曲志娜/中國(guó)動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心

養(yǎng)殖場(chǎng)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)控制

曲志娜/中國(guó)動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心

一、監(jiān)測(cè)概況

20世紀(jì)90年代中期，歐美地區(qū)的發(fā)達(dá)國(guó)家意識(shí)到細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，先后建立了國(guó)家耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。2008年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局組建動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，由6家單位的實(shí)驗(yàn)室組成。2013-2015年，增加4家單位。

1.承擔(dān)單位。我國(guó)全國(guó)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)由：中國(guó)動(dòng)衛(wèi)中心、中國(guó)動(dòng)物疫控中心、中監(jiān)所及其他7家省級(jí)獸藥監(jiān)察所，共同完成監(jiān)測(cè)任務(wù)。

2.監(jiān)測(cè)地區(qū)。2017年，監(jiān)測(cè)地區(qū)新增了新疆、寧夏、貴州等地，目前還未納入監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的地區(qū)有：拉薩、甘肅和海南。

3.細(xì)菌、樣品和監(jiān)測(cè)藥物。我國(guó)所監(jiān)測(cè)的細(xì)菌主要有兩類(lèi)，一是指示菌，如豬禽攜帶的大腸桿菌和豬禽糞尿中含有的腸球菌；二是人畜共患菌，如豬禽沙門(mén)氏菌、豬禽的彎曲桿菌（空彎和結(jié)彎）和奶牛攜帶的金黃色葡萄球菌。以上動(dòng)物源細(xì)菌的主要來(lái)源為養(yǎng)殖場(chǎng)，通常來(lái)源于畜禽的泄殖腔/肛拭子、牛奶和盲腸內(nèi)容物等。

4.檢測(cè)方法。（1）耐藥表型檢測(cè)：①瓊脂擴(kuò)散法：紙片擴(kuò)散法、Etest；②稀釋法：肉湯微量稀釋法、瓊脂稀釋法。目前國(guó)際通用的檢測(cè)方法為微量肉湯稀釋法。（2）耐藥基因型檢測(cè)：①PCR技術(shù)：普通PCR、多重（元）PCR、PCR-RFLP等；②DNA測(cè)序：基因突變分析；③基因探針：DNA探針、RNA探針；④基因芯片：可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)耐藥基因；⑤全基因組測(cè)序：具有較好的敏感性和特異性，可發(fā)現(xiàn)新的潛在的耐藥基因。

5.判定標(biāo)準(zhǔn)。參考美國(guó)CLSI的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、流行特征

1.從MIC（最低抑菌濃度）分布看。分離菌株對(duì)多數(shù)藥物的MIC分布在中、高濃度段，與EUCAST（歐盟）相比，MIC分布明顯后移。

2.從藥物抗菌效果看。對(duì)于獸醫(yī)臨床常見(jiàn)細(xì)菌，四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)、青霉素類(lèi)等藥物抗菌性普遍下降，而粘菌素、頭孢噻呋和慶大霉素等藥物抗菌效果較好，但不同細(xì)菌存在差異。

3.從細(xì)菌種類(lèi)看。指示菌相比人畜共患菌耐藥較為嚴(yán)重，如大腸桿菌對(duì)9種藥物耐藥較沙門(mén)氏菌嚴(yán)重，腸球菌則對(duì)15種藥物較金黃色葡萄球菌更為耐藥，且高耐菌株比較多。

4.從菌株致病能力看。高致病群大腸桿菌分離株較低致病群菌株耐藥相對(duì)嚴(yán)重，且菌株遺傳相似性較差（多數(shù)40%以下），分布具有多態(tài)性和地域性，但不同地區(qū)菌株具有一定的親緣關(guān)系。

5.從動(dòng)物來(lái)源及其生長(zhǎng)階段看。不同來(lái)源菌株耐藥程度存在差異，如雞源大腸桿菌對(duì)頭孢噻呋、氧氟沙星、恩諾沙星和氨芐西林等11種抗菌藥物的耐藥率高于豬源，多重耐藥問(wèn)題更為突出，且幼畜禽階段分離菌株耐藥問(wèn)題更加嚴(yán)重。

6.從養(yǎng)殖環(huán)境看。糞源菌株和空氣源菌株也呈現(xiàn)不同程度的耐藥。如大腸桿菌分離株耐藥程度相對(duì)嚴(yán)重，除了對(duì)奧格門(mén)?。ò⒛髁?克拉維酸）耐藥率差異較大外，對(duì)其余12種藥物的耐藥程度與雞源菌株相似。空氣源分離菌株耐藥程度相對(duì)輕，除了對(duì)氟苯尼考的耐藥率略高外，對(duì)其余12種藥物的耐藥率均低于雞源和糞源菌株。

7.從生產(chǎn)環(huán)節(jié)看。不同環(huán)節(jié)（養(yǎng)殖、屠宰加工和流通環(huán)節(jié)）沙門(mén)氏菌分離株耐藥存在差異（部分藥物，差異極顯著＜0.01），以商品雞場(chǎng)耐藥性相對(duì)嚴(yán)重，孵化場(chǎng)死胚樣品中也有耐藥菌株檢出。

8.從流行趨勢(shì)看。不同菌株對(duì)抗菌藥物的耐藥存在時(shí)間分布差異，呈現(xiàn)上升、下降或波動(dòng)等3種不同的變化趨勢(shì)，多重耐藥日趨嚴(yán)重。

9.從監(jiān)測(cè)地區(qū)看。各省分離株對(duì)所監(jiān)測(cè)抗菌藥物呈現(xiàn)不同程度的耐藥，總體呈現(xiàn)南方較北方地區(qū)、養(yǎng)殖密度高省份分離菌株相對(duì)嚴(yán)重，個(gè)別藥物耐藥率差異顯著的空間分布特點(diǎn)。

三、原因分析

1.治療用抗菌藥物濫用，包括隨意加大用藥劑量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間等。一是養(yǎng)殖戶(hù)缺乏藥物使用相關(guān)知識(shí)，混合使用多種抗菌藥物加大用藥劑量的現(xiàn)象屢有發(fā)生；二是基層獸醫(yī)系統(tǒng)不健全，一線獸醫(yī)專(zhuān)業(yè)水平及素質(zhì)不高，導(dǎo)致不能合理、規(guī)范、科學(xué)的使用抗菌藥物。

2.預(yù)防用抗菌藥物長(zhǎng)期添加使用，尤其是未批準(zhǔn)用作飼料添加劑的抗菌藥物。

3.動(dòng)物疫病發(fā)生嚴(yán)重，抗菌藥物使用量大。

由于跨國(guó)界、跨地區(qū)廣泛頻繁的動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品流通，使得病原微生物污染和傳播日趨嚴(yán)重，新老疫病混合感染日益增多，對(duì)抗菌藥物的依賴(lài)日漸增強(qiáng)。

4.假/劣抗菌藥物的誤用，包括含隱性抗菌藥物成分或者藥物含量不符合國(guó)家規(guī)定等。

獸藥中隱性添加藥物問(wèn)題，據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，部分標(biāo)稱(chēng)具防流感、抗菌消炎等功效的獸藥，有部分獸藥樣品檢出了違禁藥物成分（金剛烷胺、利巴韋林、4種硝基呋喃類(lèi)藥物）。

四、風(fēng)險(xiǎn)控制

（一）加強(qiáng)獸藥的應(yīng)用與管理

1.完善獸藥管理相關(guān)法規(guī)的建立與落實(shí)。加強(qiáng)動(dòng)物藥品在審批、生產(chǎn)和使用上的監(jiān)督管理，深入處方與非處方用藥制度，把人用藥和動(dòng)物用藥分開(kāi)，建立治療用抗菌藥物的分級(jí)管理制度，嚴(yán)格加強(qiáng)動(dòng)物疾病治療用藥和飼料藥物添加劑的管理，指導(dǎo)養(yǎng)殖人員嚴(yán)格科學(xué)、合理規(guī)范的使用獸藥。

2.促進(jìn)獸藥使用的指導(dǎo)和宣傳交流。加大抗菌藥物耐藥知識(shí)的交流和宣傳力度，促進(jìn)養(yǎng)殖從業(yè)人員科學(xué)合理使用抗菌藥物，避免違規(guī)濫用、盲用或誤用（標(biāo)簽外用藥等）。同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)化執(zhí)業(yè)獸醫(yī)對(duì)動(dòng)物疾病的診斷能力，提升抗菌藥物使用的正確性和針對(duì)性，并加強(qiáng)政府管理部門(mén)、科研院所、獸藥企業(yè)、養(yǎng)殖企業(yè)之間的協(xié)作，共同做好動(dòng)物源病原菌耐藥性的防控工作。

3.強(qiáng)化提升獸藥使用監(jiān)管的針對(duì)性和有效性。

根據(jù)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的不同區(qū)域、不同動(dòng)物群流行的代表性菌株耐藥趨勢(shì)，探討?zhàn)B殖環(huán)節(jié)獸藥使用的區(qū)域化監(jiān)管新模式，使得監(jiān)管工作有的放矢，保障獸藥使用監(jiān)管工作的針對(duì)性和有效性；同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)化基層獸藥監(jiān)管人員相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，加大基層監(jiān)管人員在獸藥使用方面的監(jiān)管能力，進(jìn)一步提升各地獸藥使用的監(jiān)管水平。

（二）提升生物安全水平規(guī)范養(yǎng)殖

1.強(qiáng)化養(yǎng)殖場(chǎng)生物安全措施。養(yǎng)殖場(chǎng)最大的風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)物疫病，加強(qiáng)生物安全措施，做好疫病防控尤為重要。本著“預(yù)防為主”的原則，在強(qiáng)化日常監(jiān)管的基礎(chǔ)上，做好免疫工作，盡可能降低疫病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生的疫病，采取控制、撲滅措施，防治疫病的傳播和蔓延。

2.提升基層從業(yè)人員健康養(yǎng)殖理念。加強(qiáng)宣傳和交流，使得基層從業(yè)人員能充分認(rèn)識(shí)健康養(yǎng)殖的重要性，從提高畜禽飼養(yǎng)管理水平、增強(qiáng)畜禽自身抵抗力的角度出發(fā)，減少畜禽養(yǎng)殖過(guò)程中獸藥的使用，進(jìn)而也避免了因獸藥使用而帶來(lái)的安全問(wèn)題。

3.繼續(xù)加大標(biāo)準(zhǔn)養(yǎng)殖力度。標(biāo)準(zhǔn)化養(yǎng)殖是阻斷動(dòng)物疫情的有效手段，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化養(yǎng)殖，實(shí)行清潔生產(chǎn)，有利于綜合防疫措施的落實(shí)，可降低病原微生物的傳播風(fēng)險(xiǎn)，從源頭上控制疫情的發(fā)生，進(jìn)而可減少獸藥的使用。

（三）強(qiáng)化動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)

1.做好新藥耐藥性的臨床檢測(cè)。獸藥審批部門(mén)在審批新獸藥注冊(cè)和臨床使用時(shí)，要按照WHO/FAO/OIE的指南，參考發(fā)達(dá)國(guó)家的做法，針對(duì)我國(guó)實(shí)際情況，對(duì)新審批使用的各種藥物進(jìn)行包括耐藥性在內(nèi)的安全評(píng)價(jià)，做好新藥耐藥性的臨床監(jiān)測(cè)。

2.完善細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)體系。我國(guó)畜禽養(yǎng)殖量較大，養(yǎng)殖模式復(fù)雜，歷年監(jiān)測(cè)的細(xì)菌種類(lèi)、樣本數(shù)量等不能完全滿足整體養(yǎng)殖需要，應(yīng)進(jìn)一步完善動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，建立覆蓋全國(guó)重點(diǎn)養(yǎng)殖地區(qū)的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)；并在已有國(guó)家耐藥性監(jiān)測(cè)計(jì)劃的基礎(chǔ)上，完善監(jiān)測(cè)體系，繼續(xù)拓展監(jiān)測(cè)范圍和監(jiān)測(cè)種類(lèi)，將鏈球菌、豬嗜血桿菌等獸醫(yī)臨床致病菌也納入到監(jiān)測(cè)計(jì)劃中來(lái)，深入推動(dòng)耐藥性監(jiān)測(cè)工作的全面鋪開(kāi)。

3.促進(jìn)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化。目前國(guó)內(nèi)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)技術(shù)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，雖然部監(jiān)測(cè)網(wǎng)所用監(jiān)測(cè)技術(shù)以部號(hào)文件的附件形式暫時(shí)能滿足監(jiān)測(cè)工作的需要，但無(wú)法有效保障國(guó)內(nèi)各類(lèi)實(shí)驗(yàn)室所用技術(shù)統(tǒng)一規(guī)范。

（四）完善抗菌藥物使用數(shù)據(jù)調(diào)查和再評(píng)價(jià)機(jī)制

1.強(qiáng)化抗菌藥物生產(chǎn)使用數(shù)據(jù)的調(diào)查。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與抗菌藥物密切相關(guān)，充分了解和獲得畜牧業(yè)養(yǎng)殖過(guò)程中抗菌藥物的生產(chǎn)使用的本底數(shù)據(jù)至關(guān)重要，而在生產(chǎn)實(shí)際過(guò)程中獸藥使用檔案記錄不全或未建檔案者屢見(jiàn)不鮮，因此，應(yīng)建立國(guó)家獸藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，開(kāi)展獸用抗菌藥物生產(chǎn)、分銷(xiāo)、使用監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)本底數(shù)據(jù)調(diào)查，為抗菌藥物使用的有效監(jiān)管提供依據(jù)。

2.建立和完善抗菌藥物再評(píng)價(jià)機(jī)制。綜合抗菌藥物使用數(shù)據(jù)與耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，開(kāi)展抗菌藥物耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和再評(píng)價(jià)機(jī)制，有選擇性地開(kāi)展部分抗菌藥物抗菌激活的再評(píng)價(jià)工作，探討降低抗菌藥物耐藥性的有效方法，有選擇性地控制部分藥物的臨床應(yīng)用。

（五）加大細(xì)菌耐藥控制措施的支持和研究力度

1.加強(qiáng)抗菌藥替代品或其他耐藥控制技術(shù)研究。研究出高效、低毒、不易產(chǎn)生耐藥和交叉耐藥的抗菌藥物替代品藥是相當(dāng)迫切的任務(wù)，同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)耐藥控制計(jì)劃研究方案，適時(shí)限制或禁用某些抗菌藥物、規(guī)范飼料藥物添加的使用等。

2.深入開(kāi)展細(xì)菌耐藥機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。

如何減少細(xì)菌耐藥，提高藥物療效使我們研究細(xì)菌耐藥機(jī)理的主要方向。通過(guò)揭示細(xì)菌耐藥機(jī)理，可以指導(dǎo)我們?cè)谛滤幍难芯可馅吚祝芯砍鰧?duì)細(xì)菌更為有效的藥物。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法研究，制定耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)管理與風(fēng)險(xiǎn)交流的科學(xué)咨詢(xún)。

3.強(qiáng)化監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和能力建設(shè)。

建立動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性參照（基準(zhǔn)）實(shí)驗(yàn)室，積極開(kāi)展耐藥性檢測(cè)方法研究與技術(shù)人員培訓(xùn)，提高動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性檢測(cè)與監(jiān)控能力；同時(shí)，加大經(jīng)費(fèi)投入，合理配置資源，提升監(jiān)測(cè)手段和監(jiān)測(cè)深度，對(duì)異常問(wèn)題開(kāi)展跟蹤研究，確保監(jiān)測(cè)工作高效、順暢，相關(guān)研究深入、持續(xù)，為畜牧業(yè)生產(chǎn)提供保障。