陳勇　施紅

摘要：近年來，炎癥反應(yīng)在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的作用引起了人們的普遍關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病是一種炎癥性疾病。許多炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、趨化因子、白細(xì)胞介素、黏附分子等與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文重點(diǎn)就炎癥因子在糖尿病腎病中的作用進(jìn)行綜述，以期為糖尿病腎病的臨床治療提供新的更為有效的診治手段。

關(guān)鍵詞：糖尿??；糖尿病腎??；炎癥因子

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2017）03-0083-03

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿?。╠iabetesmellitu，DM）重要的微血管并發(fā)癥，現(xiàn)已成為終末期腎衰竭和糖尿病患者死亡的重要原因之一。然而目前為止，即使采取綜合治療將血糖、血脂、血壓等指標(biāo)均控制在理想的范圍，也不能完全阻止DN的發(fā)生和發(fā)展。目前糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，研究證明，在糖代謝紊亂、異常腎血流動(dòng)力學(xué)等的作用下，隨著炎癥的長期發(fā)展，導(dǎo)致腎臟腎小球血管的一系列改變而引發(fā)糖尿病腎病。而在此炎癥反應(yīng)過程中生成的炎癥因子是炎性損傷的重要因素，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展與這些炎癥因子密切相關(guān)。對(duì)于這些在糖尿病腎病中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵炎癥因子本文綜述如下。

1糖尿病腎病炎癥因子致病機(jī)制

糖尿病腎病是糖尿病全身微血管病變?cè)谀I臟的表現(xiàn)，其早期癥狀表現(xiàn)為微量蛋白尿，病理表現(xiàn)為腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，繼而發(fā)展為腎小球纖維化和硬化。實(shí)驗(yàn)研究表明，腎小球硬化指數(shù)與巨噬細(xì)胞的浸潤程度呈正相關(guān)，炎癥因子表達(dá)增多可促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的浸潤，最終導(dǎo)致腎小球基膜產(chǎn)生增多，加速腎小球硬化進(jìn)程。另外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的病情進(jìn)展可通過激活炎癥因子介導(dǎo)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)控。

2炎癥因子與糖尿病腎病

隨著對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)在DN的發(fā)生和發(fā)展中，趨化因子、腫瘤壞死因子-α、黏附分子及白細(xì)胞介素等炎性細(xì)胞因子都起著重要作用。

2.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α） TNF-α主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，與全身炎癥有關(guān)。糖尿病的高血糖狀態(tài)下，非酶糖基化終末產(chǎn)物的形成、血流動(dòng)力學(xué)改變及代謝紊亂等因素均可刺激腎臟局部釋放TNF-α。TNF-α不僅直接損害腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞，而且促使過氧化物生成增加，對(duì)腎小球及腎間質(zhì)造成損傷，引起蛋白尿的產(chǎn)生，TNF—d升高的水平可以用來判斷DN進(jìn)展程度。TNF-α可促進(jìn)淋巴細(xì)胞趨化因子的形成，促進(jìn)DN的炎癥過程。實(shí)驗(yàn)顯示，給予TNF-α抑制劑英夫利昔治療后DN大鼠的尿白蛋白排泄率顯著降低。

2.2單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1） MCP-1是單核細(xì)胞最強(qiáng)的趨化因子，在腎臟可由腎小管上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞產(chǎn)生，在糖尿病腎病中表達(dá)上調(diào)，是導(dǎo)致糖尿病腎病慢性炎性反應(yīng)的重要原因。大量表達(dá)的MCP-1介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞在腎臟的募集和浸潤，加速腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展起著極其重要的作用。周旭等研究證明尿MCP-1可以較早反映DN早期腎功能的變化，并且增高程度與DN發(fā)展一致。

2.3白介素-6（IL-6） IL-6是具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。IL-6通過旁分泌或自分泌形式與腎小球系膜細(xì)胞上的IL-6受體結(jié)合，刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和腎小球系膜的增殖，引起腎小球硬化癥，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。在DM動(dòng)物模型中腎小球內(nèi)IL-6表達(dá)明顯升高，并且同尿白蛋白排泄率（UAER）及β₂微球蛋白（β₂-MG）呈正相關(guān)。鄒新蓉等研究表明，DN模型大鼠血清IL-6水平明顯升高，且與腎小球基底膜厚度具有相關(guān)性。

2.4細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1） ICAM-1屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成員，是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的一個(gè)黏附分子，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)活性，促進(jìn)炎癥和免疫反應(yīng)。ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及滲出，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，造成血管病變，導(dǎo)致組織器官發(fā)生病理生理的改變。在糖尿病腎臟中，高表達(dá)的ICAM一1可促使單核巨噬細(xì)胞在腎臟浸潤，介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，使炎性細(xì)胞游走到腎臟組織，產(chǎn)生細(xì)胞因子，增強(qiáng)白細(xì)胞的黏附，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，造成血管通透性增加，蛋白漏出形成蛋白尿，并引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎小管間質(zhì)和腎小球纖維化。

3中醫(yī)藥對(duì)糖尿病腎病的防治研究

在中醫(yī)理論中，DN屬于中醫(yī)學(xué)消渴病繼發(fā)的“尿濁”、“水腫”、“下消”或“腎消病”等范疇。隨著DN炎癥機(jī)制的研究，抗炎成為治療DN的一個(gè)有效途徑。

3.1中藥復(fù)方 馮天保等采用益氣養(yǎng)陰、祛瘀生新之復(fù)方糖腎安治療DN患者30例，并與單用西藥常規(guī)治療15例對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后治療組TNF-α、IL-6、hs-CRP較治療前顯著下降（P<0.05或0.01），且治療組下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示在西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥能有效提高臨床療效，降低DN患者血中炎癥因子的含量，改善DN患者的微炎癥狀態(tài)，從而阻止DN病情發(fā)展。周家俊等證明補(bǔ)腎活血祛風(fēng)方（生黃芪、熟地、丹參、補(bǔ)骨脂、水蛭、制半夏、青風(fēng)藤）與ARB類藥物合用能夠顯著降低脾腎氣虛兼痰瘀型Ⅳ、Ⅴ期DN患者尿MCP-1，減輕尿蛋白，并改善腎功能。

3.2中藥提取物 李敬等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮可以降低DN患者TNF-α、IL-6水平，糾正DN患者的高凝狀態(tài)，延緩DN進(jìn)程，改善預(yù)后。Tzeng等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，花姜酮能夠顯著改善DN腎組織的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，減少ICAM-1、TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)，減輕腎纖維化。

3.3石斛合劑治療糖尿病研究 石斛合劑由石斛、黃芪、丹參、五味子、葛根、知母、生地黃、地龍等中藥組成。該方藥具有養(yǎng)陰益氣、潤燥清熱、補(bǔ)腎活血通絡(luò)的功效，符合中醫(yī)藥治療糖尿病的原則。前期研究表明：該制劑具有顯著降低高血糖造模動(dòng)物的血糖，其綜合療效優(yōu)于或等于優(yōu)降糖和二甲雙胍；具有顯著降低衰老大鼠的血糖、血脂、血粘度，提高SOD，降低MDA，以及保護(hù)和修復(fù)胰島組織結(jié)構(gòu)，促進(jìn)胰島素分泌，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性；具有改善糖尿病大鼠腎功能，減輕腎臟病理損傷，延緩其糖尿病腎病的進(jìn)展。

4展望

隨著糖尿病發(fā)病率日漸增多，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要原因，探索DN發(fā)病機(jī)制和有效治療途徑刻不容緩。在機(jī)體的炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中，炎癥的產(chǎn)生與發(fā)揮作用，主要是通過影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的基因，從而改變炎癥相關(guān)下游效應(yīng)蛋白的表達(dá)及活性，進(jìn)而參與DN的炎癥進(jìn)程。深入研究炎癥因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制，積極運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與科研方法，從分子水平揭示中醫(yī)藥治療DN的機(jī)理，為DN的臨床治療提供新的途徑。

（收稿日期：2016-11-28）