等研究結果)和0.078 g/kg(Parsons等研究結果)(見表5)，由于前者的樣本量大(740例)，建議暫時可用0.080 ±0.011 g/kg為正常參考值。腰椎1-4的wBMC均值分別為1.071 g/kg(楊定焯等研究結果)和1.069 g/kg(Parsons等研究結果)(見表6)，由于前者樣本量大(811例)，建議暫時可用1.071 ±0.14 g/kg作為正常參值。

4.3 動物wBMC指標應用效果

一批去勢大白鼠組(OVX)與假手術組在術后14周測量BMD與手術前比較，發(fā)現(xiàn)OVX組體重明顯大于假手術組(分別為0.311 kg和0.262 kg)，兩組的BMD沒有差異(全身BMD分別為0.155 g/cm2和0.157 g/cm2)，造模不成功；當兩組的BMC都用體重標準化后(BMC/體重)，發(fā)現(xiàn)OVX組的骨量明顯低于假手術組(兩組的wBMC值分別為31.6 g/kg和35.32 g/kg)，造模成功[33]。

5 展望

終上所述，wBMC指標排除了體重對BMC的影響，可能避免 αBMD(g/cm2)診斷OP引起的小體重者(或小骨者)誤診和大體重者(或大骨者)漏診OP的缺點，該指標可試用于診斷骨質(zhì)疏松。全身和橈骨遠端1/3部位的wBMC正常參考值指標，兒童和成人可能共用，這是aBMD不能做到的。wBMC指標是骨形態(tài)和骨力學負荷共同整合指標，今后可能發(fā)展成為骨強度診斷骨質(zhì)疏松的線索。