魏光璞， 毛若望， 劉曼莉， 李 佳， 張 茜， 龍 躍

(鄭州大學 化學與分子工程學院 河南 鄭州 450001)

新型丙烯酮類化合物的合成及其生物活性

魏光璞， 毛若望， 劉曼莉， 李 佳， 張 茜， 龍 躍

(鄭州大學 化學與分子工程學院 河南 鄭州 450001)

以查爾酮為先導化合物，以三氮烯結構為取代基，合成了12個新型丙烯酮類化合物，并通過1HNMR、IR、MS等方法進行了結構確認.利用細胞活性檢測法對所合成的化合物進行體外抗癌活性的篩選，發(fā)現(xiàn)這12個新化合物均具有抗癌活性.

丙烯酮類化合物； 合成； 生物活性

0 引言

根據(jù)生物活性疊加原理，本文將具有抗癌活性的查爾酮類結構與含有三氮烯的結構單元有機銜接在一起，以期得到更加高效低毒的抗癌化合物.首先采用經(jīng)典的重氮鹽與二級胺的偶聯(lián)反應生成三氮烯，再經(jīng)過Claisen-Schmidt反應，設計合成了12個未見文獻報道的新化合物，并對這12個新化合物進行了體外抗癌活性的篩選.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

CP214 電子天平(奧豪斯儀器有限公司)；Rc-52-99 型旋轉蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)；XT5A顯微熔點測定儀(北京市科儀電光儀器廠)；Nicoiet-8700型紅外光譜儀(美國熱電公司)，KBr壓片；DPX- 400型超導核磁共振儀(德國-瑞士布魯克公司)；Omnistar-200 型質(zhì)譜儀(瑞士Balzers公司).

無水碳酸鉀、二甲胺(天津市科密歐化學試劑有限公司)；苯甲醛衍生物(上海晶純試劑有限公司).

1.2 實驗方法

1.2.1 合成路線 新型丙烯酮類化合物及兩種取代醛1′d和1′h的合成路線見圖1．

1.2.2 4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)苯乙酮(化合物1)的合成 取50 mL干燥圓底燒瓶，加入0.675 9 g(5 mmol)對氨基苯乙酮和10 mL稀HCl(1 mol/L)，冰浴攪拌下緩慢滴加3 mL NaNO2(17 mol/L)溶液，體系逐漸由黃色變成淡紅色并伴有沉淀生成.反應40 min后，將上述體系暫時保存在冰浴條件下.取另一圓底燒瓶，加入0.683 0 g二甲胺(33%水溶液)、5 mL水、0.6 g Na2CO3，冰浴條件下攪拌10 min后，將之前冰浴保存的重氮鹽體系緩慢滴入，繼續(xù)反應3 h.反應結束后用濃HCl調(diào)節(jié)pH為3～4，用15 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸去溶劑.用石油醚-乙酸乙酯(體積比5∶1)作為洗脫劑，經(jīng)柱層析分離得0.668 9 g淡黃色固體，收率71.6%.

化合物R1R2R3R4R52aHHFHH2bOHHHHH2cNO2HHHH2dBrHOMeOMeH2eOMeHHHH2fHHOMeHH2gHOMeHHH2hOMeHHBrH2iFHHHH2jClHHHH2kBrHHHH

圖1 新型丙烯酮類化合物的合成

Fig.1 Synthesis of new acrylic ketone derivatives

1.2.3 2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(醛1′d)的合成 取50 mL干燥圓底燒瓶，加入1.53 g(0.01 mol)香草醛、5.43 g(0.04 mol)無水K2CO3和15 mL DMF，室溫攪拌30 min后滴加1.24 mL CH3I，油浴升溫至60 ℃，繼續(xù)反應1 h.冷卻至室溫后加20 mL蒸餾水，用15 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，再用10 mL飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓蒸去溶劑，得1.54 g黃色固體，收率81%.取20 mL圓底燒瓶，加入0.83 g(5 mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛和6 mL CH2Cl2，攪拌溶解.冰浴條件下滴加0.5 mL Br2(10 mmol)，攪拌10 min后撤去冰浴，室溫繼續(xù)反應1 h，之后用乙酸乙酯萃取，乙醇重結晶得0.847 0 g白色絮狀固體，收率65%.

1.2.4 5-溴-2-甲氧基苯甲醛(醛1′h)的合成 合成方法參照1.2.3.

1.2.5 (E)1-[4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)苯基]-3-苯基-2-丙烯酮類化合物(化合物2a～2l)的合成 取50 mL干燥圓底燒瓶，按物質(zhì)的量之比為1∶1.2加入4-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)苯乙酮和取代苯甲醛，溶于無水乙醇中，冰浴下滴加10% NaOH水溶液，然后逐漸升至室溫，繼續(xù)反應3 h.結束后稀HCl調(diào)節(jié)pH為4～5，冷卻后抽濾，濾餅用95%乙醇重結晶得產(chǎn)物.

2 結果討論

2.1 化合物2a～2l的表征

2.2 目標化合物的結構特征

2.3 影響縮合產(chǎn)物收率的因素

由于苯乙酮與苯甲醛在堿溶液中發(fā)生交叉羥醛縮合反應屬于親核加成，當苯甲醛上的取代基為鹵素時，產(chǎn)物的收率比沒有取代基時要高，且鹵原子的電負性越大，產(chǎn)物的收率越高；而當苯甲醛鄰、對位上的取代基為甲氧基時，產(chǎn)物的收率明顯降低.

2.4 活性篩選結果

利用細胞活性檢測(MTT)法，在藥物測試量為10 mmol和20 mmol的條件下，對所合成的化合物進行了抗膀胱癌活性實驗，測定了目標化合物對突變型5637細胞的細胞毒活性，初篩實驗結果見表1.

表1 化合物2a～2l對5637細胞的細胞毒活性

從表1中可以發(fā)現(xiàn)，合成的新化合物均具有一定的抗癌活性.對比活性順序后得到如下規(guī)律：通過化合物2e～2g的存活率可知，在查爾酮B環(huán)引入甲氧基后，以甲氧基在對位取代的化合物2f表現(xiàn)出較高的活性，這可能是由于在此位置上的空間較為有利，使查爾酮母環(huán)結構的共面性較好[7]；在B環(huán)引入多個甲氧基后，如化合物2d，活性下降非常明顯，這可能與酚羥基烷基化后失去抗氧化活性有關[8].分析構效關系可以得到，不同的取代基有不同的活性，含有吸電子基團比供電子基團的化合物具有更強的活性，活性順序為F>Cl>Br>NO2>OH>OMe.

3 小結

用含三氮烯基取代的苯乙酮與取代的苯甲醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應，合成了12個新型丙烯酮類化合物. 用細胞活性檢測法對所合成的化合物進行體外抗癌活性的篩選，發(fā)現(xiàn)這些新化合物均具有一定的抗癌活性.

致謝： 藥理活性實驗由鄭州大學藥學院張雁冰教授及其碩士研究生協(xié)助測定.

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(責任編輯：孔 薇)

Synthesis and Biological Activity of New Acrylic Ketone Derivatives

WEI Guangpu, MAO Ruowang, LIU Manli, LI Jia, ZHANG Xi, LONG Yue

(CollegeofChemistryandMolecularEngineering，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001，China)

Twelve new acrylic ketone derivatives were synthesized with chalcone as lead compounds and triazene as substituent.These compounds were characterized by1HNMR，IR and MS. The results conformed well to the expected structures.Twelve new compounds were screened by MTT assay in vitro activity. It was discovered that all of these compounds had anti-cancer activity.

acrylic ketone derivative; synthesis; biological activity

2017-02-01

河南省科技攻關計劃項目(0624420031)；河南省基礎研究基金項目(022463001)；大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(2016xjxm253).

魏光璞(1991—)，男，河南鄭州人，主要從事天然產(chǎn)物化學和有機合成研究；通信作者：龍躍(1960—)，男，湖南長沙人，教授，主要從事天然產(chǎn)物化學和有機合成研究，E-mail：longyue@zzu.edu.cn.

O625.64

A

1671-6841(2017)03-0099-05

10.13705/j.issn.1671-6841.2017013