印亞雙，王培香，段京莉（北京大學國際醫(yī)院，北京102206）

伊立替康致3～4級中性粒細胞減少與UGT1A1基因多態(tài)性相關性的Meta分析

印亞雙＊，王培香，段京莉#（北京大學國際醫(yī)院，北京102206）

目的：系統(tǒng)評價UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少不良反應的相關性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、PubMed、EMBase、Science direct與Cochrane圖書館，收集UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少的相關研究，對符合納入標準的研究進行提取資料和質量評價，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：共納入29項研究，合計2 408例患者。UGT1A1＊28基因型分為野生型TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）和突變型TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6基因型分為野生型GG和突變型GA、AA。Meta分析結果顯示，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計學意義[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]；伊立替康中、高劑量時UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計學意義[UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001]；而伊立替康低劑量時UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率與野生型比較差異無統(tǒng)計學意義[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95%CI（0.85，11.89），P＝0.08]。結論：伊立替康的中、高劑量使用時，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變基因會增加腫瘤患者重度中性粒細胞減少風險；但在低劑量時，基因多態(tài)性與中性粒細胞減少的相關性無明確的相關性。

伊立替康；UGT1A1基因多態(tài)性；中性粒細胞減少；Meta分析

伊立替康（Irinotecan）是一種水溶性喜樹堿衍生物，多用于晚期結直腸癌經奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX）失敗的挽救性治療。UGT1A1是伊立替康的重要代謝酶，該基因位點的改變有50多種，其中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康療效和安全性的關系逐漸引起關注。由于酶基因多態(tài)性和合并其他藥物的相互作用，伊立替康在人體中存在較大個體差異，高達30%的人群可能會發(fā)生嚴重的中性粒細胞減少癥等不良反應，這嚴重影響了患者的生存質量，甚至會導致死亡[1]。UGT1A1＊28基因純合子突變患者易產生中性粒細胞減少，基于多項臨床研究，FDA將UGT1A1酶活性異?；颊撸ㄈ鏕ilbert綜合征）在應用伊立替康化療后有可能發(fā)生嚴重骨髓抑制的風險警示寫進藥品說明書，并推薦檢測該基因型；在亞洲人群中，UGT1A1＊6基因型為A/G和A/A者伊立替康相關的劑量限制性毒性（如中性粒細胞減少或遲發(fā)性腹瀉）發(fā)生比例較高，療效較差。StewartCF等[2]發(fā)現，患者服用低劑量伊立替康時，出現的不良反應與UGT1A1＊28的各種基因型均無關，說明目前基因多態(tài)性與伊立替康致毒性反應的相關性尚存爭議。為此，本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了伊立替康致3～4級中性粒細胞減少與UGT1A1＊28和UGT1A1＊6多態(tài)性的相關性，并針對不同劑量進行分析，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、PubMed、EMBase、Science direct與Cochrane圖書館，檢索時限為1980年1月－2016年1月。中文文獻檢索關鍵詞包括“伊立替康”“UGT1A1基因多態(tài)性”“不良反應”；外文檢索語種為英文，檢索詞包括“Irinotecan”“UGT1A1”“Adverse drug reaction”“Neutropenia”。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①研究類型：國內外公開發(fā)表的報道UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞不良反應之間關系的研究，語種限定為中文和英文。②研究對象：經病理組織診斷為惡性腫瘤的成年患者，性別不限，無合并嚴重的心、肺、肝、腎及造血功能障礙。患者需經UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因檢測，檢測方法不限。③干預措施：患者均接受含伊立替康的化療方案，包括伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧、雷替曲塞，或伊立替康單藥。④結局指標：明確提供伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率。藥物毒性評價標準參考《常見毒性事件毒性評價標準（NCI-CTC 3.0）》或《常用不良反應術語標準（Common term inology criteria foradverse events，ETCAE）》。

1.2.2 排除標準①會議摘要、綜述研究或沒有全文文獻的研究；②基本數據不全的研究；③每組基因型與對應結局指標缺失且聯(lián)系作者仍無法獲得的文獻；④研究包含的個體數小于10人或者兒童患者。研究人群一致的重疊研究選擇最新的報道結果。

1.3 質量評價

以觀察性研究推薦的Meta分析報告規(guī)范（Metaanalysis of observational studies in epidem iology，MOOSE）[3]為基礎，根據紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）進行質量評價，主要包括：研究對象的選擇、組間可比性和結局的評價，共計9分，0～5分為一級研究，6～9分為二級研究。由兩位評價者分別對納入分析的每篇文獻逐條進行評價，如有不同意見則通過討論或由第三方裁決。

1.4 數據提取

由兩位研究者分別按前述檢索策略收集有關伊立替康致3～4級中性粒細胞減少與UGT1A1基因多態(tài)性相關的臨床研究，嚴格按照納入標準進行文獻篩選。如果在這一過程中出現分歧，應通過協(xié)商解決或由另一位研究人員決定是否納入。每篇納入文獻提取以下數據：第一作者、發(fā)表時間、研究設計、臨床診斷、化療方案，伊立替康劑量、各基因型發(fā)生3～4級中性粒細胞減少的患者人數等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件（http：//ims.cochrane. org/revman）進行系統(tǒng)評價分析。首先，對納入分析的文獻數據采用χ2檢驗進行異質性檢驗，P與I2作為異質性分析的判定標準：當I2超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質性，一般認為當I2＞50%提示存在實質的異質性。顯著性檢驗水平設定為P＝0.05，當P≥0.05時認為各研究數據間無異質性，采用固定效應模型（FEM）進行分析；當P＜0.05時，認為各研究數據間存在異質性，采用校正后的隨機效應模型（REM）進行分析。UGT1A1基因多態(tài)性和伊立替康致3～4級中性粒細胞減少不良反應關系的評價指標為相對危險度（Odd Ratio，OR），并以95%置信區(qū)間（CI）表示效應量。

2 結果

2.1 檢索結果和方法學質量評價

閱讀文題、摘要，查重后得到100篇相關文獻，再閱讀全文，最后納入29篇（項）研究，合計2 408例患者。UGT1A1＊28基因分為UGT1A1＊28/＊28、UGT1A1＊1/＊28和UGT1A1＊1/＊1（TA 7/7、TA 6/7和TA 6/6），UGT1A1＊6基因分為GG、GA和AA。共有29項研究報道了UGT1A1＊28與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的相關性[4-32]，共有14項研究報道了UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的相關性[5，11，13，16-17，19-20，22-25，27，29-30]。研究樣本量為30～250例，涉及結直腸癌、非小細胞肺癌、消化道腫瘤、胃腸道腫瘤等?；煼桨钢?，伊立替康劑量為60～500mg/m2。有28項研究采用NCI-CTC 3.0評價毒性，1項研究采用ETCAE進行毒性評價。各項研究根據NOS法質量評分均≥6分，為二級研究。各研究扣分的主要原因為未能控制其他的混雜因素、隨訪時間不夠長或未描述隨訪的完整性。

2.2 M eta分析結果

2.2.1 UGT1A1＊28突變型與野生型的相關性研究29項研究比較了攜帶有UGT1A1＊28/＊28，UGT1A1＊1/＊28（TA7/7，TA6/7突變型）及UGT1A1＊1/＊1（TA6/6野生型）與3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的關系[4-32]，各項研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.43，I2＝3%），故采用FEM模型進行計算，詳見圖1。Meta分析結果顯示，UGT1A1＊28突變型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝1.92，95% CI（1.52，2.44），P＜0.001]。

圖1 UGT1A1＊28突變型與野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的M eta分析森林圖Fig 1 Forest p lot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 mutation and w ild type

2.2.2 UGT1A1＊6突變型與野生型的相關性研究14項研究比較了UGT1A1＊6第1外顯子211位G/G（野生型）、G/A和A/A（突變型）與3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的關系[各項研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.002，I2＝61%），故采用REM模型進行計算，詳見圖2。Meta分析結果顯示，UGT1A1＊6突變型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]。

圖2 UGT1A1＊6突變型與野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的M eta分析森林圖Fig 2 Forest plot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

2.2.3 伊立替康不同劑量下UGT1A1基因多態(tài)性與3～4級中性粒細胞減少的相關性研究本研究還考察了伊立替康不同劑量下，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型與野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的Meta分析結果，詳見表1（表中伊立替康低劑量為≤125mg/m2，中、高劑量為＞125mg/m2，下表同）。

表1 伊立替康不同劑量下UGT1A1基因多態(tài)性與3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的M eta分析結果Tab 1 Resultsof M eta-analysisof UGT1A1 gene polymorphism and 3-4 level in patientsw ith different dosesof irinotecan

2.2.4 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少在不同種群中的分析結果分別在亞洲人與非亞洲人群中對伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率與UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型之間的關系進行Meta分析，結果見表2。由表2可知，亞洲人與非亞洲人群的UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的Meta分析結果相同，且與總體人群結果一致；UGT1A1＊28基因型在伊立替康不同劑量下亞洲與非亞洲人群的Meta分析結果也相同，且與總體人群結果一致。由于UGT1A1＊6基因型臨床研究的數量較少，因此未進行伊立替康不同劑量下的亞組分析。

2.3 發(fā)表偏倚分析

表2 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率在不同人群中的M eta分析結果Tab 2 M eta-analysisof association between UGT1A1＊28&UGT1A1＊6 genotype and 3-4 degree neutropenia induced by irinotecan in different populations

分別以UGT1A1＊28突變型和野生型，伊立替康中、高劑量時UGT1A1＊28突變型和野生型以及UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率為指標，繪制倒漏斗圖，詳見圖3～圖5。結果，圖3、圖4中倒漏斗圖左右基本對稱，提示UGT1A1＊28突變型和野生型患者，伊立替康中、高劑量時UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率所得結果沒有明顯的發(fā)表偏倚，結論可信度較高。圖5中倒漏斗圖左右不對稱，有的研究在漏斗圖外側，提示UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率所得結論存在較大偏倚。

3 討論

圖3 UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28mutation and w ild type

圖4 伊立替康中、高劑量時UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28m utation and w ild type receiving medium-dose and highdoseof irinotecan

圖5 UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

本研究對UGT1A1＊28與UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少的相關性進行了Meta分析。結果表明，UGT1A1＊28突變型基因增加了患者發(fā)生3～4級中性粒細胞減少的風險，并且在伊立替康中、高劑量使用時，突變基因會增加3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率，但在低劑量時，基因多態(tài)性與該不良反應沒有明確的相關性，這與多項研究結果相似[33-34]；對亞洲人群和非亞洲人群進行分析，發(fā)現不同種族的研究結果趨于一致。UGT1A1＊6基因多態(tài)性在亞洲人群的發(fā)生頻率較高。本文是國內首次將UGT1A1＊6多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少不良反應進行系統(tǒng)評價，結果顯示突變型較野生型患者有更高的發(fā)生3～4級中性粒細胞減少的風險；當伊立替康劑量較高時，UGT1A1＊6基因突變型會增加3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率，但低劑量時突變型基因與3～4級中性粒細胞減少無明確的相關性。

伊立替康成人推薦劑量為聯(lián)合化療180mg/m2，每周1次；單藥350mg/m2，每3周1次或單藥每周125 mg/m2；劑量的選擇及調整是遵照個體化給藥的原則進行的，本次Meta分析納入的臨床研究包含不同的化療方案，劑量的范圍亦較寬。已有伊立替康的劑量與不良反應相關性研究將125mg/m2作為低劑量組與中、高劑量組的界線[33]，Stewart CF等[2]則將劑量150mg/m2以下定為低劑量，本文分別對這兩種界定值進行分析，得到的結果并無區(qū)別。因此，本文將伊立替康125mg/m2作為界線將給藥劑量分成低劑量組和中、高劑量組。

本次系統(tǒng)評價結果存在一定的局限性：（1）納入的觀察性研究中存在回顧性分析，在數據采集上的選擇性偏倚將不可避免，出現陽性結果發(fā)表的頻率較高，可能是結果出現偏倚的一個主要原因。（2）納入研究的質量參差不齊，由于不能得到其他語言精準的翻譯，本研究將檢索文獻的語言限制為中文或英文，導致可能沒有納入一些非中、英文出版的高質量文獻。（3）UGT1A1＊6基因多態(tài)性的研究異質性較大，本文針對亞洲與非亞洲人群進行了亞組分析，雖然納入文獻中對UGT1A1＊6的研究以亞洲人群占多數，但仍未能消除該研究的異質性；當伊立替康中、高劑量給藥時UGT1A1＊6基因多態(tài)性研究的異質性較低，而低劑量時研究的異質性較高并且研究的數量不足，異質性可能主要來源于低劑量給藥的研究，分析原因可能與低劑量下不同研究的劑量均不盡相同有關。（4）UGT1A1＊6基因型作為研究對象的臨床研究較少，無法在伊立替康不同劑量的分析中對不同人群進行亞組分析，難以獲得相對有價值的分析結果。（5）納入研究中存在聯(lián)合化療和單藥化療兩種情況，其他化療藥物與不良反應發(fā)生的關系亦不可忽視。（6）劑量分界值尚不成熟，仍需要更多的臨床數據作支持。

綜上所述，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性是預測伊立替康致3～4級中性粒細胞減少不良反應發(fā)生風險的可能分子標記物；在聯(lián)合伊立替康中、高劑量化療的過程中有必要在使用前常規(guī)檢測患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性，以此規(guī)避相關不良反應的發(fā)生。由于UGT1A1＊6的多態(tài)性與伊立替康致3～4級中性粒細胞減少不良反應相關研究數量較少，其重要性尚待進一步證實。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of Association between Irinotecan-induced 3-4 Degree Neutropenia and UGT1A1 Gene Polymorphism

YIN Yashuang，WANG Peixiang，DUAN Jingli（Peking University International Hospital，Beijing 102206，China）

OBJECTIVE：To evaluate the association between UGT1A1 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia，and to provide evidenced-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP，PubM ed，EMBase，Science direct and Cochrane library，related studiesabout UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia were collected.After data extraction and quality evaluation of included studies，Meta-analysiswas conducted by using Review Man 5.3 software.RESULTS：A total of 29 studieswere included，involving 2 408 patients.UGT1A1＊28 includ w ild genotype TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）and mutationsgenotype TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6 includ w ild genotype GG and mutations genotype GA、AA.Results of Meta-analysis showed：the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001].Using medium-dose and high-dose of irinotecan，the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance [UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001].Using lowdose of irinotecan，there was no statistical significance in the incidence of 3-4 degree neutropenia between UGT1A1＊28，UGT1A1＊6mutationsgenotype and w ild genotype[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95% CI（0.85，11.89），P＝0.08].CONCLUSIONS：Using medium-dose and high-dose of irinotecan，UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutationsw ill increase the risk of severe neutropenia in cancer patients.Using low-dose of irinotecan，there isno clear correlation between gene polymorphism and the neutropenia.

Irinotecan；UGT1A1 gene polymorphism；Neutropenia；Meta-analysis

R 735.3

A

1001-0408（2017）18-2523-06

2016-07-06

2017-02-20）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：yinyashuang163@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學與臨床藥理學。電話：010-69006062。E-mail：duanjingli@pkuih.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.22