林新琴

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510000)

健脾補(bǔ)腎湯對卵巢早衰患者血清性激素水平及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響

林新琴

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510000)

目的 觀察健脾補(bǔ)腎湯對卵巢早衰患者血清性激素水平及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法 將60例卵巢早衰患者隨機(jī)分為2組。對照組30例予激素替代療法治療，治療組30例予健脾補(bǔ)腎湯治療，2組均3個月為1個療程，治療1個療程后統(tǒng)計(jì)臨床療效。檢測2組治療前后血清性激素[包括血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成激素(LH)、孕酮(P)、催乳素(PRL)]水平及外周血T淋巴細(xì)胞亞群T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療組總有效率73.33%，對照組總有效率76.67%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),療效相當(dāng)。2組治療后FSH、LH及PRL水平均較本組治療前降低，E2及P水平升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組組間比較顯示，治療組LH及PRL水平低于對照組，E2及P水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+降低，且治療組治療后CD4+高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組30例在治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 健脾補(bǔ)腎方治療卵巢早衰療效顯著，可促進(jìn)患者血清性激素水平恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，安全有效。

卵巢功能早衰；健脾；補(bǔ)腎；雌激素替代療法；催乳素；卵泡刺激素；T淋巴細(xì)胞亞群

卵巢早衰是指婦女在40歲之前由于卵巢內(nèi)卵泡耗竭或醫(yī)源性損傷導(dǎo)致卵巢功能衰竭[1]，出現(xiàn)以閉經(jīng)、不孕、潮熱多汗、情緒不穩(wěn)、性欲低下、雌激素缺乏為特征的一種疾病。卵巢早衰對女性生殖健康及身心健康均有重大影響，最終可致其閉經(jīng)，但目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此還沒有確切有效的治療方法，是當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)和生殖健康研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。西醫(yī)治療多以激素替代療法治療以改善低雌激素水平引起的各種癥狀，但毒副作用明顯，尤其是對乳腺組織影響較大。近年來隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床開始研究中醫(yī)藥治療卵巢早衰，取得了一定的成效[2]。2016-01—2017-01，我們采用中藥健脾補(bǔ)腎湯治療卵巢早衰30例，并與激素替代療法治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①年齡不足40歲，自然周期狀態(tài)下出現(xiàn)3個自然周期或6個月以上的閉經(jīng)，伴或不伴烘熱汗出、煩躁易怒、陰道干澀、性欲低下等低雌激素癥狀，或出現(xiàn)不孕、圍絕經(jīng)期癥候群。②實(shí)驗(yàn)室檢查：血清卵泡刺激素(FSH)>40 U/L，雌二醇(E2)<73.2 pmol/L，黃體生成激素(LH)正常或升高。③陰道超聲檢查：子宮體積小，卵巢測量值小于正常，無竇卵泡或卵泡聲像不清[3]。

1.1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》辨證為脾腎虧虛證，證見閉經(jīng)，神疲氣短，肢體乏力，心悸失眠，腰膝痠軟，頭暈耳鳴，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏薄，性欲淡漠，面色淡黃或潮紅，小便頻數(shù)，舌淡胖，邊有齒痕，脈緩弱[4]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①先天生殖器官缺如、畸形及發(fā)育異常等；②3個月內(nèi)有使用任何激素類藥物或其他免疫抑制劑史者；③多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、卵巢腫瘤等其他后天性生殖器官器質(zhì)性病變及損傷所致的繼發(fā)性閉經(jīng)；④精神疾病患者；⑤已知對本研究用藥過敏者。

1.2 一般資料 全部60例卵巢早衰患者均為我科門診患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，年齡28～39歲，平均(35.13±3.55)歲；閉經(jīng)時間7～27個月，平均(13.65±5.74)個月；均已婚，妊娠史21例，原發(fā)性不孕9例。對照組30例，年齡30～40歲，平均(36.82±3.56)歲；閉經(jīng)時間6～24個月，平均(13.08±4.66)個月；均已婚，妊娠史23例，原發(fā)性不孕7例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 行激素替代療法。模擬月經(jīng)周期，戊酸雌二醇片(DELPHARM Lille S．A．S，國藥準(zhǔn)字J20130009)1 mg，每日1次口服，于月經(jīng)來潮第5 d開始服用，連續(xù)服用21 d；第11 d加醋酸甲羥孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020715)8 mg，每日1次口服，連續(xù)服用10 d，停藥1周，共28 d為1個周期。月經(jīng)來潮第5 d或月經(jīng)未來潮則繼續(xù)按上述方法服用戊酸雌二醇及醋酸甲羥孕酮片，開始下1個療程周期。

1.3.2 治療組 予健脾補(bǔ)腎湯治療。藥物組成：黨參15 g，紫河車10 g，茯苓10 g，白術(shù)15 g，山藥15 g，白芍15 g，菟絲子10 g，枸杞子15 g，熟地黃10 g，當(dāng)歸10 g，柴胡10 g，巴戟天10 g，陳皮10 g，甘草10 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。經(jīng)期停用。

1.3.3 療程 2組均治療3個月后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測2組治療前后血清性激素[包括FSH、LH、E2、孕酮(P)、催乳素(PRL)]水平及外周血T淋巴細(xì)胞亞群T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者神疲乏力、面色潮紅、煩躁、性欲淡漠等臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)激素水平正常，月經(jīng)正常來潮且持續(xù)3個月經(jīng)周期以上；有效：患者各臨床癥狀較治療前顯著好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)激素水平接近正常，月經(jīng)恢復(fù)來潮但周期不定；無效：患者各臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查較治療前無明顯改善甚至有所加重[5]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清性激素水平比較 見表1。

表1 2組治療前后血清性激素水平比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后FSH、LH及PRL水平均較本組治療前降低，E2及P水平升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組組間比較顯示，治療組LH及PRL水平低于對照組，E2及P水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表2。

表2 2組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+降低，且治療組治療后CD4+高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組臨床療效比較 見表3。

表3 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P>0.05

由表3可見，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),療效相當(dāng)。

2.4 2組不良反應(yīng)情況比較 治療組30例在治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生；對照組30例，出現(xiàn)惡心嘔吐6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

卵巢早衰的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療較為困難,成為生殖內(nèi)分泌學(xué)重點(diǎn)研究的課題。目前研究顯示，除了大劑量或長期接受放、化療，全子宮切除、輸卵管切除，感染水痘病毒、巨噬細(xì)胞病毒等明確的破壞因素外，多數(shù)卵巢早衰可能與遺傳、酶缺陷及免疫性因素有關(guān)。①遺傳因素：X染色體異常，如X染色體多體性，單體性，遺失，嵌合體或平衡易位?；騒染色體及常染色體基因突變，如X染色體長臂上基因缺失或易位，位于2號常染色體上的卵泡刺激素變異等[6-7]。②酶缺陷：在性激素合成過程中，17α-羥化酶、17,20-碳鏈裂解酶等缺乏，雌激素合成障礙，引起高促性腺激素血癥，出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)或卵巢早衰。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏使血半乳糖升高，而半乳糖過多能影響生殖細(xì)胞向生殖嵴遷移，減少卵子數(shù)目，即使出生后限制半乳糖攝入，也易發(fā)生卵巢早衰[5]。③免疫性因素：機(jī)體在免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)下維持正常的免疫功能，其中以各類T淋巴細(xì)胞亞群尤為重要，其通過相互協(xié)作或制約，保證免疫應(yīng)答的適應(yīng)度，使其在保證清除異物抗原的同時，保護(hù)自身正常組織。T淋巴細(xì)胞數(shù)量約占外周血淋巴細(xì)胞的60%，如機(jī)體受到病毒感染或各種物理、化學(xué)等因素的影響，T淋巴細(xì)胞及輔助性T淋巴細(xì)胞(Th細(xì)胞)之間的生理平衡被打破，機(jī)體則出現(xiàn)自身免疫性疾病[8-10]。研究表明，免疫系統(tǒng)直接或間接地參與卵泡的發(fā)育與閉鎖過程，影響卵巢的功能。卵巢早衰患者卵巢活檢顯示淋巴細(xì)胞浸潤，多有免疫性卵巢炎的改變。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，卵巢早衰小鼠CD3+、CD4+均明顯減少，CD8+升高，CD4+/CD8+比例失衡，細(xì)胞免疫功能受到一定影響，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)自身免疫性卵巢炎癥[11-13]。班慧敏[14]研究顯示，卵巢早衰患者CD4+低于健康育齡婦女(P<0.05)，CD8+、自然殺傷(NK)細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞水平高于健康育齡婦女(P<0.05)。卵巢早衰患者自身免疫損害的機(jī)制尚不清楚，可能是自身免疫功能亢進(jìn)產(chǎn)生的抗體能識別卵巢的某一或某些成分，通過抗原抗體反應(yīng)損毀卵巢。也可能由于自身免疫性疾病使機(jī)體免疫功能紊亂后殃及卵巢。報道顯示，浸潤到卵巢的淋巴細(xì)胞能產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，使外周淋巴細(xì)胞釋放白細(xì)胞移動因子，導(dǎo)致更多的淋巴細(xì)胞浸潤到卵巢周圍，加重對卵巢的損害[15]。

卵巢早衰屬中醫(yī)學(xué)月水先閉、經(jīng)水早斷、血枯、不孕癥等范疇，認(rèn)為其發(fā)病主要與腎虛有關(guān)?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！边@是女性生長發(fā)育、生殖與衰老的自然規(guī)律。腎藏精、主生殖，月經(jīng)必須在腎氣盛、天癸至、任通沖盛后而至[16]?！陡登嘀髋啤份d“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”“腎氣本虛，何能盈滿而化經(jīng)水外泄”?！夺t(yī)學(xué)正傳》載“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”。腎陰匱乏，精微不能化血，天癸不足，沖任血虛，胞宮失養(yǎng)，則經(jīng)水漸斷。脾為后天之本，氣血生化之源，女子脾虛失運(yùn)，則精血不生，不能滋腎填精，濡潤沖任，下養(yǎng)胞脈，則月事不下。肝腎同源，肝主疏泄，通過沖、任、督三脈與胞宮相通，參與月經(jīng)周期、經(jīng)期及經(jīng)量的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)代社會女性生活壓力大，常情志不暢，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，郁久化火，精血暗耗，血?？仗摚麑m失養(yǎng)，致經(jīng)血非時先斷。肝失條達(dá)，木克脾土，精微不生，則腎精無所生，腎氣無所化，天癸無所養(yǎng)，經(jīng)血無源，月事不下?？梢娐殉苍缢サ陌l(fā)生以腎陰不足為根本，與脾虛、肝郁相互作用、相互影響。治療以健脾補(bǔ)腎為主，以補(bǔ)養(yǎng)先后天之本，同時注重調(diào)肝。

本研究所用健脾補(bǔ)腎湯方中黨參、紫河車為君藥，紫河車補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血；黨參補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血生津，兩者同用，有補(bǔ)脾益腎之功。菟絲子、枸杞子、巴戟天為臣藥，菟絲子滋補(bǔ)肝腎，既可補(bǔ)陰又可補(bǔ)陽；枸杞子滋補(bǔ)肝腎之陰；巴戟天補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，三藥與紫河車同用，補(bǔ)益肝腎，同補(bǔ)腎陰腎陽，取“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之意。山藥、白術(shù)、茯苓亦為臣藥，其中山藥健脾益腎，白術(shù)健脾益氣，茯苓健脾滲濕，協(xié)同增強(qiáng)黨參健脾之力。熟地黃與當(dāng)歸同用，以補(bǔ)血養(yǎng)陰；加柴胡疏肝理氣，白芍養(yǎng)血柔肝，同為佐藥。陳皮、甘草為使藥，陳皮理氣健脾，燥濕化痰；甘草調(diào)和諸藥。諸藥同用，共奏健脾補(bǔ)腎、疏肝養(yǎng)血之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，紫河車含有促性腺激素、卵巢激素、LH、多種氨基酸、胎盤球蛋白等成分，有雌激素樣作用，能夠提高去卵巢大鼠E2的水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[17]。黨參能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及抗衰老[18]。白術(shù)、枸杞子能使Th細(xì)胞明顯增加，提高Th/抑制性T細(xì)胞(Ts)比值，糾正T淋巴細(xì)胞亞群分布紊亂狀態(tài)，并能增加T淋巴細(xì)胞表面白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，增強(qiáng)細(xì)胞免疫[19]。山藥多糖可顯著提高免疫器官指數(shù)、腹腔巨噬細(xì)胞能力、T淋巴細(xì)胞能力[20]。菟絲子可作用于下丘腦—垂體—性腺軸來調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌，降低FSH、LH水平[21]。枸杞多糖能激活T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，枸杞子還有類雌激素樣作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎健脾湯治療卵巢早衰及激素替代療法治療后FSH、LH及PRL水平均較本組治療前降低，E2及P水平升高(P<0.05)，但補(bǔ)腎健脾湯治療組對LH、PRL、E2及P的改善較對照組更明顯(P<0.05)。2組治療后外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+降低，但治療組治療后CD4+高于對照組(P<0.05)。提示健脾補(bǔ)腎湯可調(diào)節(jié)卵巢早衰患者免疫功能，加速機(jī)體對異物的清除，促進(jìn)機(jī)體各種病理狀態(tài)恢復(fù)正常；能夠調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌，刺激激素含量恢復(fù)，進(jìn)而反饋調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸，使早衰的卵巢完全或部分恢復(fù)排卵，臨床總體療效與激素替代療法相當(dāng)，但患者激素水平及T淋巴細(xì)胞亞群變化情況較對照組有顯著好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更高，值得臨床推廣。

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(本文編輯：曹志娟)

Effects of Jianpi-bushen decoction on serum hormone levels and peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with premature ovarian failure

LINXinqin.

DepartmentofGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangdong,Guangzhou510000

Objective To observe the effects of Jianpi-bushen decoction on serum hormone levels and peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with premature ovarian failure. Methods 60 patients with premature ovarian failure were randomly divided into two groups. The control group (n=30) was treated by hormone-replacement therapy, and the treatment group (n=30) was treated by Jianpi-bushen decoction. The treatment course was 3 month in two groups, and the curative effects were evaluated after 1 treatment course. The serum sex hormones including serum follicle-stimulating hormone (FSH), estradiol(E2), luteinizing hormone (LH), progesterone (P), prolactin (PRL), and the total number peripheral blood T lymphocyte,CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+before and after treatment were detected and statistically analyzed in two groups. The clinical effects and adverse reactions were compared in two groups. Results There was no statistical difference on the total effective rate between the treatment group (73.33%) and the control group (76.67%,P>0.05), with equivalent efficacy. The FSH, LH and PRL after treatment reduced in two groups, the E2and P increased, with statistical differences (P<0.05). The LH and PRL after treatment in treatment group were lower than those in control group, and the E2and P were higher, with statistical differences (P<0.05). The total number of peripheral blood T lymphocyte,CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment increased, and CD8+reduced in two groups,and CD4+after treatment in treatment group was higher than that in control group, with statistical differences (P<0.05). In the treating process, 30 cases in the treatment group without adverse reactions occurring, the incidence of adverse reactions in the control group was 20.0%. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion Jianpi-bushen decoction has significant effects on premature ovarian failure, can promote the serum hormone levels return to normal and regulate the body immunity, safe and effective.

Premature ovarian failure; Jianpi; Bushen; Estrogen replacement therapy; Prolactin; Follicle-stimulating hormone; T lymphocyte subsets

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.07.013

林新琴(1979—)，女，主治醫(yī)師，碩士。從事婦科臨床工作。

R588.605.31；R977.12

A

1002-2619(2017)07-1016-05

2017-02-27)