靳麗麗 韓雪娟 賈云朋 馬超 任志學(xué) 付紅

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不同時(shí)間段使用瑞舒伐他汀對(duì)缺血性腦卒中炎性因子及神經(jīng)功能的影響

靳麗麗 韓雪娟 賈云朋 馬超 任志學(xué) 付紅

目的 探討不同時(shí)間段使用瑞舒伐他汀對(duì)缺血性腦卒中炎性因子及神經(jīng)功能的影響。方法 選擇急性缺血性腦卒中患者120例，按照數(shù)字表隨機(jī)分為A,B,C，D組，每組各30例，其中A組患者在發(fā)病后24 h內(nèi)、B組患者在發(fā)病36 h內(nèi)、C組發(fā)病36～72 h、D組發(fā)病72 h后給予瑞舒伐他汀鈣，觀察治療后患者的血脂、炎癥因子、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和頸動(dòng)脈IMT及神經(jīng)功能評(píng)分情況。結(jié)果 經(jīng)過(guò)2周的治療后發(fā)現(xiàn)A組TG、TC、LDL-C水平低于其他3組，HDL-C水平高于其他3組，但差異均不明顯(P>0.05)，A組hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明顯低于其他3組，并且與C組和D組水平比較有明顯差異(P<0.05)；經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn)A組IMT值、斑塊面積、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均低于其他3組，但是4組比較均無(wú)明顯差異均(P>0.05)；4組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論 早期使用瑞舒伐他汀可以降低缺血性腦卒中患者的炎癥反應(yīng)，改善其神經(jīng)功能。

瑞舒伐他汀 腦卒中 炎癥因子 神經(jīng)功能 早期使用

腦卒中(Stroke)是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，其中50%～60%是缺血性腦卒中，腦卒中具有較高發(fā)病率、病死率和致殘率的特點(diǎn)[1-2]，目前我國(guó)有700萬(wàn)腦卒中患者， 并且發(fā)病率以每年8%左右的速度上升，嚴(yán)重影響了我國(guó)人民群眾的生命健康安全[3-4]。動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)病的重要原因，因此有效穩(wěn)定和縮小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低患者血脂及多種炎性介質(zhì)水平，是提高缺血性腦卒中臨床治療效果及降低其復(fù)發(fā)率的重要措施。瑞舒伐他汀具有降脂和降低粥樣硬化斑塊中炎性因子數(shù)量的作用，目前在腦卒中患者中進(jìn)行廣泛應(yīng)用[5-6]，但是對(duì)于急性缺血性腦卒中后何時(shí)使用瑞舒伐他汀等他汀類藥物進(jìn)行治療目前相關(guān)治療指南并未作出明確規(guī)定[7-8]，腦卒中后何時(shí)進(jìn)行應(yīng)用臨床效果最為理想，目前也罕有相關(guān)報(bào)道研究，為此本研究擬進(jìn)一步探討在不同時(shí)間點(diǎn)使用瑞舒伐他汀對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行治療，以尋找瑞舒伐他汀最佳的給藥時(shí)間，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月～2015年12月河北省第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行住院治療的120例急性缺血性腦卒中患者。所有患者均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①符合四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議通過(guò)的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②入院時(shí)間在發(fā)病24 h以內(nèi)；③ 為首次發(fā)病；④入院前2周內(nèi)采用降血脂藥物進(jìn)行治療 。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸部動(dòng)脈硬化導(dǎo)致嚴(yán)重的血流阻塞；②合并嚴(yán)重的心血管疾?。虎塾袊?yán)重的肝、腎功能不全；④伴有全身其他器官的惡性腫瘤；⑤有他汀類禁忌癥；⑥未按要求服藥或者隨訪失敗的患者。按照數(shù)字表隨機(jī)分為A,B,C，D組，4組患者年齡、性別、血脂水平及神級(jí)功能缺損評(píng)分等一般資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療 患者簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，4組患者均給予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、控制血糖、血壓等支持對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上A組患者在發(fā)病后24 h內(nèi)、B組患者在發(fā)病36 h內(nèi)、C組發(fā)病36～72 h、 D組發(fā)病72 h后給予瑞舒伐他汀鈣 (10 mg/片)10 mg，1次/晚，連續(xù)服用6個(gè)月進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①患者治療2周后檢查血脂及炎癥指標(biāo)：由本院檢驗(yàn)科使用日立717型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)患者血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；采用免疫比濁法測(cè)定超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素10(IL-10)水平，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；②患者治療6個(gè)月后觀察頸動(dòng)脈及神經(jīng)功能：其中頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和頸動(dòng)脈IMT由本院超聲科采用Acuson512彩色多普勒超聲診斷儀探測(cè)4組患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉部和頸內(nèi)動(dòng)脈起始部的斑塊數(shù)量，計(jì)算斑塊面積,同一患者取斑塊面積的平均值，同時(shí)分別測(cè)量患者距離雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉部2.2 cm、2.5 cm和3 cm處的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT),同樣取平均值；神經(jīng)功能評(píng)定采用神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(NIHSS)和用改良Rankin 量表(MRS)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 4組治療后患者的血脂水平 經(jīng)過(guò)2周的治療后發(fā)現(xiàn)A組TG、TC、LDL-C水平低于其他3組，HDL-C水平高于其他3組，但均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 4組治療后患者的血脂水平比較，mmol/L)

2.2 4組治療后患者的炎癥指標(biāo)水平 經(jīng)過(guò)2周的治療后發(fā)現(xiàn)A組hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明顯低于其他3組，并且與C組和D組水平比較有明顯差異(P<0.05)(表2)。

2.3 4組治療后患者的頸動(dòng)脈及神經(jīng)功能比較 經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn)A組IMT值、斑塊面積、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均低于其他3組，但是4組比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)

表2 4組治療后患者的炎癥指標(biāo)水平比較)

注：與C組比較，*P<0.05，與D組比較，#P<0.05

表3 4組治療后患者的頸動(dòng)脈及神經(jīng)功能比較)

2.4 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中4組患者均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，B組和D組各出現(xiàn)1例惡心和上腹部不適的患者，給予奧美拉唑腸溶膠囊口服均得到緩解，未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能異常等其他不良反應(yīng)。

3 討 論

隨著我國(guó)人們?nèi)罕娚钏降牟粩嗵岣吆惋嬍沉?xí)慣的改變以及老齡化趨勢(shì)的加劇，我國(guó)腦卒中的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了我國(guó)人民群眾的身體健康安全，因此對(duì)其治療成為臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。有研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈硬化斑是頸動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)，好發(fā)于頸總動(dòng)脈分叉處，容易在頸動(dòng)脈血流的沖擊作用下發(fā)生破潰，進(jìn)而形成血栓，導(dǎo)致頸動(dòng)脈管徑狹窄引起顱內(nèi)低灌注及斑塊脫落形成栓子，阻塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致急性缺血性腦卒中的發(fā)生[9]。導(dǎo)致頸動(dòng)脈硬化及不穩(wěn)定斑塊形成的因素不但與高血脂密切相關(guān)，而且近年來(lái)的研究顯示炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化及不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用[10]。hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子水平的增高與頸動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發(fā)病密切相關(guān)[11-13]，相關(guān)炎癥因子在介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與單核淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞之間的黏附、血栓的形成以及動(dòng)脈硬化斑塊由穩(wěn)定性向不穩(wěn)定性發(fā)展、動(dòng)脈硬化斑塊的破裂過(guò)程中起著極為重要的作用， 同時(shí)缺血性腦卒中患者炎癥反應(yīng)過(guò)于劇烈，可以加大缺血區(qū)梗死范圍及腦組織損傷程度[14]。

他汀類藥物屬于HMG-COA還原酶抑制劑，其不僅可以有效地抑制人體的膽固醇合成，而且通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用來(lái)減少血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)一步增強(qiáng)血管內(nèi)皮的完整性，避免血小板聚集形成血栓；同時(shí)其具有良好的抗炎作用，能有效地降低血清炎癥因子水平[15], 因此他汀類藥物的這些特性成為眾多腦卒中治療指南的推薦用藥。歐洲腦卒中指南[17]，中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南[18]和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南[19]均推薦他汀類藥物在腦卒中的二級(jí)預(yù)防中進(jìn)行應(yīng)用，但是各種治療指南中并未明確腦卒中后治療過(guò)程中的給藥時(shí)機(jī)問(wèn)題。為了明確腦卒中后最佳給藥時(shí)間，本研究采用瑞舒伐他汀在腦卒中不同時(shí)間段進(jìn)行給藥，結(jié)果顯示給藥時(shí)間越早臨床治療效果越為理想，這可能是因?yàn)槿鹗娣ニ坏休^強(qiáng)的降血脂作用，而且具有明顯的減輕炎癥反應(yīng)的作用[16]。本研究結(jié)果顯示治療2周后不同時(shí)間段給藥患者的血脂水平差異不明顯，而早期給藥的患者炎癥水平明顯低于其他時(shí)間段給藥的患者，這一結(jié)果可能提示早期給藥有助于減少炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)不但與不穩(wěn)定斑塊的脫離有關(guān)，而且與缺血性腦卒中的梗死面積及腦組織損傷密切相關(guān)，因此早期降低炎癥反應(yīng)有助于提高患者的臨床預(yù)后。

本研究不同給藥時(shí)間的6個(gè)月后IMT值、斑塊面積、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分比較均無(wú)明顯差異，這可能與本研究樣本量較少而導(dǎo)致的結(jié)果偏差有關(guān)，也可能與早期給藥相對(duì)于其他時(shí)間段給藥對(duì)于腦神經(jīng)的保護(hù)作用有限，并不能十分有效地提高患者的臨床預(yù)后有關(guān)，因此本研究在未來(lái)將進(jìn)一步增加樣本量，并對(duì)患者腦卒中位置、面積等進(jìn)行分層篩選，以便進(jìn)一步明確不同時(shí)間應(yīng)用他汀類藥物對(duì)腦卒中預(yù)后的影響。

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(2016-08-14收稿)

The impact of different administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factors and neurological function in patients with ischemic stroke

Jin Lili，Han Xuejuan， Jia Yunpeng， et al.

Department of Neurology, Seventh People’s Hospital of Hebei Province,Dingzhou City 073000

Objective To explore the impact of administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factor and neurofunction in patients with acute ischemic stroke.Methods 120 patients with acute ischemic stroke were enrolled and randomly assigned to four groups according to the numeration table, there were 30 cases in each group. Patients were treated by rosuvastatain in group A within 24 hours , in group B within 36 hours, in group C within 36～72 hours and in group D within 72 hours after stroke onset respectively. Patients’ blood lipid, inflammatory factor, carotid artery atherosclerotic plaque and carotid artery IMT and neurological scoring were evaluated after treatment.Results Patients’ levels of TG, TC and LDL-C in group A were lower than those in the other three groups, and the HDL-C level was higher than those in the other three groups, although the differences were not statistically significant (P>0.05). Patients’ levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-10 in group A were obviously lower those in the other three groups, and the differences of those were statistically significant between group C and group D(P<0.05). After 6 months of treatment, it is found that the IMT value, plaque area, NIHSS score and MRS score of patients were all lower in group A than those in the other three groups, but no significant differences were detected among four groups (P>0.05). No adverse effect occurred in the four groups.Conclusion Early application of rosuvastatin could reduce the inflammatory reaction and improve neurological function in the patients with cerebral ischemic stroke.

Rosuvastatain Stroke Inflammatory factor Neurofunction Early application

073000 河北定州河北省第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[靳麗麗 韓雪娟(通信作者) 賈云朋 馬超 任志學(xué) 付紅]

R743.32

A

1007-0478(2017)03-0193-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.006