李素文 楊淑嶺 孫麗娟 蘇立

·論著·

妊娠期梅毒治療藥物對妊娠結(jié)局和新生兒預后的影響研究

李素文 楊淑嶺 孫麗娟 蘇立

目的 通過比較芐星青霉素與頭孢曲松治療妊娠期梅毒的效果，觀察其妊娠結(jié)局及新生兒預后比較，為治療妊娠期梅毒提供更佳治療方案。方法 將孕早期及中期確診妊娠期梅毒患者187例，隨機分為試驗組85例和對照組102例，孕婦年齡、文化程度、胎次、丈夫感染情況以及RPR滴度無差異，試驗組給予頭孢曲松1.0 g，1次/d，肌內(nèi)注射，共10 d治療，對照組給予芐星青霉素240萬U，分兩部分給予臀部肌內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)3周為1個療程治療，孕晚期重復治療1個療程。從足月、早產(chǎn)及死胎、死產(chǎn)及新生兒窒息情況觀察2組妊娠結(jié)局；從新生兒出生后RPR滴度了解新生兒預后；隨訪其3個月、6個月、12個月、18個月變化,了解其梅毒抗體轉(zhuǎn)陰情況。結(jié)果 2組在妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、死胎及新生兒窒息發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，嬰兒梅毒抗體轉(zhuǎn)陰上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)積極治療后無死胎發(fā)生。結(jié)論 頭孢曲松鈉和青霉素具有對妊娠梅毒同樣的治療效果。

妊娠期梅毒；芐星青霉素；頭孢曲松；RPR

我國目前全面開展乙肝、梅毒及艾滋病的母嬰阻斷工作，乙肝疫苗及乙型肝炎人免疫球蛋白的免費工程，使乙肝母嬰傳播得到了有效控制，但是，當前我國艾滋病、梅毒疫情嚴峻，性傳播成為最主要的傳播途徑，育齡女性感染比例和人數(shù)不斷上升，預防母嬰傳播工作面臨挑戰(zhàn)。同時，由于工作覆蓋面有限、孕產(chǎn)婦檢測確診時間晚、干預措施不規(guī)范、服務能力薄弱和流動人口管理滯后等問題，近年來我國艾滋病母嬰傳播率下降緩慢、先天梅毒報告發(fā)病率仍處于較高水平。梅毒是由梅毒螺旋體感染引起的一種全身性慢性疾病，主要傳播途徑是通過性傳染，嚴重危害人類健康，在我國梅毒的發(fā)病率的上升速度遠遠大于淋病、尖銳濕疣等其他性傳播疾病，梅毒現(xiàn)已成為我國公共衛(wèi)生的嚴重問題之一[1]。妊娠合并梅毒感染的發(fā)病率也逐年遞增，目前妊娠梅毒已成為我國不可忽視的公共衛(wèi)生問題，其危害極大，嚴重影響孕婦安全，還可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎及先天性梅毒等不良妊娠結(jié)局[1]。青霉素一直是治療梅毒最有效、最普遍的藥物，且不會產(chǎn)生耐藥，廣泛用于臨床。但臨床上常有青霉素過敏患者，對患有梅毒且青霉素過敏患者頭孢曲松是一個有效的替代治療。我們對妊娠期梅毒給予頭孢曲松治療，臨床效果顯著，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市第五醫(yī)院和保定市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科2008至2014年來就診的孕早期及中期確診妊娠期梅毒患者187例，隨機分為試驗組85例和對照組102例。其中試驗組85例，首次治療孕周7～12周30例(35.3%)，12～20周32例(37.6%)，20～28周23例(27.1%)；初產(chǎn)婦45例(53%)，經(jīng)產(chǎn)婦40例(47%)，其中不良孕產(chǎn)史(有2次以上的自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、死產(chǎn))3例。年齡18～39歲，平均年齡(25．29±4．15)歲；大學本科及以上水平9例(10.6%)，大專15例(17.6%)，高中及初中45例(52.9%)，小學文化15例(17.6%)，文盲1例(1.1%)；干部及職員5例(5.8%)，個體人員15例(17.6%)，家庭主婦30例(35.3%)，務農(nóng)35例(41.1%)；夫妻雙方感染28例(32.9%)，丈夫陰性45例(53%)，丈夫結(jié)果不詳12例(14.1%)；RPR 1∶64陽性3例(3.5%)，RPR 1∶32陽性13例(15.3%)，RPR 1∶16 陽性26例(30.5%)RPR1∶8陽性22例(25.8%)，RPR 1∶4陽性13例(15.3%)≤1∶2陽性8例(9.4%)；對照組102例，首次治療孕周7～12周37例(36.3%)，12～20周37例(36.3%),20～28周28例(27.5%)；初產(chǎn)婦55例(53.9%)，經(jīng)產(chǎn)婦47例(46.1%)，其中不良孕產(chǎn)史(有2次以上的自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、死產(chǎn))4例。對照組年齡20～40歲，平均年齡(25.6±4.2)歲；大學本科及以上水平12例(11.7%)，大專20例(19.6%)，高中及初中50例(52.9%)，小學文化19例(49%)，文盲1例(1.0%)；干部及職員8例(7.8%)，個體人員20例(19.6%)，家庭主婦36例(35.3%)，務農(nóng)38例(37.2%)；夫妻雙方感染35例(34.3%)，丈夫陰性50例(49%)，丈夫結(jié)果不詳17例(16.7%)；RPR 1∶64陽性3例(3.0%)，RPR 1∶32陽性15例(14.7%)，RPR 1∶16 陽性32例(31.3%)，RPR 1∶8陽性26例(25.4%)，RPR 1∶4陽性16例(15.6%)≤1∶2陽性10例(9.8%)。2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準 均符合中華醫(yī)學會性病學會制定的《妊娠期梅毒診療指南》標準，即(1)孕婦本人或配偶有婚外性行為及梅毒感染史；本人有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史或分娩梅毒兒史；(2)具有各期梅毒的臨床特征及表現(xiàn)；(3)梅毒血清學檢查陽性，包括RPR檢查陽性及TPPA確診陽性；(4)新生兒先天性梅毒：①患兒和母親的梅毒血清學檢查結(jié)果均為陽性，同時非梅毒螺旋體的滴度持續(xù)上升或者高于母體的4 倍；②新生兒的血液在暗視野中也可查出梅毒螺旋體，經(jīng)暗視野顯微鏡檢查得知，胎盤內(nèi)有梅毒螺旋體[2]；③肢端掌趾脫皮、斑疹、黏膜損害、肝脾腫大、病理性黃疸、呼吸困難、腹水、梅毒假性麻痹、貧血和血小板減少。上述臨床表現(xiàn)中新生兒出現(xiàn)2個或者兩個以上[3]即可診斷為新生兒先天性梅毒。

1.3 檢驗方法 抽取靜脈血3 ml，取血清做酶聯(lián)免疫法行梅毒螺旋體抗體TP診斷，陽性者進一步使用凝集法再做TPPA，仍陽性者，用0.9%氯化鈉溶液將血清做倍比稀釋后再測快速血漿反應素(RPR)梅毒螺旋體抗體TP診斷(酶聯(lián)免疫法)，試劑盒由英科新創(chuàng)(廈門)科技有限公司生產(chǎn)；梅毒螺旋體抗體TPPA檢測(凝集法)，試劑盒由日本富士瑞必歐株式會社生產(chǎn)； 梅毒快速血漿反應素RPR診斷，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司生產(chǎn)。

1.4 治療方法 試驗組于孕期發(fā)現(xiàn)梅毒陽性后即給予頭孢曲松(臺灣泛生)1.0 g，1次/d，肌內(nèi)注射，共給藥10 d。對照組于孕期發(fā)現(xiàn)梅毒陽性后給予芐星青霉素(華北制藥)240萬U，分兩部分給予臀部肌內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)3周為1個療程。為避免吉海反應,治療前3 d給予口服強的松,每次10 mg,3次/d,共3 d。于28周再次給予1個療程治療。于治療后每月復查RPR，觀察2組治療后臨床效果以及妊娠結(jié)果。同時新生兒出生時留取靜脈血進行梅毒抗體及RPR滴度檢查，同時隨訪其3個月、6個月、12個月、18個月的變化，了解其梅毒抗體轉(zhuǎn)陰情況。如果新生兒出生后RPR滴度呈陽性，但滴度小于母親4倍，無先天梅毒臨床表現(xiàn)，給予芐星青霉素每公斤體重5萬U肌內(nèi)注射，共3次。如果新生兒診斷先天梅毒則給予青霉素5萬U/kg靜脈點滴，每12小時1次，7 d后繼續(xù)給予青霉素5萬U/kg，靜脈點滴，每8小時1次，共7 d。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠結(jié)局 試驗組足月產(chǎn)80例(94.11%)，早產(chǎn)5例(5.88%)，死胎0例；足月低體重兒7例(8.2%)，新生兒輕度窒息2例(2.3%)，新生兒重度窒息1例(1.2%)。對照組足月產(chǎn)96例(93.33%)，早產(chǎn)6例(6.66%)，死胎0例。足月低體重兒8例(7.8%)，新生兒輕度窒息3例(2.9%)，新生兒重度窒息1例(0.99%)。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組嬰兒預后比較

表1 2組患者妊娠結(jié)局比較 例(%)

2.2.1 2組新生兒情況比較：試驗組產(chǎn)婦新生兒RPR滴度陽性但小于其母4倍62例(72.9%)、RPR陰性21例(24.7%)，先天梅毒兒1例(1.17%)。對照組產(chǎn)婦新生兒RPR滴度陽性但小于其母4倍76例(74.5%)、RPR陰性25例(24.5%)，先天梅毒兒2例(1.96%)。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組新生兒情況比較 例(%)

2.2.2 2組嬰兒出生后3個月情況比較：試驗組嬰兒RPR滴度≥1∶2陽性1例(1.17%)，嬰兒RPR滴度1∶1陽性10例(11.7%)，嬰兒RPR陰性73例(86%)，嬰兒梅毒抗體陰性1例(1.17%)；對照組嬰兒RPR滴度≥1∶2陽性1例(0.98%)，嬰兒RPR滴度1∶1陽性11例(0.98%)，嬰兒RPR陰性88例(86%)，嬰兒梅毒抗體陰性2例(1.96%)。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組嬰兒出生后3個月情況比較 例(%)

2.2.3 2組嬰兒出生后6個月情況比較：試驗組嬰兒RPR滴度陽性1例(1.17%)，嬰兒RPR陰性81例(95.3%)，嬰兒梅毒抗體陰性3例(3.5%)；對照組 嬰兒RPR滴度陽性2例(1.96%)，嬰兒RPR陰性95例(93%)，嬰兒梅毒抗體陰性5例(4.9%)；2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組嬰兒出生后6個月情況比較 例(%)

2.2.4 2組嬰兒出生后12個月情況比較：試驗組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性81例(95.3%)；嬰兒梅毒抗體陽性4例(4.7%)；對照組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性96例(94.2%)；嬰兒梅毒抗體陽性6例(5.8%)；2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

2.2.5 2組嬰兒出生后18個月情況比較：試驗組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性84例(98.8%)；嬰兒梅毒抗體陽性1例(1.2%)；對照組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性101例(99%)；嬰兒梅毒抗體陽性1例(1%)；2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組嬰兒出生后12個月情況比較 例(%)

表6 2組嬰兒出生后18個月情況比較 例(%)

3 討論

梅毒在全世界流行,據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年全球約有1 200萬新發(fā)病例。解放前梅毒在我國廣為流傳，60年代初基本消失，80年代改革開放后，由于人群性觀念改變使性行為日趨開放，而且缺乏有效的預防措施等原因，造成性病流行形勢日益嚴峻。據(jù)統(tǒng)計我國1991年報告病例數(shù)為1 870例,1995年11 336例,1997年33 668例，梅毒患者發(fā)病率呈直線上升。人是梅毒螺旋體唯一的傳染源，主要通過性傳播，少數(shù)經(jīng)血液、接吻、衣物傳播[4]。妊娠合并梅毒患者在妊娠期都可能感染梅毒胎兒。目前妊娠合并梅毒感染的發(fā)病率也逐年遞增，我國妊娠期梅毒發(fā)病率約2‰～5‰[5,6]，梅毒螺旋體可通過胎盤將病原體傳給胎兒，在胎兒肝肺脾腎上腺等內(nèi)臟組織中大量繁殖引起流產(chǎn)早產(chǎn)死胎死產(chǎn)，或在分娩時通過軟產(chǎn)道感染新生兒[7]。未經(jīng)治療的一、二期梅毒孕婦幾乎100%傳播給胎兒，早期潛伏期梅毒孕婦感染胎兒的可能性達80%以上，未經(jīng)治療的晚期梅毒孕婦感染胎兒的可能性約為30%，晚期潛伏期梅毒孕婦，性接觸已無傳染性，但感染胎兒的可能性仍有10%[8]。梅毒不僅嚴重影響孕產(chǎn)婦及其下一代的健康和生活質(zhì)量，而且妊娠合并梅毒患者中絕大多數(shù)為潛伏期梅毒[9]?？紤]其原因：抗生素在我國使用泛濫，同時部分臨床醫(yī)師對梅毒疾病的不了解，患者出現(xiàn)梅毒表現(xiàn)，未及時正規(guī)治療，導致病情隱匿。目前我國隱性梅毒報告病例數(shù)逐年增加，且逐漸取代一期梅毒成為了報告病例中的主要梅毒類型。隱性梅毒無臨床表現(xiàn)，不宜發(fā)現(xiàn)，更容易導致母嬰不良結(jié)局。2組中均有1例嬰兒梅毒抗體未轉(zhuǎn)陰，均為其母親孕26周左右發(fā)現(xiàn)梅毒，RPR>1∶64陽性，考慮孕婦RPR滴度越高新生兒先天梅毒可能越高，妊娠16～20周后蒼白螺旋體可通過感染胎盤播散到胎兒所有器官，引起肺、肝、脾、胰和骨骼病變而致死胎、死產(chǎn)或早產(chǎn)[10]，妊娠期梅毒早期治療預后較好，所以早發(fā)現(xiàn)，早治療，在妊娠期梅毒中起到至關(guān)重要的作用。因而在臨床上每個婦產(chǎn)科醫(yī)師都熟練應該掌握妊娠期梅毒的診斷以及處理，先天性梅毒的預防和母嬰阻斷還有賴于對梅毒孕婦的積極干預治療，大多數(shù)孕婦為潛伏感染，需要進行常規(guī)梅毒血清學篩查[11]。在臨床上預防梅毒的母嬰傳播的有效措施包括：(1)對所有接受婚前、孕前保健和孕前檢查的女性進行梅毒預防知識的咨詢和梅毒檢測。(2)為所有初次進行產(chǎn)前檢查的懷孕女性提供梅毒檢測，強調(diào)盡可能在妊娠早期內(nèi)進行檢測。(3)對所有(本次或曾經(jīng))發(fā)生不良妊娠結(jié)局，如晚期流產(chǎn)、死胎、分娩過梅毒樣兒等孕婦進行梅毒檢測。對所有發(fā)現(xiàn)梅毒患者都應給予有效、足量、規(guī)范治療。

妊娠梅毒進行治療原則為早發(fā)現(xiàn)、早治療，目的是阻斷梅毒的垂直傳播，達到臨床和血清均治愈的目的，預防胎兒先天性梅毒的發(fā)生[12,13]。妊娠合并梅毒治療方案和非妊娠期梅毒治療方案相似[14]，青霉素是治療梅毒質(zhì)優(yōu)價廉的藥物，但臨床常見對青霉素過敏及皮試陽性的患者臨床常見，故其使用存在局限性，且芐星青霉素注射后難以吸收，患者疼痛明顯，有個別患者對其有抵觸情緒。2007年中國疾病預防控制中心發(fā)布的《性傳播疾病臨床診療指南》明確，將頭孢曲松列為青霉素的替代性藥物治療早期梅毒、神經(jīng)梅毒[15]。頭孢曲松是腸道外給藥的抗生素，生物利用度高，血藥濃度高，廣泛分布于各種組織和體液中，可穿過血腦屏障，半衰期在三代頭孢菌素中是較長的，約8 h。在體外研究中，頭孢曲松對梅毒螺旋體的最小抑菌濃度為0.006 μg/ml導致50%的梅毒螺旋體喪失活動能力的頭孢曲松濃度為0.01 μg/ml[16]，其抗菌活性可達24 h，每日1次用藥，方便，易于接受。本試驗187例妊娠期梅毒患者隨機分為試驗組85例和對照組102例，通過對芐星青霉素及頭孢曲松對妊娠期梅毒治療，觀察2組足月產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率，足月低體重兒及新生兒窒息，2組出生新生兒預后及同時隨訪嬰兒3個月、6個月、12個月、18個月梅毒抗體及RPR情況。2組在妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、死胎及新生兒窒息發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，同時觀察嬰兒梅毒抗體轉(zhuǎn)陰上，2組也無明顯差異，經(jīng)積極治療后無死胎的發(fā)生。

根據(jù)衛(wèi)生部制定的 《中國預防與控制梅毒規(guī)劃(2010～2020年)》，到2015 年底實現(xiàn)全國先天梅毒年報告發(fā)病率控制在30/10 萬活產(chǎn)數(shù)以下；到 2020 年底實現(xiàn)基本消除先天梅毒的工作目標。孕期積極篩查梅毒，及早治療，可避免先天梅毒的發(fā)生，因此在臨床上建議孕期及早建立孕期健康檔案，開展多種形式的健康宣教活動，把孕期梅毒、HIV、乙肝五項等傳染病免費篩查項目，發(fā)現(xiàn)妊娠合并傳染病孕產(chǎn)婦，及早歸口管理，使其得到正規(guī)治療，避免悲劇發(fā)生。青霉素是治療梅毒的首選藥物，但如果對青霉素過敏，我們在臨床上可選用頭孢曲松，頭孢曲松和青霉素具有對妊娠梅毒同樣的治療效果，是臨床醫(yī)師又一個治療梅毒的理想藥物。

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Effects of therapeutic drugs on pregnancy outcome and neonate’s prognosis in women patients with syphilis at gestational period

LISuwen,YANGShuling,SUNLijuan,etal.

TheFifthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050021,China

Objective To compare the therapeutic effects between benzathine penicillin and ceftriaxone on syphilis during pregnancy to observe pregnancy outcome and neonate’s prognosis in order to provide better therapeutic schedule for women patients with syphilis at gestational period.Methods One hundred and eighty-seven women patients with syphilis at gestational early period and at gestational median period were randomly divided into trail group (n=85) and control group (n=102),and there were no obvious differences in age of pregnant women, education degree, frequency of pregnancy,infectious state of their husbands,RPR titer between two groups. The patients in trial group were treated by intramuscular injection with ceftriaxone 1.0g/day for 10 days,however,the patients in control group were treated by intramuscular injection with benzathine penicillin 2,400,000U/week, for 3 weeks or 6 weeks for women patients with syphilis at gestational late period.The pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia were observed for both groups, and the neonates’ prognoses were evaluated according to RPR titer,following up for 3 months,6 months,12 months,18 months to observe the changes of negative conversion of syphilis antibody.Results There were no significant differences in pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia between two groups (P>0.05),and there were no significant differences in the changes of negative conversion of syphilis antibody between two groups (P>0.05),without fetal death after active treatment for both groups.Conclusion The ceftriaxone and benzathine penicillin have the same therapeutic effects on gestational period syphilis.

syphilis during pregnancy; benzathine penicillin; ceftriaxone; RPR

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.011

050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院(李素文、楊淑嶺、孫麗娟)；河北省保定市第二醫(yī)院(蘇立)

R 759.15

A

1002-7386(2017)14-2124-04

2015-11-27)