崔大鵬 韓磊 張迎春

·論著·

四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌診斷價(jià)值

崔大鵬 韓磊 張迎春

目的 探討四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌臨床診斷及病理分期的應(yīng)用價(jià)值。方法 回顧性分析普通外科和消化內(nèi)科214例膽道疾病患者病歷資料，根據(jù)病變性質(zhì)分為膽管癌組(n=52)和膽管良性病變組(n=162)，另取我院體檢中心40例健康體檢者作為正常對(duì)照組，分析3組血清糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原242(CA242)、細(xì)胞角素片段抗原21-1(CYFRA21-1)及血清細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)指標(biāo)。結(jié)果 四種腫瘤標(biāo)記物在膽管癌組中陽(yáng)性率較高，除CA242外差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；四種腫瘤標(biāo)記物在膽管癌組中濃度較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；四種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷膽管癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性都較高，與單獨(dú)檢測(cè)(CA19-9特異性和準(zhǔn)確性除外)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。四種腫瘤標(biāo)志物僅YFRA21-1在膽管癌TNM分期中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌的定性診斷有一定價(jià)值，對(duì)膽管癌的病理分期診斷價(jià)值有限。

膽管癌；腫瘤標(biāo)志物；CA19-9；CYFRA21-1；sICAM-1；CA242

目前膽管癌的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為繼肝癌之后的第二大肝膽系腫瘤，約占所有人類惡性腫瘤的0.2%，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，因此提高膽管癌的早期診斷率尤為重要[1,2]。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)膽管癌的有效途徑之一，但單一檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性往往不夠，假陰性率和假陽(yáng)性率過(guò)高[1-3]。聯(lián)合檢測(cè)≥2種的腫瘤標(biāo)志物可提高診斷的敏感性和特異性[4]。本文通過(guò)檢測(cè)膽管病變患者和正常人血清中糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原242(CA242)、細(xì)胞角素片較抗原21-1(CYFRA21-1)及細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平，探討四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌診斷及病理分期的臨床意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧性分析我院2012年1月至2015年10月期間經(jīng)病理證實(shí)為膽管癌患者52例，其中男34例，女18例;平均年齡(61.39±5.62)歲。膽道良性疾病162例，其中男98例，女64例;平均年齡(60.73±5.31)歲。健康體檢者40例，其中男20例，女20例;平均年齡(58.54±5.42)歲。所有患者均經(jīng)B超、CT、內(nèi)窺鏡逆行膽胰管造影(ERCP)、磁共振胰膽管造影(MRCP)等證實(shí)有膽道結(jié)石、膽管囊腫、膽管癌等病變，臨床癥狀有黃疸、肝區(qū)不適、腹脹腹痛、乏力納差、膽紅素升高等表現(xiàn)。排除肝癌、胃癌、胰腺癌等其他疾病及全身情況不能耐受手術(shù)者。

1．2 檢測(cè)方法 所有入選對(duì)象清晨空腹抽取靜脈血3 ml，分離血清，-80℃保存，均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行，CA19-9、CA242、CYFRA21-1、sICAM-1正常值范圍分別為0～40 U/ml、0～20 U/ml、0～3 U/ml、130～297 ng/ml。

2 結(jié)果

2.1 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1陽(yáng)性率比較 四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性率在膽管癌組中較高，CA19-9陽(yáng)性率達(dá)到90.4%，CYFRA21-1 和sICAM-1在膽管癌組中相比較CA19-9與CA242的陽(yáng)性率較低，但其陽(yáng)性率除CA242外其余3項(xiàng)指標(biāo)均高于膽道良性病變組和正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1濃度比較 四種標(biāo)志物濃度都高于正常范圍，尤其是CA19-9與 sICAM-1濃度在膽管癌組中最高，3組血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1(兩兩比較)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌診斷價(jià)值 單獨(dú)檢測(cè)對(duì)診斷膽管癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性都較差，而聯(lián)合檢測(cè)四種腫瘤標(biāo)志物使其準(zhǔn)確性、特異性及準(zhǔn)確性分別提高至90.4%、83.7%、85.0%。該四種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。見(jiàn)表3。

表1 膽管癌組、良性膽道病變組及正常對(duì)照組血清A19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1陽(yáng)性率比較 %

注：與膽管癌組比較，*P<0.05；與膽道良性疾病組比較，#P<0.05

組別CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)膽管癌組(n=52)589.1±168.668.6±24.38.1±4.31097.6±354.8膽道良性疾病組(n=162)142.9±40.2*23.8±9.2*2.7±1.5*544.9±208.2*正常組(n=40)19.8±8.4*#17.9±6.0c*#1.6±0.9*#180±102.7*#

注：與膽管癌組比較，*P<0.05；與膽道良性疾病組比較，#P<0.05

2.4 血清中四種腫瘤標(biāo)志物濃度的檢測(cè)對(duì)膽管癌TNM分期的影響 血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA242及sICAM-1在膽管癌TNM分期中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；YFRA21-1在膽管癌TNM分期中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 血清CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1 對(duì)膽管癌診斷的評(píng)價(jià) %

注：與四種聯(lián)合檢測(cè)比較，*P<0.05

分期CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)Ⅰ+Ⅱ期540.3±140.656.5±28.44.3±1.51080.6±291.4Ⅲ+ⅣA+ⅣB期551.7±137.155.1±30.36.9±4.0*1069.3±300.1

注：與Ⅰ+Ⅱ期比較，*P<0.05

3 討論

膽管癌起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期很難被發(fā)現(xiàn)，而部分膽管良性病變與膽管癌臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征很相似，因此經(jīng)常遇到難以確定性質(zhì)的膽管病變患者，給進(jìn)一步治療帶來(lái)困難[5]。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)的一類物質(zhì)，其在正常組織細(xì)胞中產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生[6]。目前，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)已成為診斷膽管癌的重要手段之一，血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有助于膽管癌的術(shù)前診斷，對(duì)隱匿性病灶的檢出也有幫助[7]。

CA19-9主要分布于正常胎心、胰腺、膽囊、肝、腸等組織，成人則存在于胰、膽管上皮處，以他唾液黏蛋白形成存在于血清中，含量甚微，其正常值<37×103U/L(>95%)[8]。文獻(xiàn)表明CA19-9在膽管癌中陽(yáng)性檢出率最高，但CA19-9在多種消化系統(tǒng)疾病中均有表達(dá)，致使CA19-9的特異性受限，故對(duì)膽管癌的診斷還需多種方法的聯(lián)合應(yīng)用[9,10]。

CA242是一種唾液酸化的糖蛋白，在正常組織中含量甚微，同CA19-9相似，在許多消化道惡性腫瘤中都會(huì)升高。而單一檢測(cè)CA242對(duì)診斷膽管癌的特異性及準(zhǔn)確性均較低[4]。

CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19(CK19)的一個(gè)可溶性片段，在健康人的血清中基本不存在，目前被認(rèn)為是一種主要用于檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)志物，但在膽管癌患者血清中含量高于9 ng/ml，因CYFRA21-1是一種特異度高但敏感度低的腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合檢測(cè)CA19-9有助于提高檢出率[11]。同時(shí)CYFRA21-1濃度的水平與膽管癌的TNM分期有關(guān)也是判斷膽管癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)[11]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞的壞死溶解而使CYFRA21-1釋放，使血中含量增高且能反映病情的預(yù)后和治療效果，由于CK19的血清產(chǎn)物CYFRA21-1為非特異性腫瘤標(biāo)志物，因此單一檢測(cè)CYFRA21-1的意義較小。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，sICAM-1具有與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)結(jié)合的能力，肝臟內(nèi)T細(xì)胞比外周血T細(xì)胞表達(dá)更多的LFA-1抗原。在各類肝炎、肝硬化組織中不管其病因如何，sICAM-1表達(dá)均升高，且肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞均表達(dá)陽(yáng)性[12]。同時(shí)sICAM-1的檢測(cè)與黑色素瘤具有相關(guān)性，單一檢測(cè)sICAM-1不能排除其他疾病干擾。覃理靈等[13]的研究中sICAM-1聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)膽管癌的敏感性和特異性均較高。

本研究表明，上述四種腫瘤標(biāo)志物在膽管癌血清中的水平均高于良性膽道病變組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合檢測(cè)四種腫瘤標(biāo)志物可提高膽管癌診斷的水平，對(duì)膽管癌的診斷有較大的臨床指導(dǎo)價(jià)值。綜合分析各種指標(biāo)的診斷效能，并考慮患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我們認(rèn)為CA19-9、CA242、sICAM-1和CYERA21-1組合對(duì)診斷膽管癌的意義較大，在一定程度上彌補(bǔ)單一檢測(cè)的不足，使得膽管癌的漏診率降低。而對(duì)膽管癌TNM分期影響的研究中，我們發(fā)現(xiàn)膽管癌患者血清中CYFRA21-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而sICAM、CA19-9和CA242對(duì)膽管癌TNM分期影響較小，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌的診斷具有臨床意義，而對(duì)膽管癌TNM分期有待進(jìn)一步研究。

1 徐志杰，王濟(jì)明．190例肝外膽管癌臨床診療分析.醫(yī)藥前沿，2012,2:140-141.

2 詹茜，沈柏用，鄧俠興，等．132例膽管癌的臨床診治比較分析．肝臟，2010，15：90-92．

3 夏鋒，王曙光，鄭姬，等.十二種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在膽管癌診斷中的價(jià)值．中華肝膽外科雜志，2008，14：92-94．

4 陳微微，周思思，嚴(yán)蘇.血清CA199、CA242聯(lián)合檢測(cè)診斷膽管癌的價(jià)值．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16：368-369．

5 霍蓉暉，劉雄昌，高春利．影像學(xué)、組織細(xì)胞學(xué)及腫瘤標(biāo)志物檢查在膽管癌診斷價(jià)值中的對(duì)比性研究中．國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2010，33：58-60．

6 曾顯坤．聯(lián)合檢測(cè)血清及膽汁中CA199和CEA對(duì)膽管癌診斷的臨床意義．實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2014，6：18-20．

7 Ramage JK,Donaghy A,Farrant JM,et al．Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.Gastroenterology，1995，108：865-869．

8 孔憲濤．腫瘤特異性抗原的研究現(xiàn)狀及檢測(cè)．中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2000，23：56-58．

9 熊會(huì)玲，吳杰，范彥，等．腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA和CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膽管癌診斷價(jià)值的評(píng)估．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29：4006-4009．

10 熊會(huì)玲，范彥，胡美，等．血清CA199對(duì)良惡性膽道疾病的意義．臨床消化病雜志，2013，25：327-329．

11 吳嘉釧，劉磊，蔣唯松，等．血清腫瘤標(biāo)志物在膽管癌診斷中的現(xiàn)狀．國(guó)際消化病雜志，2014，34：206-210．

12 孫自勤，王要軍，權(quán)啟鎮(zhèn)．慢性肝病患者血清ICAM-1和炎性細(xì)胞因子測(cè)定．免疫學(xué)雜志，1999，15：197．

13 覃理靈，石青峰，廖維甲，等．sICAM-1、CA199、CEA三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在膽管癌診斷中的價(jià)值．中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14：413-415．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.032

項(xiàng)目來(lái)源：張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：1421150D)

075000 河北省張家口市,河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科

R 575.7

A

1002-7386(2017)14-2191-03

2017-02-13)