曹文鋒， 吳凌峰， 潘 婕， 文 安， 吳曉牧,

氟伐他汀對(duì)SAH患者sICAM-1、hs-CRP的影響研究

曹文鋒1， 吳凌峰1， 潘 婕1， 文 安2， 吳曉牧1,2

目的 研究氟伐他汀對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者血清細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的濃度變化的影響。方法 60例臨床確診的SAH患者隨機(jī)分為氟伐他汀組和對(duì)照組，氟伐他汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氟伐他汀40 mg,每晚一次口服；對(duì)照組僅給予同樣的常規(guī)治療。于起病24 h、第3天、第7天、第14天分別檢測(cè)兩組患者sICAM-1、hs-CRP的含量。兩組以SAH病程第14天末或者死亡為本研究終點(diǎn)。采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較進(jìn)行卡方或秩和檢驗(yàn)，以P<0.05作為差異顯著性指標(biāo)。結(jié)果 氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而對(duì)照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈較前次升高，直至第14天出現(xiàn)降低。氟伐他汀組第3天、第7天、第14天測(cè)得的sICAM-1水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。氟伐他汀組血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢(shì)，第7天和第14天測(cè)得的血清hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。結(jié)論 氟伐他汀能有效降低SAH患者血清ICAM-1和hs-CRP的含量水平。

蛛網(wǎng)膜下腔出血； sICAM-1； hs-CRP； 氟伐他汀

腦卒中是我國(guó)第一位致死原因，蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)約占急性腦卒中的10%，發(fā)病率約為2～20/(10萬人·年)。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是SAH最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)16%～66%，約半數(shù)病例引起嚴(yán)重腦缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，是SAH患者致死和致殘的重要原因[1]，因此，CVS的發(fā)生機(jī)制及其防治成為熱點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。

近年來，隨著國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究的深入，認(rèn)為炎癥反應(yīng)、氧合血紅蛋白、舒縮血管物質(zhì)等可能參與了CVS的發(fā)生[2]。目前越來越多的研究顯示SAH后伴隨的炎癥和免疫反應(yīng)在CVS的發(fā)生機(jī)制中起著重要的作用。各種炎癥因子參與了CVS發(fā)生，影響血管內(nèi)皮功能及血管平滑肌的增殖。其中細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule,ICAM-1)為細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族中的一種單鏈跨膜糖蛋白，它可能為一種起關(guān)鍵作用的粘附分子，參與了痙攣血管壁炎癥介導(dǎo)過程[3]。近年，Kubo等研究發(fā)現(xiàn)SAH患者遲發(fā)性CVS與sICAM-1和高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)顯著有關(guān)[4]。Fountas等經(jīng)血管造影證實(shí)的SAH后CVS患者中，觀察到腦脊液和血清的CRP明顯增高[5]，SAH患者第14天 hs-CRP是遲發(fā)性腦血管痙攣的預(yù)測(cè)因子[6]，進(jìn)一步證實(shí)炎癥因子參與了CVS的發(fā)生。

近幾年研究顯示他汀類藥物對(duì)于SAH患者具有抗炎抗氧化及神經(jīng)保護(hù)作用[7]，關(guān)于氟伐他汀是否有降低SAH患者炎性指標(biāo)，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少。本研究選擇具有親脂性且易通過血腦屏障的氟伐他汀對(duì)SAH患者進(jìn)行干預(yù)，觀察氟伐他汀治療對(duì)SAH患者的sICAM-1和hs-CRP水平變化情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭部CT掃描或者行腰椎穿刺確診為SAH者，非外傷所致。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 m內(nèi)有明確腦外傷史、血液系統(tǒng)疾病致凝血障礙、起病前1 m內(nèi)口服他汀類藥物者、行數(shù)字減影腦血管造影術(shù)(DSA)或頭頸CTA或頸血管彩超提示存在部?jī)?nèi)外血管重度狹窄或者閉塞者。

1.1.2 一般資料 本研究共納入患者60例。男22例，女38例，年齡31～78歲，平均58.0歲，從發(fā)病到入院時(shí)間4～21 h，平均10.6 h。以突發(fā)頭痛起病54例，突發(fā)頭痛伴意識(shí)障礙12例，惡心嘔吐45例，頭暈17例，癲癇發(fā)作8例，有單癱或偏癱6例，有多個(gè)肢體癱瘓2例?；杳詴r(shí)間≤24 h 4例，昏迷在24 h～48 h 3例，超過1 w 1例，死亡1例?；颊呷朐汉筮M(jìn)行NIHSS評(píng)分。

1.1.3 影像資料 對(duì)所有患者在入院6 h內(nèi)完善頭部CT掃描，發(fā)現(xiàn)51例為單純蛛網(wǎng)膜下腔出血，4例蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦室出血，3例蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦內(nèi)血腫，其余2例為腰穿證實(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷；根據(jù)CT結(jié)果行Fisher分級(jí)。

1.1.4 入組前檢查 患者入院后即刻進(jìn)行凝血功能、血液常規(guī)、生化等項(xiàng)目檢查，經(jīng)頭部CT或腰穿確診為SAH后，當(dāng)天即進(jìn)行CTA或MRA、DSA檢查，如果患者為“煙霧病”或嚴(yán)重部位內(nèi)外血管狹窄或其它不符合入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即排除，同時(shí),如果患者SAH為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等病因需外科急診開顱手術(shù)也不在入組范圍。

1.2 研究分組 將60例SAH患者隨機(jī)分為兩組：(1)氟伐他汀組：在常規(guī)治療(尼莫地平針0.02 mg/(kg·h)維持微量泵入14 d，脫水降顱壓治療，控制血壓、血糖、抗纖溶、抑酸護(hù)胃、安靜臥床、保持大便通暢等治療)基礎(chǔ)上加用氟伐他汀膠囊40 mg(40 mg/粒，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))每晚一次口服，共14 d；(2)對(duì)照組：給予氟伐他汀組同樣的常規(guī)治療，共14 d。兩組以SAH病程第14天末或者死亡或出院無法隨訪者為本研究終點(diǎn)。

1.3 血液標(biāo)本的采取和處理 患者起病24 h內(nèi)、第3天、第7天、第14天抽取外周靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者sICAM-1水平和hs-CRP水平(試劑盒名稱及規(guī)格：人可溶性細(xì)胞間粘附分子-1和人超敏反應(yīng)C反應(yīng)蛋白ELISA試劑盒，規(guī)格均為96T，產(chǎn)地美國(guó)，上海聯(lián)碩生物科技有限公司提供)。

2 結(jié) 果

2.1 患者入組后基本情況 60例患者隨機(jī)分配到氟伐他汀組和對(duì)照組，其中氟伐他汀組年齡為(57.67±8.45)歲，對(duì)照組為58.47±10.33歲，兩組間年齡無明顯差異(P=0.74)。兩組患者入院時(shí)Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組均無顯著性差異(P>0.05)。在研究期間內(nèi)，氟伐他汀組共有28例完成研究，有2例在第7天后自動(dòng)出院。對(duì)照組中1例在第9天死亡，其余29例完成研究。氟伐他汀組中有8例、對(duì)照組中10例采取了介入治療處理動(dòng)脈瘤或血管畸形。兩組均未進(jìn)行開顱手術(shù)或腦室外引流術(shù)。氟伐他汀組有5例、對(duì)照組有6例進(jìn)行了腰穿腦脊液置換術(shù)。

2.2 兩組患者sICAM-1變化情況 通過ELISA方法對(duì)兩組患者起病24 h內(nèi)、起病第3天、第7天、第14天血清ICAM-1的水平進(jìn)行了檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)所得平均值(見表1)，變化趨勢(shì)(見圖1)。數(shù)據(jù)顯示，氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而對(duì)照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈逐漸升高趨勢(shì)，直至第14天出現(xiàn)降低。第3天、第7天、第14天測(cè)得的氟伐他汀治療組患者sICAM-1水平均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。

2.3 兩組患者血清hs-CRP變化情況 對(duì)兩組患者起病24 h內(nèi)、第3天、第7天、第14天的血清hs-CRP水平進(jìn)行了檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)所得平均值(見表2)，變化趨勢(shì)(見圖2)。數(shù)據(jù)顯示，氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而對(duì)照組第3天的血清hs-CRP水平較入院時(shí)升高，并于之后逐漸降低。第7天、第14天測(cè)得的氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。

表1 氟伐他汀組和對(duì)照組患者sICAM-1變化情況

注：采用秩和檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較*P<0.05

表2 氟伐他汀組和對(duì)照組患者血清hs-CRP變化情況

注：采用秩和檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較*P<0.05

圖1 患者血清ICAM-1水平變化情況*P<0.05

圖2 患者血清hs-CRP水平變化情況*P<0.05

3 討 論

SAH后CVS是最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達(dá)16%～66%[1]，是SAH患者致死和致殘的重要原因。SAH后CVS的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有以下幾種機(jī)制：氧合血紅蛋白、血管活性物質(zhì)、炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、微血栓形成在SAH后CVS中起到了重要的作用，其中sICAM-1和hs-CRP是炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子中研究較多的因子[8～10]。研究表明，SAH后血液細(xì)胞崩解可觸發(fā)免疫炎性介質(zhì)的級(jí)聯(lián)式釋放反應(yīng)，其裂解產(chǎn)物能啟動(dòng)免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致某些炎性細(xì)胞因子，如白介素(interleukin,IL)、hs-CRP、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)等水平升高[9,11]。多項(xiàng)研究證明免疫炎癥反應(yīng)及其釋放的各種炎癥細(xì)胞因子在SAH后發(fā)生CVS的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用[12]。作為炎癥因子之一的ICAM-1，是細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族中的一種單鏈跨膜糖蛋白[13]，其相對(duì)分子量大小約為76～114×103，主要通過與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1[即LFA-1 (CD11a/CD18)]以及補(bǔ)體受體-3(CR3)，即Mac-1(CD11b/CD18)等相結(jié)合，從而介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并參與協(xié)助白細(xì)胞通過血管壁的過程[14]。已有研究證實(shí)，ICAM-1可能為一種關(guān)鍵作用的粘附分子，參與了痙攣血管壁炎癥介導(dǎo)過程[15]。在SAH后遲發(fā)性腦缺血性神經(jīng)功能損傷的一系列研究中，Rothoer等研究觀察到腦脊液和血清ICAM-1增加與經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler,TCD)測(cè)得血流速度增加相一致，但與CT掃描所見遲發(fā)損傷無關(guān)，他們認(rèn)為炎癥因子(ICAM-1)參與了SAH后CVS的病理過程[8]。近年，Kubo等研究發(fā)現(xiàn)SAH患者遲發(fā)性CVS與sICAM-1及hs-CRP顯著有關(guān)[9]。Witkowska等研究顯示早期檢測(cè)SAH患者的sICAM-1水平可以作為一項(xiàng)預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[16]。作為炎癥反應(yīng)發(fā)生敏感指標(biāo)的C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)，在SAH后CVS患者的腦脊液和血清中的含量均有升高，且發(fā)現(xiàn)其升高水平與預(yù)后有密切相關(guān)性[17]。Srinivasan等研究顯示SAH患者白細(xì)胞反應(yīng)性增多及hs-CRP水平增高與不良預(yù)后明顯相關(guān)[18]。因此臨床上可以通過檢測(cè)sICAM及hsCRP來預(yù)測(cè)炎性反應(yīng)的程度，對(duì)預(yù)后有一定的幫助[19]。同時(shí)通過一些治療降低炎性指標(biāo)或許對(duì)臨床癥狀的改善起到較大的作用。最近薈萃分析顯示他汀類藥物能夠降低動(dòng)脈瘤性SAH血管痙攣的發(fā)生率，但不能降低遲發(fā)性缺血性神經(jīng)損害及繼發(fā)性腦梗死、死亡的發(fā)生率[20]。

本研究選用氟伐他汀作為治療用藥，結(jié)果表明氟伐他汀組患者sICAM-1水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而對(duì)照組第3天、第7天的sICAM-1水平均呈較前次升高，直至第14天出現(xiàn)降低。氟伐他汀組患者第3天、第7天、第14天測(cè)得的sICAM-1水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示氟伐他汀治療可有效降低sICAM-1的含量水平。氟伐他汀組患者血清hs-CRP水平呈逐漸降低趨勢(shì)，第7天和第14天測(cè)得的hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)，提示氟伐他汀治療可有效降低血清hs-CRP的含量水平。

氟伐他汀是一個(gè)全合成的降膽固醇藥物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇的前體物質(zhì)(3-甲基-3,5-二羥戊酸)的合成，達(dá)到降低膽固醇的目標(biāo)。根據(jù)研究證實(shí)，目前常用的他汀腦脊液中的濃度分別為：辛伐他汀33%、氟伐他汀為28%、西立伐他汀為23.8%、洛伐他汀為10.8%、阿托伐他汀為4.9%[21]。他汀藥物的療效與藥物濃度呈正相關(guān)，而氟伐他汀在腦脊液中的濃度達(dá)到28%，在炎性反應(yīng)明顯的患者中，由于血腦屏障的破壞，濃度可能更高，能滿足治療的需要。在以往研究中，辛伐他汀和阿托伐他汀用于SAH研究較多，氟伐他汀研究甚少，本研究為SAH的治療提供一定的研究基礎(chǔ)。

總之，本研究結(jié)果表明氟伐他汀可顯著降低SAH患者sICAM-1和hs-CRP水平，但還需更大量樣本研究支持；對(duì)患者神經(jīng)功能的改善、CVS發(fā)生是否有預(yù)防作用還有待進(jìn)一步研究。

[1]Tseng MY.Participants in the International Multidisciplinary Consensus Conference on the Critical Care Management of Subarachnoid Hemorrhage.Summary of evidence on immediate statins therapy following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care,2011,15(2):298-301.

[2]Romero FR,Cataneo DC,Cataneo AJM.C-reactive protein and vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Acta Cirargica Brasileira,2014,29(4):340-345.

[3]Raab M,Daxecker H,Markovic S,et al.Variation of adhesion molecule expression on human umbilical vein endothelial cells upon multiple cytokine application [J].Clin Chim Acta,2002,321(1-2):11-16.

[4]Kubo Y,Ogasawara K,Kakino S,et al.Serum inflammatory adhesion molecules and high- sensitivity C-reactive protein correlates with delayed ischemic neurologic deficits after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2008,69(6):592-596.

[5]Fountas KN,Tasiou A,Kapsalaki EZ,et al.Serum and cerebrospinal fluid C-reactive protein levels as predictors of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Clinical Article Neurosurg Focus,2009,26(5):E22.

[6]Badjatia N,Carpenter A,Fernandez L,et al.Relationship between C-reactive protein,systemic oxygen consumption,and delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2011,42(9):2436-2442.

[7]Bhardwaj A.Statins as neuroprotectants after subarachnoid hemorrhage[J].Crit Care Med,2012,40(2):695-697.

[8]Rothoerl RD,Schebesch KM,Kubitza M,et al.ICAM-1 and VCAM-1 expression following aneurysmal subarachnoid hemorrhage and their possible role in the pathophysiology of subsequent ischemic deficits[J].Cerebrovasc Dis,2006,22(2-3):143-149.

[9]Kubo Y,Ogasawara K,Kakino S,et al.Serum inflammatory adhesion molecules and high-sensitivity C-reactive protein correlates with delayed ischemic neurologic deficits after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2008,69(6):592-596.

[10]Sasaki T,Kikkawa Y.Proposed mechanism of cerebral vasospasm: our hypothesis and current topics[J].Acta Neurochir Suppl,2013,115:53-56.

[11]Muroi C,Mink S,Seule M,et al.Monitoring of the inflammatory response after aneurysmal subarachnoid haemorrhage in the clinical setting: review of literature and report of preliminary clinical experience[J].Acta Neurochir Suppl,2011,110(1):191-196.

[12]Miller BA,Turan N,Chau M,et al.Inflammation,Vasospasm,and Brain Injury after Subarachnoid Hemorrhage[J].Biomed Res Int,2014,7:2-8.

[13]Rothlein R,Dustin ML,Marlin SD,et al.A human intercellular adhesion molecule (ICAM-1) distinct from LFA-1[J].J Immunol,1986,137(4):1270-1274.

[14]Marlin SD,Springer TA.Purified intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is a ligand for lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1)[J].Cell,1987,51(5):813-819.

[15]Raab M,Daxecker H,Markovic S,et al.Variation of adhesion molecule expression on human umbilical vein endothelial cells upon multiple cytokine application[J].Clin Chim Acta,2002,321(1/2):11-16.

[16]Witkowska AM,Borawska MH,Socha K,et al.TNF-alpha and sICAM-1 in intracranial aneurismal rupture[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2009,57(2):137-140.

[17]Fountas KN,Tasiou A,Kapsalaki EZ,et al.Serum and cerebrospinal fluid C-reactive protein levels as predictors of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Clinical article[J].Neurosurg Focus,2009,26(5):E22.

[18]Srinivasan A,Aggarwal A,Gaudihalli S,et al.Impact of early leukocytosis and elevated high-sensitivity C-reactive protein on delayed cerebral ischemia and neurologic outcome after subarachnoid hemorrhage[J].World Neurosurg,2016,6(90):90-95.

[19]Juvela S,Kuhmonen J,Siironen J.C-reactive protein as predictor for poor outcome after aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J].Acta Neurochir (Wien),2012,154(3):397-404.

[20]Shen J,Huang KY,Zhu Y,et al.Effect of statin treatment on vasospasm-related morbidity and functional outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis[J].J Neurosurg,2016,10(7):1-11.

[21]Sierra S,Ramos MC,Molina P.Statins as neuroprotectants:a comparative in vitro study of lipophilicity,blood-brain-barrier penetration,lowering of brain cholesterol,and decrease of neuron cell death[J].J Alzheimer’s Dis,2011,23(9):307-318.

Effects of fluvastatin on sICAM-1、hs-CRP level in patients with subarachnoid hemorrhage

CAOWenfeng,WULingfeng,PANJie,etal.

(DepartmentofNeurology,JiangxiProvincialPeople’sHospital,Nanchang330006,China)

SAH; sICAM-1; hs-CRP; Fluvastatin

1003-2754(2017)06-0512-04

2017-04-03；

2017-05-25

(1.江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006；2.江西省神經(jīng)病學(xué)研究所，江西 南昌 330006)

吳曉牧，E-mail:wuxm79@163.com

R743.35

A