毛智軍，王建華，宋 斌，普彥淞，張 濤△，劉 棟，李真真，龍延濱

1.陜西省人民醫(yī)院普外二科(西安 710068)，2.陜西省人民醫(yī)院病理科(西安 710068)

△通訊作者

胃癌患者血清腫瘤異常蛋白檢測的臨床意義

毛智軍1，王建華1，宋 斌1，普彥淞1，張 濤1△，劉 棟1，李真真2，龍延濱1

1.陜西省人民醫(yī)院普外二科(西安 710068)，2.陜西省人民醫(yī)院病理科(西安 710068)

目的：探討西北地區(qū)胃癌患者血清腫瘤異常蛋白(TAP)檢測的臨床價值和意義。方法：收集胃癌患者156例(實驗組)和同期查體的健康人群82例(對照組)，通過凝集實驗檢測兩組指端末梢新鮮全血TAP的表達(dá)情況，并對結(jié)果進(jìn)行判斷和統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：胃癌患者TAP檢測的陽性率顯著高于健康人群，靈敏度69.9%，特異度84.1%。陽性預(yù)測值89.34%，陰性預(yù)測值59.48%。陽性似然比4.407。TAP與性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期無明顯關(guān)系(P均>0.05)，然而與年齡、分化程度顯著相關(guān)(P值分別為0.006、0.006)。5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者TAP的凝聚面積顯著大于無轉(zhuǎn)移患者(P<0.001)。結(jié)論：TAP檢測對胃癌的早期診斷和篩查具有較高臨床應(yīng)用價值。同時還可用于監(jiān)測胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。

我國西北地區(qū)是胃癌的高發(fā)地區(qū)之一，且以進(jìn)展期胃癌為主。由于胃癌起病隱匿，癥狀不典型，大多數(shù)患者未予以重視，常以普通胃病對待，延誤診斷，故我國的胃癌患者以中晚期居多。目前胃癌的診斷主要依靠胃鏡及活檢，由于是有創(chuàng)性檢查，因此很難作為早期篩查和診斷的常規(guī)手段。因此開發(fā)早期篩查胃癌的簡便方法顯得尤為重要。一些腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9、CA125已用于臨床作為胃癌早期診斷的重要指標(biāo)[1]，也用于評估預(yù)后、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和化療效果。但這些腫瘤標(biāo)志物均缺乏較好的靈敏度和特異度。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]，在腫瘤發(fā)生的早期癌細(xì)胞的糖代謝會發(fā)生明顯的異常，合成異常糖蛋白和鈣-組蛋白復(fù)合物，稱之為異常糖鏈蛋白或腫瘤異常蛋白(Tumor abnormal protein，TAP)。異常增殖的細(xì)胞都會有TAP的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)TAP還是參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期的重要物質(zhì)之一，與腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡密切相關(guān)[3]。因此TAP有望成為早期篩查胃癌以及判斷胃癌患者預(yù)后和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。

本研究以西北地區(qū)胃癌發(fā)病患者及健康人群為研究對象，探討TAP在胃癌診斷中的臨床應(yīng)用價值，以及其與胃癌的惡性程度、組織學(xué)類型、臨床病理分期、預(yù)后和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等的相關(guān)性，旨在進(jìn)一步完善胃癌的早期診斷和預(yù)后判斷。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年9月至2016年9月在我院住院治療的胃癌患者156例(實驗組)和同期在我院查體的健康人群82例(對照組)。實驗組，男87例，女69例，平均年齡(62±19)歲，Karnofshy評分60～100分。對照組，男45例，女37例，平均年齡(58±23)歲，Karnofshy評分70～100分。所有入選對象均行胃鏡檢查，胃癌的診斷依據(jù)胃鏡活檢或術(shù)后的病理結(jié)果，參照胃癌診療規(guī)范(2011年版)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時患其他惡性腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動性肺結(jié)核、懷孕、糖尿病、其他免疫功能和糖代謝異常。本研究獲得醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選對象均已簽署知情同意書。所有入選對象年齡、性別、Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組胃癌病變位于賁門45例(28.8%)、胃體48例(30.8%)、幽門63例(40.4%)，直徑<3 cm 59例(37.8%)、直徑≥3 cm 97例(62.2%)，腫瘤浸潤深度T1～T2的有42例(26.9%)、T3～T4的有114例(73.1%)，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期31例(19.9%)、Ⅲ期98例(62.8%)、Ⅳ期27例(17.3%)，病理分化型101例(64.7%)，未分化型55例(35.3%)。

2 研究方法 所有入選對象均采集指端末梢新鮮全血并涂片，水平、室溫放置10min后，加入凝集輔助相關(guān)試劑，1.5～2h后形成凝集顆粒，顯微鏡下觀察凝集顆粒形狀，利用TAP檢測圖像分析儀檢測和分析結(jié)果。陽性結(jié)果(圖 1A)判斷標(biāo)準(zhǔn)：凝集物表面積>121μm2, 常為淡綠色、淡黃色或棕色，邊緣較完整，常為橢圓形、多邊形或不規(guī)則圓形，多具有折光性，部分可有中央淡染區(qū)并有黑色或墨綠色顆粒存在，有的凝集物周圍存在散在黑褐色小顆粒。陰性結(jié)果(圖 1B)判斷標(biāo)準(zhǔn)：凝集物表面積<121μm2，可為樹突狀或沒有形成顆粒。

圖1 TAP檢測圖像結(jié)果

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS(17.0)統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示，數(shù)值比較選擇t檢驗或方差分析，率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 TAP檢測對胃癌診斷的臨床應(yīng)用價值 胃癌患者TAP檢測的陽性率顯著高于健康人群(圖 2)。TAP檢測的靈敏度69.9%，特異度84.1%，陽性預(yù)測值89.34%，陰性預(yù)測值59.48%，陽性似然比4.407?？梢姡琓AP檢測對胃癌的診斷有較好臨床應(yīng)用價值。

2 TAP與胃癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系 結(jié)果顯示不同惡性程度、組織學(xué)類型、臨床病理分期、預(yù)后和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等情況下胃癌患者外周血TAP的表達(dá)情況，見表1。

圖2 實驗組和對照組TAP檢測陽性率

TAP表達(dá)與性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期無明顯關(guān)系(P均>0.05)，然而與年齡、分化程度顯著相關(guān)(P值分別為0.006、0.006)。

表1 TAP與胃癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系 [例(%)]

3 TAP與胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 選取行胃癌根治術(shù)的67患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的21例患者TAP的凝聚面積顯著大于無轉(zhuǎn)移患者P<0.001(圖3)。

圖3 有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移TAP凝聚面積的比較(*P<0.001)

研究表明，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化以及侵襲、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)時，糖基化修飾酶類的活性常常會發(fā)生異常改變，一些糖基轉(zhuǎn)移酶、糖苷酶失活，而另一部分酶被異常激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常糖基化，形成TAP。TAP的檢測與其他腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9、CA125等檢測不同[5]，不是針對單一的蛋白和靶點，而是一次檢測與多個與腫瘤相關(guān)的異常糖類蛋白的改變，一個反應(yīng)體系中收集多種與腫瘤相關(guān)的信號，因此其靈敏度較高，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中的微小變化，對腫瘤的早期診斷具有較高的應(yīng)用價值。TAP已發(fā)現(xiàn)與肝癌、子宮內(nèi)膜、卵巢、膀胱、結(jié)直腸等多種器官腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，TAP對于胃癌的檢測有較高的靈敏度和特異度，且性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期對TAP檢測無明顯影響。此外，我們發(fā)現(xiàn)年齡較大的患者TAP檢測的陽性率高于年輕患者，這可能與年輕人糖代謝比較活躍有關(guān)，提示年齡可能會影響TAP對腫瘤的診斷價值。我們還發(fā)現(xiàn)分化程度較高的胃癌患者TAP檢測陽性率高于分化程度低的胃癌患者，這可能與細(xì)胞本身的代謝活躍程度有關(guān)。分化程度低的癌細(xì)胞糖代謝較為活躍[7]，糖利用度較高，導(dǎo)致糖蛋白合成減少，進(jìn)而影響了TAP的檢測。總體而言，TAP對胃癌診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值，可作為早期篩查的重要手段。

已有文獻(xiàn)證實[8]，腫瘤細(xì)胞糖代謝異常與其自身的侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，而TAP是反映細(xì)胞糖代謝異常的重要指標(biāo)。本研究通過比較5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者和無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者TAP的凝聚面積，發(fā)現(xiàn)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者TAP的凝聚面積顯著高于無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，提示TAP還可用于監(jiān)測胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但由于入選對象較少、隨訪時間較短，未能連續(xù)動態(tài)觀察此部分患者TAP表達(dá)變化趨勢。

綜上所述，在結(jié)合病史和體征的基礎(chǔ)上，TAP檢測對胃癌的診斷和篩查具有較高臨床應(yīng)用價值。此外，TAP還可用于監(jiān)測胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。

[1] 徐明星, 李 曼, 彭 波, 等. 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)檢在胃癌早期診斷臨床應(yīng)用研究[J]. 中國實驗診斷學(xué), 2014, 18(6): 899-902.

[2] 施南峰. 腫瘤異常蛋白(TAP)篩查早期惡性腫瘤應(yīng)用研究[J]. 中國公共衛(wèi)生管理, 2010,26(2): 187-189.

[3] 趙云雪, 李 靜, 耿美玉. 糖基化與腫瘤細(xì)胞周期[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2006, 22(8): 908-912.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.胃癌診療規(guī)范(2011年版)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版, 2012, 4(5): 62-71.

[5] 楊丙信, 原 皓, 王文濤, 等. 聯(lián)合檢測TAP,CEA,CA19-9,CA72-4在早期胃癌中的診斷價值[J]. 濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2016, 38(2): 116-118,161.

[6] 尹 毅, 姚向波, 趙英仁. 腫瘤異常蛋白(TAP)在肝癌診斷及預(yù)后評估中的應(yīng)用價值[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 45(9): 1253-1255.

[7] 胡 琳, 吳 鑫, 田明妹,等. 腫瘤與糖代謝的相互關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2013, 25(9): 1426-1428.

[8] 倪 倩, 楊萬勇, 李 濤. 細(xì)胞糖代謝方式改變與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J]. 中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報, 2016, 32(6): 607-611.

(收稿：2016-12-19)

胃腫瘤/病理生理學(xué) @腫瘤異常糖鏈蛋白 診斷 預(yù)后

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.055