李榮榮,王素珍,岳 雪,董惠鈞

(聊城大學(xué)藥學(xué)院,山東聊城 252000)

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pH依賴型植物基微膠囊的制備和體外釋藥研究

李榮榮,王素珍,岳 雪,董惠鈞*

(聊城大學(xué)藥學(xué)院,山東聊城 252000)

為研究新型腸溶植物基微膠囊,實(shí)現(xiàn)消化道定位給藥,以植物多糖變性淀粉、果膠和卡拉膠為基質(zhì),制備了微膠囊并考察了其性質(zhì)、體外釋藥行為和安全性。選用果膠、木薯醋酸酯淀粉與卡拉膠為材料,制備了pH依賴型微膠囊?？疾炝宋⒛z囊的紅外吸收特征、溶解性能、顯微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞毒性,并進(jìn)一步研究了微膠囊的釋藥行為。結(jié)果表明:當(dāng)微膠囊中不含果膠時(shí),其在不同pH條件下均不溶解且沒有藥物釋放;當(dāng)基質(zhì)中果膠含量為1%,pH在中性偏酸性時(shí)微膠囊的釋藥量最大,隨著果膠濃度的增大微膠囊的釋藥量降低,3%果膠含量微膠囊?guī)缀鯖]有釋藥。細(xì)胞毒性結(jié)果表明微膠囊是安全無毒的。果膠是pH依賴型微膠囊的關(guān)鍵成分,通過調(diào)節(jié)果膠含量可以實(shí)現(xiàn)微膠囊在pH中性環(huán)境下的有效釋藥,實(shí)現(xiàn)藥物在腸道的定位釋放,提高藥物的生物利用度。

木薯醋酸酯淀粉,果膠,卡拉膠,微膠囊,pH依賴

植物多糖多由單糖或低聚糖聚合而成,是一種大分子聚合物,具有穩(wěn)定性高、生物相容性好、體內(nèi)可降解且對(duì)人體安全無毒等優(yōu)點(diǎn),在食品和藥品工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,如淀粉及其衍生物、果膠、殼聚糖、魔芋多糖、海藻酸鹽等[1-3]。果膠是一種水溶性多糖,在藥學(xué)領(lǐng)域里,可以作為親水性乳化劑、膠凝劑和增稠劑使用,已有研究表明果膠耐低pH,具有pH敏感性[4]。木薯醋酸酯淀粉是木薯原淀粉與醋酸或醋酸酐反應(yīng)生成的一種變性淀粉[5],具有糊化溫度低、粘度高、凝膠化和透明度好等特點(diǎn)[6]?？ɡz是從海洋紅藻細(xì)胞壁中提取的多糖[7],是優(yōu)良的成膠劑。微膠囊是一種用成膜材料把固體或液體材料包覆形成微小粒子[8],其形狀一般是球形,還可形成橢圓形或谷粒形等。目前以殼聚糖與其它成分復(fù)配制備的微膠囊較為常見。竇圣博等人以pH敏感的海藻酸鈉和溫度敏感的N-異丙基丙烯酰胺為壁材,合成了pH/溫度雙重敏感微膠囊[9]。pH敏感型藥物載體在口服給藥系統(tǒng)和腫瘤靶向系統(tǒng)中已取得一定成果[10]。本文以木薯醋酸酯變性淀粉、果膠與卡拉膠為囊材,制備pH依賴型微膠囊,考察了微膠囊的紅外吸收特征、溶解性能、顯微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞毒性,并進(jìn)一步研究了其釋藥行為。本研究選用植物來源的高分子多糖作為基質(zhì)來制備pH依賴型載藥微囊,以保障膠囊的安全性和良好的生物相容性。

1 材料和方法

1.1 材料與儀器

木薯醋酸酯淀粉 頂新國際集團(tuán);卡拉膠 廣州市健鷗食品添加劑有限公司;果膠 河南千志商貿(mào)有限公司;氨芐青霉素鈉鹽 Solarbio公司;MCF-7 cells 中科院上海細(xì)胞庫;在本研究中使用的所有其他化學(xué)品和溶劑均為分析純?cè)噭?/p>

NEXUS 670型傅里葉變換紅外光譜儀 美國Nicolet;S-3000N型掃描電子顯微鏡 日本日立公司;Guava 8-HT型流式細(xì)胞儀 默克密理博;HH-4型數(shù)顯恒溫水浴鍋 金壇市科析儀器有限公司;UPR-I-10T型優(yōu)普系列超純水器 成都超純科技有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 復(fù)合膜的制備 分別制備木薯醋酸酯淀粉、果膠、卡拉膠單組份膜以及三者的復(fù)合膜,具體配制方法如下:分別配制濃度均為5%的木薯醋酸酯淀粉、果膠和卡拉膠懸液,在70～80 ℃條件下加熱制備膠液,然后50 ℃的水浴鍋中保溫1 h,除去膠液中的氣泡,然后將溶液倒入表面皿中,真空干燥24 h。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果確定復(fù)合膜的比例為木薯醋酸酯淀粉1%、卡拉膠3%和果膠1%。

1.2.2 復(fù)合微膠囊的制備 按照上述制膠過程制成膠液后,在45 ℃保溫條件下與定量氨芐青霉素混合,攪拌均勻后采用滴注法滴入食用油中,形成均勻的微膠囊,低溫真空干燥24 h,測(cè)定微膠囊粒徑為(1±0.3) mm。根據(jù)微膠囊成型工藝和pH敏感預(yù)實(shí)驗(yàn),果膠含量是關(guān)鍵變量,木薯醋酸酯淀粉和卡拉膠的比例不變。復(fù)合膠囊的組分比例果膠∶木薯醋酸酯淀粉∶卡拉膠分別為1∶1∶3,2∶1∶3和3∶1∶3,包裹氨芐青霉素的濃度為2.5%,載藥后測(cè)定載藥率為70%。

1.2.3 傅里葉變換紅外光譜分析 將制備的復(fù)合微膠囊干燥研碎后與KBr混合壓制測(cè)試片。用傅里葉變換紅外光譜儀進(jìn)行測(cè)試[11],掃描范圍為4000～400 cm-1。

1.2.4 掃描電鏡分析 采用S-3000 N型掃描電子顯微鏡對(duì)所制備的膜進(jìn)行表面形態(tài)觀察[12]。測(cè)試時(shí)加速電壓為10.0 kV,放大倍數(shù)為50000倍。

1.2.5 微膠囊溶解率的測(cè)定 定量稱取制備的空白復(fù)合微膠囊,分別放在不同pH溶液中,其中pH1為鹽酸溶液,pH3、pH5和pH7為磷酸鹽緩沖液,每隔10 min取樣稱重剩余的微膠囊,測(cè)定微膠囊的溶解率[13]。每種微膠囊樣品測(cè)定三個(gè)平行樣。微膠囊溶解率(DR)的計(jì)算:

式(1)

1.2.6 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn) 對(duì)醋酸酯淀粉、果膠、卡拉膠及復(fù)合微膠囊四種樣品進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)[14]。每種樣品的加入量分別為2.5、5、7.5、10 mg,每個(gè)梯度做三個(gè)平行。首先待乳腺癌細(xì)胞MCF-7在含有1640培養(yǎng)基的培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)至5.0×104cfu/mL時(shí),將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到24孔板中,體積為500 μL,在培養(yǎng)箱中孵育24 h(37 ℃,5% CO2)。隨后,用含有定量樣品的新鮮1640培養(yǎng)基置換原培養(yǎng)液,再溫育48 h。再用500 μL新鮮無血清1640培養(yǎng)基置換含有樣品的1640培養(yǎng)基,將50 μL MTT溶液(5 mg/mL)添加到培養(yǎng)液中繼續(xù)孵育4 h后,加入500 μL新鮮1640培養(yǎng)混合均勻,取出200 μL的混合溶液依次加入到96孔板中。用流式細(xì)胞儀在570 nm處測(cè)定吸光值(OD),計(jì)算出細(xì)胞的存活率。

式(2)

1.2.7 藥物釋放 用高效液相色譜儀測(cè)定載藥微膠囊的釋放量[15]。將不同組成比例的載藥微膠囊分別放入四種不同pH溶液中,其中pH1為鹽酸溶液,pH3、pH5和pH7為磷酸鹽緩沖液,每隔10 min分別取樣測(cè)定氨芐青霉素的釋放量,考察微膠囊中藥物隨時(shí)間的釋放度。色譜條件為色譜柱為C18,流動(dòng)相為0.05 mol/L的磷酸鹽緩沖液(pH6.5)-乙腈(6∶1),檢測(cè)波長為225 nm,柱溫為35 ℃,流速為0.7 mL/min,進(jìn)樣量10 μL。

1.2.8 數(shù)據(jù)處理 樣品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)均進(jìn)行3次重復(fù),結(jié)果進(jìn)行定性和定量分析。采用Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理、分析和作圖。

2 結(jié)果和討論

2.1 傅里葉變換紅外光譜分析

圖1為制備的四種不同組分膜的紅外光譜掃描結(jié)果。由圖1可知,卡拉膠在1240、930、850 cm-1處均有吸收,在805 cm-1處沒有吸收,卡拉膠為一類線性、含硫酸酯基團(tuán)的高分子多糖,1240 cm-1處便是卡拉膠中硫酸基的結(jié)合位置,930 cm-1和850 cm-1處的吸收峰分別是β-D半乳糖中C6和半乳糖中C4-O-S拉伸所致[16]。

圖1 膜材紅外光譜圖Fig.1 The infrared spectra of membrane materials注:A卡拉膠膜;B醋酸酯淀粉膜;C果膠膜;D復(fù)合膜。

木薯醋酸酯淀粉在3000～3700 cm-1處為羥基伸縮振動(dòng)和羥基氫鍵締合后的特征吸收峰,木薯醋酸酯淀粉在1375 cm-1和1240 cm-1附近均出現(xiàn)了酯基的特征吸收峰,這是由于木薯醋酸酯淀粉中含有醋酸酯基團(tuán)。

在果膠膜的紅外光譜圖中,2930 cm-1附近的吸收峰由C-H(CH,CH2和CH3)伸縮振動(dòng)引起,這個(gè)峰常被O-H伸縮振動(dòng)引起的寬峰所掩蓋。1638 cm-1處吸收峰為羧酸鹽的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)。由于833 cm-1處有一弱的吸收峰,923 cm-1附近沒有吸收峰,說明果膠中含有一定量的α-糖苷鍵而不含β-糖苷鍵。由羧基形成的酯鍵在1737 cm-1處有特異吸收,表明該果膠為酸性多糖。

紅外光譜圖對(duì)比發(fā)現(xiàn),復(fù)合膜的吸收峰比單一組分膜的吸收峰少很多,只在1637 cm-1和3467 cm-1有兩處明顯吸收峰。其中,1637 cm-1處吸收峰為糖水化合物吸收峰。在3600～2400 cm-1處的寬峰比其他三種樣品的峰都窄,說明復(fù)合膜的分子內(nèi)或分子間O-H伸縮振動(dòng)減弱,而且酸性基團(tuán)如硫酸基、羧基的吸收峰減弱或消失。

2.2 掃描電鏡分析

圖2 膜材掃描電鏡圖(50000×)Fig. 2 Images of the capsule material by scanning electron microscope(50000×)

為了揭示植物基微膠囊微觀結(jié)構(gòu)與釋藥機(jī)制的關(guān)系,采用SEM掃描電鏡對(duì)膜材的表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步分析(圖2)。圖2顯示木薯醋酸酯淀粉膜材表面致密,沒有孔洞分布;果膠膜材呈現(xiàn)熔融狀立體結(jié)構(gòu),表面多分布有孔洞(黑色部分);卡拉膠膜材呈現(xiàn)層狀頁巖式結(jié)構(gòu),表面致密,零星分布有孔洞;復(fù)合膜表面有成簇棒狀結(jié)構(gòu),且多為垂直分布,表面分布有穴狀結(jié)構(gòu)。通過對(duì)比分析四種不同膜材的微觀結(jié)構(gòu)可以看出,果膠和卡拉膠可以形成多孔狀結(jié)構(gòu),對(duì)微膠囊的釋藥起到關(guān)鍵作用,通過加入變性淀粉可以調(diào)節(jié)孔狀結(jié)構(gòu)的形狀和大小。從復(fù)合膜的顯微結(jié)構(gòu)看出,表面的簇狀結(jié)構(gòu)能夠形成許多微小的流通通道,可以均勻有效的實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。

2.3 微膠囊溶解率的測(cè)定

在預(yù)實(shí)驗(yàn)中分別以木薯醋酸酯淀粉和卡拉膠為單一基質(zhì)制備微膠囊,結(jié)果顯示微膠囊在4種不同的pH溶液中均不溶,當(dāng)基質(zhì)中加入果膠后微膠囊可以溶解。圖3為考察添加不同比例果膠對(duì)復(fù)合微膠囊溶解性的影響。由圖3可知,隨著果膠濃度的增加,微膠囊在四種pH溶液中的溶解度也逐漸增加,含3%果膠的復(fù)合微膠囊在pH7條件下1 h內(nèi)可以溶解85%以上,而含1%果膠的復(fù)合微膠囊同樣條件下溶解率只有50%。表明果膠的加入能夠顯著促進(jìn)微膠囊的溶解,促進(jìn)內(nèi)容物釋放。這一結(jié)果可以從掃描電鏡結(jié)果得到驗(yàn)證,單一果膠膜有許多孔洞和裂痕,有助于微膠囊外溶劑的進(jìn)入,復(fù)合微膠囊掃描照片顯示表面成簇狀棒狀結(jié)構(gòu),成縱深排列,且表面有孔洞。另外,pH對(duì)復(fù)合微膠囊溶解性也有顯著影響。在pH1條件下,1%和2%果膠含量的復(fù)合微膠囊在1 h內(nèi)溶解度均低于30%,3%果膠含量的微膠囊溶解率在1 h內(nèi)也只有40%左右。在pH3～7條件下,微膠囊的溶解率顯著增加,果膠濃度1%,微膠囊在1 h內(nèi)溶解率為60%左右,而2%和3%果膠含量的微膠囊溶解率可以達(dá)到80%以上。這些結(jié)果表明通過調(diào)節(jié)果膠含量,可以有效調(diào)節(jié)微膠囊在不同pH環(huán)境下的溶解率。

圖3 不同果膠含量微膠囊在不同pH條件下的溶解率Fig.3 The dissolution rates of microcapsules with different pectin contents under different pH conditions

2.4 細(xì)胞毒性研究

本實(shí)驗(yàn)采用MTT法考察了所用三種植物高分子物質(zhì)及其復(fù)合物對(duì)細(xì)胞的影響。圖4為各組分和復(fù)合組分的細(xì)胞毒性研究,結(jié)果表明:木薯醋酸酯淀粉在高濃度7.5 mg/mL時(shí)有一定細(xì)胞毒性,細(xì)胞相對(duì)增殖率為37.60%,這可能與木薯醋酸酯淀粉的化學(xué)生產(chǎn)工藝有關(guān),有化學(xué)物質(zhì)和有機(jī)溶劑的殘留。果膠在添加量為2.5 mg/mL及5 mg/mL時(shí),細(xì)胞相對(duì)增殖率均達(dá)到80%以上,基本無生物毒性。當(dāng)果膠濃度增加到7.5 mg/mL時(shí),細(xì)胞相對(duì)增殖率為53.21%,這可能是由于果膠呈酸性會(huì)破壞細(xì)胞增殖的微環(huán)境,抑制細(xì)胞的生長。相比于木薯醋酸酯淀粉和果膠,卡拉膠不但未呈現(xiàn)細(xì)胞毒性,反而細(xì)胞相對(duì)增殖率超過100%,可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。三種高分子物質(zhì)制成的復(fù)合微膠囊顯示的細(xì)胞相對(duì)增殖作用顯著大于果膠和醋酸酯淀粉,說明卡拉膠的加入可減小細(xì)胞毒性,細(xì)胞相對(duì)增殖率均達(dá)到90%以上,根據(jù)細(xì)胞毒性分級(jí)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[17],復(fù)合微膠囊細(xì)胞毒性分級(jí)為0-1,可認(rèn)為無細(xì)胞毒性。由此可見復(fù)合微膠囊可以安全應(yīng)用。

圖4 各組分和復(fù)合組分的細(xì)胞毒性Fig.4 Cytotoxicity of components and composite components

2.5 載藥微膠囊的釋藥行為

為考察復(fù)合微膠囊在不同pH條件下的釋藥行為,制備了包裹了氨芐青霉素的復(fù)合微膠囊,圖5為不同果膠含量載藥微膠囊在不同pH條件下的釋藥。由圖5可看出,隨著果膠濃度的增加,微膠囊釋放氨芐青霉素的能力減弱,3%果膠含量的載藥微膠囊在pH7溶液中60 min釋藥量只有約0.05 mg/mL,在pH1條件下幾乎沒有釋藥,同樣條件下1%果膠含量的載藥微膠囊釋藥分別達(dá)到0.8 mg/mL和0.4 mg/mL,但未加果膠的載藥微膠囊在不同pH條件下并沒有藥物釋放(數(shù)據(jù)未列出),表明果膠在藥物釋放中起到關(guān)鍵作用,但較高的含量也會(huì)阻礙藥物的釋放(圖5)。不同果膠濃度的釋藥能力與溶解性正好相反,但其中的原因和機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。相同果膠含量的載藥微膠囊在不同pH下釋藥也不同,在pH1條件下微膠囊的釋藥能力最弱,pH3、pH5和pH7條件下的釋藥能力相近。對(duì)于復(fù)合微膠囊的pH依賴性釋藥行為,可能的機(jī)制是由于果膠、變性淀粉和卡拉膠等植物多糖的酸性基團(tuán),在低pH環(huán)境下解離受到抑制,羧基、硫酸基等酸性基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)椴粠щ姾傻姆肿?使分子間空間排阻降低,分子水合作用也降低,有利于分子間的結(jié)合和三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成,不易溶解和釋放藥物,隨著pH增加,酸性基團(tuán)解離程度增加,相應(yīng)的分子排斥力和水合作用增強(qiáng),更易于溶解和釋放藥物。

圖5 不同果膠含量載藥微膠囊在不同pH條件下的釋藥量Fig.5 The release dose of drug-loaded microcapsules with different pectin content under different pH conditions

3 結(jié)論

本文研究表明使用木薯醋酸酯淀粉、卡拉膠與果膠可以制備具有pH敏感性的載藥微膠囊。果膠在微膠囊釋藥中起著關(guān)鍵作用,微膠囊釋藥性研究結(jié)果顯示,1%果膠含量的微膠囊釋藥效果最好。不同pH條件下,微膠囊主要是在強(qiáng)酸環(huán)境下釋藥能力最弱,可以保護(hù)在強(qiáng)酸環(huán)境易變性的藥物。通過細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,復(fù)合微膠囊基本無生物毒性,可以安全應(yīng)用。

在傳統(tǒng)的口服給藥方式中,藥物首先到達(dá)消化道的胃部(pH1～2),然后再到腸部(pH7),這使很多藥物在到達(dá)腸道之前被胃中酶所破壞。載藥微膠囊在強(qiáng)酸環(huán)境幾乎不溶,離開胃部微膠囊開始溶解,釋藥量增加,故可以將這種藥物緩釋微膠囊應(yīng)用于腸道靶向給藥,具有很好的應(yīng)用前景。

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Study on the preparation and drug release ofpH-dependent plant microcapsulesinvitro

LI Rong-rong,WANG Su-zhen,YUE Xue,DONG Hui-jun*

(School of Pharmacy of Liaocheng University,Liaocheng 252000,China)

In order to study the new plant based enteric-coated microcapsules and realize the digestive tract drug delivery,the microcapsules were prepared by acetate starch,pectin and carrageenan and performed to investigate their characteristics and drug release process and safety. A kind of pH-dependent plant microcapsules was prepared by pectin,acetate starch and carrageenan. The microcapsules were characterized by Fourier transform infrared spectroscopy,dissolution property,scanning electron microscopy and cytotoxicity test,and the drug release behavior of microcapsules was further studied. The results showed that there was no dissolution or drug release in different pH conditions when the microcapsules contain no pectin. The microcapsule containing one percent of pectin had the strongest release capacity under neutral partial acidity conditions. The drug release rate of microcapsules decreased with the increase of pectin concentration. There almost no drug release when the microcapsules contained three percent of pectin. The results of cytotoxicity showed that the microcapsules were safe and nontoxic. Pectin is a key component of pH-dependent microcapsules,which can be used for the effective release of microcapsules in pH neutral environment by regulating the pectin content,to achieve drug release in the intestinal tract and improve the bioavailability of drugs.

Acetylated cassava starch;pectin;carrageenan;microcapsules;pH-dependent

2016-12-23

李榮榮(1989-)，女，碩士研究生，研究方向：植物淀粉膠囊，E-mail:lirongrong2016@163.com。

*通訊作者:董惠鈞(1977-)，男，博士，副教授，研究方向：生物制藥，E-mail:donghuijun_747@163.com。

TS201.1

A

1002-0306(2017)13-0074-05

10.13386/j.issn1002-0306.2017.13.014