周芳芳, 陳 冰

(皖南醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室,蕪湖 241000; *通訊作者,E-mail:281993214@qq.com)

食管鱗癌組織中Slug、Vimentin、E-cadherin與血管生成擬態(tài)的表達(dá)及意義

周芳芳, 陳 冰*

(皖南醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室,蕪湖 241000;*通訊作者,E-mail:281993214@qq.com)

目的 觀察食管鱗癌(human esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)組織中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transitions,EMT)相關(guān)蛋白鋅指轉(zhuǎn)錄因子snail2(Slug)、E-鈣黏附蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)與血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry,VM)的表達(dá),并探討其臨床意義。 方法 收集120例ESCC組織采用CD34/PAS套染檢測VM情況;免疫組化法檢測Slug、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和Vimentin,E-cadherin表達(dá)。 結(jié)果 在120例ESCC中Slug的陽性表達(dá)與ESCC患者年齡、性別無關(guān)(P>0.05),但與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、脈管癌栓形成等有關(guān)(P<0.05);Slug,Vimentin在有VM組陽性表達(dá)率明顯高于無VM組(P<0.05),且均與VM表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.473、0.396);E-cadherin在有VM組陽性表達(dá)率明顯低于無VM組(P<0.05),與VM表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.191);VE-cadherin,VEGF在Slug陽性組的陽性表達(dá)率明顯高于Slug陰性組(P<0.05),兩者均與Slug表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.405，0.445)。 結(jié)論 Slug調(diào)控的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能參與了食管鱗癌中血管生成擬態(tài)形成過程,另外Slug的高表達(dá)可能提示ESCC患者的不良預(yù)后。

Slug; 波形蛋白; E-鈣黏蛋白; 血管生成擬態(tài); 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化; 食管鱗癌

血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry,VM)是一種不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤新生血管,是近年來腫瘤血管的研究熱點(diǎn),其在缺氧環(huán)境下由HIF-1α[1]誘導(dǎo)VEGF[2]、VE-cadherin[3]等分子的經(jīng)典信號通路的相關(guān)機(jī)制已經(jīng)成熟,但有研究發(fā)現(xiàn),COX-2[4]、TFPI-2[5]、小分子核酸[6]、Mig-7[7]等均參與了血管生成擬態(tài)的形成,證實了血管生成擬態(tài)的形成機(jī)制可能是非常復(fù)雜的多信號調(diào)控的多條通路的過程;另外在研究血管生成擬態(tài)形成過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞是通過自身變形和細(xì)胞外基質(zhì)重塑構(gòu)成血管樣結(jié)構(gòu),因此推測腫瘤細(xì)胞可能是通過EMT過程來實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的變形從而形成VM,Slug是鋅指蛋白家族中成員之一,參與調(diào)控多種惡性腫瘤的EMT過程。

本研究通過免疫組織化學(xué)法檢測食管鱗癌中Slug及EMT相關(guān)分子Vimentin、E-cadherin的表達(dá),并結(jié)合臨床病理特征和分析Slug、EMT相關(guān)分子Vimentin、E-cadherin與VM之間的相關(guān)性,初步探討Slug調(diào)控的EMT在食管鱗癌中VM形成過程中發(fā)揮的作用,旨在為研究VM形成機(jī)制和臨床ESCC抗血管治療提供新思路。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例來源及特征 收集2012-06～2014-06皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院食管鱗癌手術(shù)切除標(biāo)本120例,其中男性患者96例,占80%;女性患者24例,占20%;年齡為42-77歲,平均(60.3±7.5)歲;所有患者術(shù)前均做過活檢,無家族史,術(shù)后經(jīng)由3位長期從事病理診斷的高年資醫(yī)師確診為食管鱗癌,手術(shù)前均無放化療史。

1.1.2 組織學(xué)分級和臨床分期 根據(jù)腫瘤的分化程度組織學(xué)分級:高分化31例,中分化70例,低分化19例;根據(jù)腫瘤浸潤食管深度分為:浸潤至黏膜層及淺肌層68例,深肌層及外膜層52例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者41例,無轉(zhuǎn)移者79例;有脈管癌栓形成47例,無脈管癌栓形成73例;根據(jù)TNM分期進(jìn)行臨床分期:Ⅰ-Ⅱ期70例,Ⅲ-Ⅳ期50例。

1.2 主要試劑

抗體Slug和VE-cadherin均購自Lifespan Bioscience公司,抗體CD34、VEGF、E-Cadherin以及Vimentin均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司;DAB顯色試劑盒和二抗試劑盒均購自福州邁新公司,PAS染色試劑盒購自貝索生物公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 CD34/PAS雙重染色法觀察食管鱗癌VM ①根據(jù)免疫組化SP法,將抗體CD34免疫組化步驟到DAB顯色反應(yīng),鏡下觀察到血管內(nèi)皮著色后,水流沖洗1 min終止顯色反應(yīng)。②0.5%高碘酸1滴,還原10 min,水流沖洗10min。③Schiff試劑1滴,切片放于避光濕盒,置于37 ℃孵箱反應(yīng)20 min,待目測組織變紅色終止反應(yīng),細(xì)流水水沖洗20 min。④蘇木素復(fù)染細(xì)胞核2 min。⑤50 ℃溫水返藍(lán)1 min,常規(guī)脫水,封片。PAS染色陽性對照為正常胃黏膜呈櫻桃紅色。

1.3.2 血管擬態(tài)(VM)評定方法 應(yīng)用CD34/PAS套染后顯微鏡觀察到由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的管腔樣結(jié)構(gòu),且管壁見不到內(nèi)皮細(xì)胞、腔內(nèi)可見紅細(xì)胞或無紅細(xì)胞、管壁全部或部分PAS陽性、免疫組化CD34(-)的均可判定為VM;不論管腔內(nèi)有無紅細(xì)胞,管壁出現(xiàn)CD34(+)的血管,均判定為內(nèi)皮依賴性血管。血管擬態(tài)的評定由三位長期從事病理診斷的高年資醫(yī)師盲法讀片。

1.3.3 免疫組化染色及結(jié)果判定 實驗用已知陽性作為對照,陰性對照中PBS代替一抗。免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn):Slug陽性是細(xì)胞核中出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒,E-cadherin和VE-cadherin陽性是細(xì)胞膜/漿中出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒,VEGF陽性是細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒。Vimentin陽性是在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒,不論胞質(zhì)還是胞核,另外其間質(zhì)中也陽性表達(dá)。

對實驗指標(biāo)的陽性表達(dá)從兩方面進(jìn)行半定量判斷,染色強(qiáng)度積分:0分陰性,1分淡黃,2分深黃,3分棕色。染色范圍積分:每例標(biāo)本選擇含有陽性細(xì)胞的高倍視野(×400)5個,每個高倍視野計數(shù)100個腫瘤細(xì)胞及陽性細(xì)胞的個數(shù),計算平均陽性細(xì)胞百分比,0分陽性細(xì)胞≤10%,1分陽性細(xì)胞10%-30%,2分陽性細(xì)胞30%-70%,3分陽性細(xì)胞≥70%。將兩項積分相乘得出總積分,<3分為陰性,≥3分為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本實驗所有相關(guān)數(shù)據(jù)均輸入SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,各指標(biāo)在兩組之間陽性表達(dá)率的比較:采用四格表χ2檢驗,當(dāng)理論值較小時,采用校正四格表χ2檢驗;兩組數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析;以P<0.05作為檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 Slug的表達(dá)與食管鱗癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)

本研究120例食管鱗癌中Slug陽性病例為43例(35.8%)(見圖1A),Slug陰性病例為77例(64.2%)。其中高分化組Slug陽性表達(dá)率為29.0%,中分化組Slug陽性表達(dá)率為28.6%,低分化組Slug陽性表達(dá)率為73.7%,組間表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1);Slug在不同浸潤程度間表達(dá)有差異,浸潤至深肌層至外膜組Slug表達(dá)明顯高于黏膜至淺肌層(P<0.05,見表1);Slug陽性表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組有差異(P<0.05,見表1);臨床分期Ⅰ-Ⅱ期Slug陽性表達(dá)率為24.2%,Ⅲ-Ⅳ期Slug陽性表達(dá)率為52.0%,組間表達(dá)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05,見表1);Slug陽性表達(dá)在癌栓組和無癌栓組有差異(P<0.05,見表1),但Slug陽性表達(dá)在不同年齡和性別之間表達(dá)無差異(P>0.05,見表1)。

A.食管鱗癌中Slug的陽性表達(dá);B.食管鱗癌中內(nèi)皮性血管和VM,其中細(xì)箭頭所指為內(nèi)皮性血管,CD34(+),粗箭頭所指為VM,CD34(-);C.食管鱗癌中VE-cadherin的陽性表達(dá);D.食管鱗癌中的VEGF陽性表達(dá);E.食管鱗癌中E-cadherin的陽性表達(dá);F.食管鱗癌中Vimentin的陽性表達(dá)圖1 食管鱗癌組織中Slug,VM,VE-cadherin,VEGF,E-cadherin和Vimentin的表達(dá)Figure 1 The expression of Slug,VM,VE-cadherin,VEGF,E-cadherin and Vimentin in esophageal squamous cell carcinoma

表1 Slug蛋白在食管鱗癌中的表達(dá)情況及其臨床病理參數(shù)的關(guān)系

Table 1 The expression of Slug protein in ESCC and its relationship with clinicopathological parameters

臨床病理參數(shù)nSlug(+)Slug(-)χ2P性別2．9360．087 男963858 女24519年齡2．0980．147 ≥50歲852758 <50歲351619浸潤深度5．9830．014 黏膜至淺肌層681850 深肌層至外膜522527淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8．6060．003 有412219 無792158臨床分期9．7430．002 Ⅰ、Ⅱ701753 Ⅲ、Ⅳ502624分化程度14．0680．001 高分化31922 中分化702050 低分化19145脈管癌栓18．9390．000 有472819 無731558

2.2 CD34/PAS雙重染色法證實食管鱗癌中存在VM現(xiàn)象

在本研究120例食管鱗癌臨床病例標(biāo)本中,有25例(25/120,24%)具有典型的VM結(jié)構(gòu)(見圖1B)。

2.3 Slug的表達(dá)與VM的關(guān)系

在本研究中有25例標(biāo)本中存在VM現(xiàn)象,有VM組Slug表達(dá)明顯高于無VM組,并且兩者成正相關(guān)(見表2)。另外,VE-cadherin和VEGF在Slug陽性組表達(dá)陽性均強(qiáng)于Slug陰性組,并且在食管鱗癌中Slug陽性表達(dá)與VE-cadherin和VEGF的陽性表達(dá)均呈正相關(guān)(見圖1C、1D,表2)。

2.4 Slug與E-cadherin、Vimentin之間的關(guān)系

本研究中E-cadherin陽性表達(dá)70例,E-cadherin在Slug陽性組和陰性組表達(dá)分別為34.9%和71.4%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析表明兩者呈負(fù)相關(guān)(r=-0.355,P=0.000,見圖1E)。Vimentin陽性表達(dá)28例,Vimentin在Slug陽性組和陰性組表達(dá)分別為53.5%和11.7%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,相關(guān)性分析表明兩者呈正相關(guān)(r=0.533,P=0.000,見圖1F和表3)。

2.5 VM與E-cadherin、Vimentin之間的關(guān)系

本研究中,E-cadherin在有VM組表達(dá)低于無VM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且兩者負(fù)相關(guān)(r=-0.191,P=0.037)。Vimentin在有VM組高于無VM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且兩者正相關(guān)(r=0.396,P=0.000,見表4)。

表2 食管鱗癌中Slug蛋白表達(dá)及其與VM,VE-cadherin和VEGF的關(guān)系

Table 2 The expression of Slug protein in ESCC and its relationship with vasculogenic mimicry(VM),VE-cadherin and VEGF

SlugVMVE?cadherinVEGF有無rP+-rP+-rP+20230．4730．00029140．4050．0003580．4450．000-57220572750

表3 食管鱗癌中Slug蛋白表達(dá)及其與E-cadherin,Vimentin的關(guān)系

Table 3 The expression of Slug protein in ESCC and its relationship with E-cadherin and Vimentin

SlugE?cadherinVimentin+-rP+-rP+1528-0．3550．00023200．5330．000-5522572

表4 食管鱗癌中VM表達(dá)及其與E-cadherin,Vimentin的關(guān)系

Table 4 The expression of VM in ESCC and its relationship with E-cadherin and Vimentin

VME?cadherinVimentin+-rP+-rP+1015-0．191 0．03714110．3960．000-60351481

3 討論

食管鱗狀細(xì)胞癌是消化系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一,由于其早期癥狀不明顯,并且易局部浸潤和轉(zhuǎn)移,因此其死亡率較高。腫瘤的局部浸潤和轉(zhuǎn)移大多數(shù)情況下與腫瘤的血管生成關(guān)系密切。在20世紀(jì)70年代Folkman等[8]提出了血管依賴性生長腫瘤的概念后,關(guān)于腫瘤血管生成的影響因素和機(jī)制便成為了腫瘤研究的熱點(diǎn)之一;其目的是為了向臨床提供抗腫瘤血管生成治療。但長期以來抗血管生成效果并不佳,甚至在部分臨床研究中這一治療方式反而能促進(jìn)腫瘤血管生成[9]。直到腫瘤“血管生成擬態(tài)”[10]模式的提出,人們才意識到腫瘤中還存在著一種不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞的全新的腫瘤血液供應(yīng)模式。血管生成擬態(tài)形成的三個中心環(huán)節(jié)是腫瘤細(xì)胞模擬內(nèi)皮細(xì)胞變形、基質(zhì)重塑、VM與內(nèi)皮性血管相通;那么上皮來源的腫瘤細(xì)胞如何能夠向間充質(zhì)來源的內(nèi)皮細(xì)胞分化,形成VM管道樣結(jié)構(gòu)?由缺氧誘導(dǎo)的VM的經(jīng)典形成通路并不能很好地解釋這一過程。

而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變從而形成間充質(zhì)細(xì)胞的過程,往往有上皮細(xì)胞標(biāo)志物的下調(diào)和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的上調(diào)以及上皮細(xì)胞獲得遷移或者侵襲力增強(qiáng)的功能性改變,且這個過程具有暫時性和可逆性等特點(diǎn)[11]。

由于VM形成過程和EMT之間存在相似性,因此我們推測上皮來源的腫瘤細(xì)胞可能通過EMT向間充質(zhì)來源的內(nèi)皮細(xì)胞分化,模擬內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能,從而形成VM。因此研究誘導(dǎo)EMT形成的重要核轉(zhuǎn)錄因子Twist、Slug、ZEB與VM形成的關(guān)鍵分子之間的關(guān)系,有助于進(jìn)一步完善上皮來源的腫瘤中VM形成的機(jī)制。

Slug屬于Snail基因超家族,這是一類具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子家族,在多種惡性腫瘤中Slug能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)移與浸潤;本實驗結(jié)果也同樣顯示,Slug的陽性表達(dá)與年齡、性別無關(guān),但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌栓形成、臨床分期、分化程度等有關(guān);提示其參與食管鱗癌的轉(zhuǎn)移與浸潤。Slug、Twist、ZEB是調(diào)控EMT的三大重要核轉(zhuǎn)錄因子,研究表明[12-14],上調(diào)Twist、ZEB-1等,可以在VM形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用,Sun等[12]發(fā)現(xiàn),通過調(diào)控肝癌細(xì)胞的Twist的表達(dá)可以影響肝癌VM形成能力,兩者呈正相關(guān);Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn),在直腸癌中調(diào)控ZEB-1同樣在促進(jìn)VM形成,Yang等[14]在肝癌中發(fā)現(xiàn)ZEB-2促進(jìn)VM形成。然而,Slug與食管鱗癌VM之間的關(guān)系目前尚不清楚,本研究結(jié)果顯示,食管鱗狀細(xì)胞癌中存在VM組的Slug的陽性表達(dá)率顯著高于不存在VM組(r=0.473,P<0.05);并且Slug陽性組VE-cadherin、VEGF的表達(dá)均明顯強(qiáng)于Slug陰性組(r=0.405,0.445,P<0.05);而VE-cadherin、VEGF是公認(rèn)的VM形成的關(guān)鍵性因子,這些結(jié)果均提示Slug與食管鱗癌VM形成關(guān)系密切。

EMT是胚胎時期的一個正常發(fā)育過程,其標(biāo)志性表現(xiàn)為上皮標(biāo)志物E-cadherin的下降和間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin的上調(diào);當(dāng)EMT發(fā)生于惡性腫瘤過程時往往可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移,本研究結(jié)果顯示E-cadherin、Vimentin在食管鱗癌VM(+)組和VM(-)組之間表達(dá)有差異(P<0.05),VM與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),而與Vimentin呈正相關(guān),這提示在食管鱗癌VM中有EMT的發(fā)生。

另外本研究中食管鱗癌Slug的表達(dá)與Vimentin呈正相關(guān),與E-cadherin呈負(fù)相關(guān),這些結(jié)果均提示Slug蛋白可能通過抑制上皮細(xì)胞標(biāo)記E-cadherin的表達(dá),促進(jìn)間葉細(xì)胞標(biāo)記Vimentin表達(dá)[15,16],誘導(dǎo)EMT的發(fā)生使腫瘤細(xì)胞之間的黏附性下降,利于腫瘤細(xì)胞的自身變形,從而促進(jìn)食管鱗癌VM的形成。

綜上所述,Slug蛋白誘導(dǎo)的EMT可能參與食管鱗癌的VM形成,從而促進(jìn)食管鱗癌的轉(zhuǎn)移和浸潤,但具體機(jī)制目前還不是很清楚,有可能是通過抑制E-cadherin表達(dá)和促進(jìn)Vimentin表達(dá),這將是今后研究的重點(diǎn),另外希望研究可以為臨床的抗腫瘤血管治療提供一些新的指導(dǎo)。

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Expression of Slug,Vimentin,E-cadherin and vasculogenic mimicry in esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance

ZHOU Fangfang, CHEN Bing*

(DepartmentofPathology,WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China;*Correspondingauthor,E-mail:281993214@qq.com)

ObjectiveTo study the expression of Slug,Vimentin,E-cadherin and vasculogenic mimicry in esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance.MethodsDual staining of CD34 and periodic acid-schiff(PAS) was performed to validate the existence of vasculogenic mimicry in human esophageal squamous cell carcinoma(ESCC). Immunohistochemical method was used to detect the expression of Slug,VE-cadherin,VEGF,Vimentin,E-cadherin in 120 case of ESCC.ResultsThe positive rate of Slug was correlated with differentiation,lymph node metastsis, cancer embolus and clinical stage(P<0.05),but not with age and gender(P>0.05). The expression of Slug and Vimentin in positive VM group was significantly higher than in negative VM group(P<0.05),and the expression of Slug and Vimentin was positively correlated with VM in ESCC(r=0.473,0.396).The expression of E-cadherin in positive VM group was lower than in negative VM group(P<0.05),and the expression of E-cadherin was negatively correlated with VM in ESCC(r=-0.191).The expression of VE-cadherin,VEGF in positive Slug group was obviously higher than that in negative Slug group(P<0.05),and the levels of VE-cadherin and VEGF expression were positively correlated with Slug in ESCC(r=0.405,0.445).ConclusionThe epithelial mesenchymal transitions regulated by Slug may promote VM formation in ESCC.High expression of Slug may indicate the poor prognosis of ESCC patients.

Slug; Vimentin; E-cadherin; vasculogenic mimicry; epithelial mesenchymal transitions; esophageal squamous cell carcinoma

皖南醫(yī)學(xué)院校級中青年基金資助項目(WK201316)

周芳芳,女,1983-06生,碩士,助教,E-mail:379583530@qq.com

2016-11-09

R735.1

A

1007-6611(2017)02-0144-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.011