張少梅

（昆山協(xié)多利潔凈系統(tǒng)股份有限公司，江蘇昆山 215331）

VHP空間滅菌的工程實施技術(shù)探討

張少梅

（昆山協(xié)多利潔凈系統(tǒng)股份有限公司，江蘇昆山 215331）

在對生物醫(yī)藥潔凈室及其他潔凈行業(yè)的潔凈空間進行滅菌，傳統(tǒng)的方式存在時間長、可驗證性差，且具有破壞性等缺點。通過VHP空間滅菌技術(shù)和空調(diào)系統(tǒng)結(jié)合應(yīng)用在生物制藥潔凈室，并通過典型的工程實例分析，對系統(tǒng)除濕、材料選擇、空調(diào)系統(tǒng)配合、圍護結(jié)構(gòu)以及安全等方面闡述了VHP如何借助空調(diào)系統(tǒng)進行空間滅菌的應(yīng)用。該種滅菌方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領(lǐng)域。

VHP空間滅菌；空調(diào)系統(tǒng)；潔凈空間；圍護結(jié)構(gòu)；氣密門

潔凈室普通的滅菌方法難以標(biāo)準(zhǔn)化，勞動密集，驗證困難，并且對操作工和環(huán)境存在潛在的危險。與空調(diào)系統(tǒng)結(jié)合在一起的VHP滅菌技術(shù)除了能夠克服傳統(tǒng)滅菌技術(shù)的缺點外，還具有如下優(yōu)點：極好的材料兼容性，廣譜殺菌功效，可以再生，無菌保證水平更高。所以研究VHP如何與空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合進行空間滅菌對未來的生物醫(yī)藥潔凈室規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化空間滅菌有著重要的實際指導(dǎo)意義。

1 VHP滅菌

VHP（Vaporized Hydrogen Peroxide） 即氣化過氧化氫，近些年來關(guān)于氣態(tài)過氧化氫的滅菌效果不斷有研究報導(dǎo)，其主要原理是生成游離的氫氧基，用于進攻細(xì)胞成分，包括脂類，蛋白質(zhì)和DNA，并已被廣泛用于生物制藥行業(yè)的滅菌[1-2]。

VHP滅菌與傳統(tǒng)滅菌方式技術(shù)的比較已經(jīng)有研究[3-4]，從各種比較可知， VHP滅菌方式無論從滅菌的效果、滅菌后的殘留物、滅菌時間、適用場合以及在實際滅菌過程中對作業(yè)人員的傷害性，相對傳統(tǒng)的滅菌方式都有其顯而易見的優(yōu)勢。

2 VHP進行空間滅菌的工程實施

2015年，我司承接的土耳其V項目在安卡拉投資設(shè)立了動物疫苗制造車間，生產(chǎn)過程中采用對動物疫苗有高抗性的原料。在生產(chǎn)核心區(qū)的動物孵化、藥品灌裝車間及動物實驗室等潔凈間，生產(chǎn)過程中會有原料、中間體進出生產(chǎn)區(qū)，這就要求有高效、可靠的滅菌方法來進行物料表面及對空間進行滅菌，同時需要以最小的操作時間來完成物料的轉(zhuǎn)移。針對本項目的特點，需要在各種滅菌工藝中尋找到合適的滅菌方法來實現(xiàn)。

在考慮各種綜合解決方案的過程中，針對使用方提出的幾點要求，一是滅菌頻率高，這就要求盡量縮短操作周期；二是盡量采用干式滅菌法，以減少滅菌環(huán)節(jié)對潔凈室整體受控環(huán)境的影響。

根據(jù)以往國內(nèi)的項目經(jīng)驗及對歐盟GMP的理解，并綜合考慮項目的實際運行操作情況及遠(yuǎn)程技術(shù)溝通及遠(yuǎn)程設(shè)備材料運輸?shù)纫幌盗星闆r，本項目最終選用了固定式VHP發(fā)生器對潔凈空間系統(tǒng)進行滅菌的方式，這樣更能適應(yīng)本項目的要求。

2.1 VHP進行系統(tǒng)空間滅菌的應(yīng)用

（1）土耳其V項目采用固定式VHP結(jié)合空調(diào)系統(tǒng)對房間進行空間滅菌。如圖1、圖2所示。

（2） VHP滅菌過程

除濕——降低空間的相對濕度，達(dá)到期望VHP滅菌所需要的濕度水平。

保持VHP發(fā)生器設(shè)備連接到風(fēng)管系統(tǒng)的閥門關(guān)閉，系統(tǒng)經(jīng)空調(diào)機組運行，通過轉(zhuǎn)輪除濕功能段盡量降低濕度，使空調(diào)系統(tǒng)及房間內(nèi)的空氣達(dá)到潔凈系統(tǒng)所需的潔凈等級及溫濕度要求即可。即VHP滅菌在低濕（濕度＜40 %）狀態(tài)滅菌效果最佳。

調(diào)節(jié)——增加注射速率，減少循環(huán)時間，從而快速增加H2O2濃度。

圖1 VHP空間滅菌示意Fig.1 VHP space sterilization diagram

關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)閥、排風(fēng)閥，關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)的冷熱源閥門，打開通至房間的干空氣調(diào)節(jié)閥至全開位置，打開VHP管路與空調(diào)系統(tǒng)連接之閥門至全開位置，同時開啟VHP發(fā)生器，過氧化氫加液裝置給VHP發(fā)生裝置供給液態(tài)過氧化氫，過氧化氫氣體發(fā)生裝置將液態(tài)過氧化氫轉(zhuǎn)換為氣態(tài)，然后經(jīng)過送風(fēng)支管（如圖3）、送風(fēng)風(fēng)口傳輸至各需要滅菌的潔凈空間內(nèi)，對房間、物料、產(chǎn)品和設(shè)備等進行滅菌。在VHP和干燥空氣進入密閉潔凈空間的同時，根據(jù)通入的氣體量通過自控系統(tǒng)對排風(fēng)閥門進行調(diào)節(jié)。此調(diào)節(jié)過程中保持整個空調(diào)系統(tǒng)的相對濕度大約為50 %。

生物除污染——保持一定的H2O2濃度，具有恒定的“滅菌”能力。

圖2 V項目 VHP滅菌系統(tǒng)Fig.2 VHP sterilization system diagram on V project

圖3 VHP管道接入空調(diào)系統(tǒng)Fig.3 VHP pipe access air conditioning system

使空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)管、房間、設(shè)備等空間內(nèi)保持一定的VHP濃度，達(dá)到滅菌的效果。本項目設(shè)定607 mg / m3的濃度值。

通風(fēng)——含循環(huán)、快速減少H2O2的濃度，達(dá)到健康、安全的目的。

滅菌結(jié)束后，關(guān)閉與空調(diào)系統(tǒng)連接的VHP管路上閥門，同時開啟空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)和排風(fēng)閥，關(guān)閉進入房間干燥空氣的閥門，將多余的過氧化氫氣體通過催化裂解裝置分解掉，達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)后通過排風(fēng)系統(tǒng)除掉。

2.2 固定式VHP空間滅菌在實際工程中的應(yīng)用問題

（1）滅菌過程中濕度的問題

由于移動式VHP發(fā)生器一般都自帶除濕設(shè)備，可以保證滅菌過程中空間內(nèi)濕度可以控制在40 %，此濕度下VHP滅菌效果最佳。但在土耳其V項目中采用的是固定式的VHP滅菌系統(tǒng)，此項目通過采用帶轉(zhuǎn)輪除濕的空調(diào)機組及單獨的干燥空氣系統(tǒng)相結(jié)合來盡量降低系統(tǒng)濕度。

在此項目中為保證房間的滅菌效果最佳，滅菌前已將滅菌空間達(dá)到以下條件：

① 房間的溫度≥25 ℃，濕度≤40 %。

② 房間的換氣次數(shù)≥10次。

③ 冷熱水閥通過BMS全自動控制，且送排風(fēng)機變頻控制。

④ 保證滅菌空間所有的門和開口都是關(guān)閉狀況。

⑤ 通過改變送風(fēng)風(fēng)機和排風(fēng)風(fēng)機的頻率及轉(zhuǎn)輪除濕機達(dá)到滅菌前的濕度控制。

（2）滅菌過程中高效過濾器的問題

通常來說，生物醫(yī)藥各潔凈室的末端都會有高效過濾器，若VHP需要經(jīng)過高效過濾器，則會因過濾器介質(zhì)的吸收作用，使滅殺微生物的速度減慢并因最后階段的通風(fēng)時間增加而導(dǎo)致整個滅菌周期延長。該項目系統(tǒng)中的高效過濾器是設(shè)置在空調(diào)機組中，故不存在此問題。但若實際應(yīng)用中，不可避免的要把高效過濾器設(shè)置在風(fēng)管的末端，建議可以通過給高效過濾器設(shè)旁路來加快工作區(qū)的滅菌速度。當(dāng)然，VHP對高效過濾器也是可以兼容的，可以選用鋁制框架、玻璃纖維介質(zhì)的高效過濾器，確保密封所用的是硅膠。

（3）空間圍護結(jié)構(gòu)密閉性在VHP滅菌系統(tǒng)中的應(yīng)用

在土耳其V項目中VHP滅菌的潔凈室圍護結(jié)構(gòu)采用50 mm厚夾芯金屬隔墻系列彩鋼板。VHP滅菌過程中的潔凈室密封問題也是施工控制的重點難點之一。

此項目圍護結(jié)構(gòu)施工順序按先做頂板再安裝墻板順序執(zhí)行，這樣做更有利于頂板與墻板之間的密封。所有縫隙均用瓷白色中性膠密封，雙面打密封膠。不能雙面打密封膠的板縫，如靠土建墻板，包柱墻板，夾道墻板等按正壓端密封原則進行，安裝時應(yīng)在板縫內(nèi)預(yù)先注入密封膠，采用槽內(nèi)四點打膠、或?qū)谴蚰z法將連接配件與板材之間縫隙填密實，確保無泄露。

（4）充氣密封門在VHP滅菌系統(tǒng)中的應(yīng)用

充氣式氣密門主要應(yīng)用于使用VHP滅菌空間的進、出口緩沖區(qū)。在潔凈室內(nèi)，由彩鋼板維護搭建的房間通常視為密閉的，只有在人員及物料進、出品的門需采用密封性可靠的充氣密封門做為氣閘室的專用門，以保證滅菌過程中，滅菌環(huán)境與外部環(huán)境完全隔離。

充氣密封門主要有三大塊功能模塊，一是門體充氣密封結(jié)構(gòu)，二是互鎖控制系統(tǒng)，三是潔凈壓縮空氣充放管路系統(tǒng)。

充氣式氣密門主要由門框、門板、充氣密封膠條、充放氣控制系統(tǒng)及與相關(guān)部件的邏輯控制系統(tǒng)組成，其中充氣密封條鑲嵌在門板骨架的凹槽內(nèi)。門框與門板的四角為R＞150 mm的圓弧角，門板為三明治結(jié)構(gòu)，中間為保溫、隔熱材料，兩側(cè)面板通過壓合制板技術(shù)與骨架牢固結(jié)合。門框與門板的材質(zhì)為304不銹鋼。如圖4所示。

圖4 氣密門Fig.4 Airtight door

充氣式氣密門的工作原理為：門開啟時，充氣膨脹密封條放氣收縮在凹槽內(nèi)；門關(guān)閉時，充氣密封條充氣膨脹，以使門和門框之間形成緊密封閉，同時門被電磁鎖鎖住。

充氣密封門的關(guān)鍵驗證點為氣密的可靠性及控制邏輯的安全性。這一點在土耳其V項目的執(zhí)行過程中得到充分的驗證。出廠的每一扇門在裝貨前客戶都來工廠進行FAT，并確保逐一通過泄露性測試后方可發(fā)貨。

VHP滅菌技術(shù)及充氣密封門技術(shù)在VHP應(yīng)用領(lǐng)域密不可分。

（5）VHP滅菌整合空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)用

① 管路系統(tǒng)

? VHP 管道：推薦使用 CPVC 材質(zhì)

? 風(fēng)系統(tǒng)管路：風(fēng)管采用鍍鋅鋼板制作是可接受的，土耳其V項目的風(fēng)管用的是鍍鋅層厚度為180 g的鍍鋅鋼板制作而成，在后期的調(diào)試驗證使用中未出現(xiàn)問題；管路中的濕度探頭不采用銅線圈形式。

② 圍護結(jié)構(gòu)

在使用VHP滅菌的房間采用的是氟碳涂層的彩鋼板，非VHP滅菌區(qū)域使用常規(guī)的PE涂層彩鋼板。

需要使用VHP進行滅菌的潔凈室的門推薦采用密胺樹脂門，每個獨立的滅菌空間與其他系統(tǒng)相連的門均使用氣密門。不論使用的是何種建筑材料，在滅菌期間房間必須很好的密封以防止工作暴露于相鄰的工作區(qū)。

3 結(jié)束語

通過以上VHP進行空間滅菌技術(shù)在項目上的應(yīng)用的探討，可見VHP滅菌技術(shù)可以像臭氧消毒方式一樣與空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合使用，但是需要格外關(guān)注過程中的系統(tǒng)濕度、密閉性，并注意相關(guān)材料的選擇。VHP滅菌的整個過程是可驗證的，具有重復(fù)性，并且對于常規(guī)的生物制藥潔凈室、生產(chǎn)工藝設(shè)備及用于記錄監(jiān)測的電子產(chǎn)品都是兼容的，這種滅菌過程是迅速的[5]。因此本文提出的VHP技術(shù)借助空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合進行滅菌的方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領(lǐng)域。

[1]Klapes，N.A.，and D.Vesley.1990.Vapor-phasehydrogen peroxide as a surface decontaminant and sterilant.Appl.Environ.Microbiol.56：503-506.

[2]Hans-Jorg Muller， Phd， Klaus Sommermeyer， PhD.and Franz Cech， PhD.Permeation of gaseous hydrogen peroxide and peracetic acid into IV bags during theirsurface sterilisation.Hospital Pharmacist Feb 2003， Vol. 10

[3]劉萬忠. 淺談過氧化氫消毒技術(shù)的發(fā)展趨勢[J]，機電信息，2016，16（29）：41-44 + 49.

[4]王朋. 過氧化氫消毒滅菌技術(shù)介紹[J]，醫(yī)藥工程設(shè)計，2012，33（6）：46-48.

[5]Austin Mcdonald and Nick Walker， Design， implementation and operation of an isolation network for aseptic processing.Pharmaceutical Engineering.November / December，1997.

Discussion of Engineering Technique for Sterilization of VHP Space

Zhang Shaomei

（Kunshan MAX Cleanroom System Co., Ltd, Kunshan 215331）

In sterilizing biopharmaceutical clean room and cleaning space used in other cleaning felds, some disadvantages were existed in the traditional methods, such as lone duration, poor verifcation and destruction. In this article, exampled with engineering practice, the application of VHP space sterilization technique combined with air conditioning system in biopharmaceutical clean room was introduced. From the aspects of moisture removal in the system, material selection, air conditioning system, protection structure and safety, the application of VHP combined with air conditioning system in space sterilization was stated.

VHP sterilization; air conditioning system; clean space; protection structure; airtight door

TU 834.8

A

2095-817X（2017）03-0024-004

2017-04-28

張少梅（1977—），女，高級工程師，主要從事生物醫(yī)藥、電子、化工潔凈室系統(tǒng)材料研究和管理工作。