魏 來，趙春景（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010）

臨床藥師參與腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害患者治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

魏 來＊，趙春景（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010）

目的：探討臨床藥師在腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害（PNALD）患者的臨床營養(yǎng)治療中的作用，促進(jìn)臨床營養(yǎng)藥物的合理應(yīng)用。方法：臨床藥師參與1例PNALD患者的治療過程，建議將原有的“全合一”營養(yǎng)液配方中的5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL調(diào)整為0.9%氯化鈉注射液500 mL，30%長(zhǎng)鏈脂肪乳劑250 mL調(diào)整為20%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑250 mL，8.5%復(fù)方氨基酸注射液（18AA）1 000 mL調(diào)整為8%復(fù)方氨基酸注射液（15AA）750 mL，并加用20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL和10%ω-3魚油脂肪乳注射液100 mL，其余配方不變。另加用保肝藥物還原型谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸進(jìn)行保肝退黃治療，并逐漸減少腸外營養(yǎng)（PN）的量，過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師的調(diào)整建議，該患者的肝功能逐漸恢復(fù)正常。結(jié)論：PN使用時(shí)間，PN中脂質(zhì)種類、攝入量，營養(yǎng)物過剩等是造成PNALD的主要因素。臨床藥師在患者的臨床營養(yǎng)治療中開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)可確保營養(yǎng)藥物安全、有效地利用，減少并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

臨床藥師；腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損害；臨床營養(yǎng)治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

腸外營養(yǎng)（PN）的實(shí)施，對(duì)提高胃腸道功能障礙患者的治愈率起到了積極作用[1]。早期PN相關(guān)并發(fā)癥以感染、代謝等為主，隨著制藥工藝和導(dǎo)管材料的改善，全合一營養(yǎng)液配制技術(shù)和營養(yǎng)支持小組的建立，感染、代謝并發(fā)癥已顯著減少，而PN相關(guān)性肝損害（PNALD）已成為其常見的并發(fā)癥[2]。由于接受PN的患者往往有較嚴(yán)重的原發(fā)疾病，一旦發(fā)生肝損害，不僅需要中斷PN治療，還將對(duì)原發(fā)病產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重者甚至危及生命。因此本文結(jié)合相關(guān)指南和文獻(xiàn)，分析本例導(dǎo)致PNALD發(fā)生的原因并提出相關(guān)建議，僅供臨床參考。

1 病例資料

患者，男性，62歲，身高170 cm，體質(zhì)量60 kg，于2015年10月28日“因車禍傷后意識(shí)障礙8 h”入院?；颊? h前因車禍傷就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，予以輸液治療（具體不詳），逐漸意識(shí)不清，伴惡心、干嘔，急診經(jīng)磁共振（CT）檢查后診斷為——多發(fā)傷：左側(cè)額顳葉腦挫裂傷、顱底骨折、右側(cè)鎖骨骨折，轉(zhuǎn)入我院重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）。入院查體——體溫（T）：36.5℃；脈搏（P）：81次/min；呼吸（R）20次/min；血壓（BP）：107/51 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。檢查不合作，意識(shí)譫妄。頭顱五官無畸形，心肺肝脾腎無異常?；颊呒韧w健，無家族史和食物、藥物過敏史。肝功：白蛋白（ALB）40 g/L，總膽紅素（TBIL）11 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）5.9 μmol/ L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）24 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）20 U/L，腎功正常。肝膽彩超未見異常。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（NRS2002）評(píng)分為3分，具有營養(yǎng)支持適應(yīng)證。

2 治療過程

入院后給予重癥監(jiān)護(hù)，中心吸氧，完善相關(guān)檢查，給予卡絡(luò)磺鈉、血凝酶止血，丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，頭孢唑肟鈉、奧硝唑預(yù)防感染等治療。10月30日加用脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1 440 mL，qd，進(jìn)行營養(yǎng)支持治療。11月1日，停用注射液，改為“全合一”營養(yǎng)液行PN支持，配方見表1（表中，1 kcal＝4.187 kJ）。

表1 “全合一”營養(yǎng)液配方Tab 1 “All in one”nutrition solution formula

將上述“全合一”營養(yǎng)液以24 h輸注泵勻速輸注，治療10 d。11月2日停用預(yù)防感染藥物，11月10日患者出現(xiàn)疲倦、鞏膜黃染，查肝功示：ALB 37 g/L，TBIL 70 μmol/L，DBIL 40 μmol/L，ALT 80 U/L，AST 60 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）73 U/L，堿性磷酸酶（ALP）150 U/L；腎功正常；復(fù)查甲乙丙丁戊肝炎標(biāo)志物均為陰性，自身免疫性肝病抗體陰性。排除自身疾病及其他藥物因素后，臨床藥師會(huì)診考慮為PNALD，建議調(diào)整“全合一”營養(yǎng)液的配方，將原配方中5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL調(diào)整為0.9%氯化鈉注射液500 mL，30%長(zhǎng)鏈脂肪乳劑250 mL調(diào)整為20%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑250 mL，8.5%復(fù)方氨基酸注射液（18AA）1 000 mL調(diào)整為8%復(fù)方氨基酸注射液（15AA）750 mL，加用20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL和10%ω-3魚油脂肪乳注射液100 mL，其余配方不變。另加用保肝藥物還原型谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸保肝退黃治療，并逐漸減少PN的量，過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)（EN），治療7 d。11月17日復(fù)查肝功，肝功能改善明顯。11月18日起，停用PN，全力進(jìn)行EN支持，并繼續(xù)使用保肝藥物。隨著患者意識(shí)障礙緩解，11月20日逐漸過渡到正常飲食。11月24日復(fù)查肝功，肝功能進(jìn)一步改善。12月5日臨床藥師隨訪肝功，肝功能基本恢復(fù)正常。治療過程中患者肝功能指標(biāo)變化情況見表2。

表2 治療過程中患者肝功能指標(biāo)變化情況Tab 2 Changes of liver function indexes during treatment

3 臨床藥師會(huì)診分析發(fā)生肝損害的原因

3.1 PN制劑與患者肝損害的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）[3]，藥物性肝損害的診斷仍屬排他性診斷，首先要確認(rèn)存在肝損害，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損害與可疑藥物的相關(guān)程度。

該患者既往無遺傳病或代謝性肝病變、職業(yè)或環(huán)境毒物接觸史，可排除其他疾病及職業(yè)或環(huán)境引起的肝損害；患者無肝臟或膽道疾病史及嗜酒史，可排除膽道病變、酒精性肝損害；通過完善相關(guān)檢查項(xiàng)目，可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。由此可見，患者出現(xiàn)的肝損害與原患疾病及其他病因相關(guān)性均不大。該患者本次入院初始治療的藥物卡絡(luò)磺鈉、血凝酶、丙戊酸鈉、奧硝唑等對(duì)肝功能影響較小，頭孢唑肟鈉對(duì)肝功能的影響為一過性的，且于11月2日停藥。使用上述藥物時(shí)患者肝功能無異常表現(xiàn)，故可排除本次使用的藥物對(duì)肝損害的影響。該患者使用PN制劑之前肝功正常，使用PN制劑12 d后出現(xiàn)疲倦、鞏膜黃染，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)臨床藥師會(huì)診后排除其他藥物因素，考慮為PNALD。調(diào)整“全合一”營養(yǎng)液的配方后，患者肝功能異常指標(biāo)得到明顯改善，ALT、AST在7 d后基本恢復(fù)正常，TBIL 7 d內(nèi)下降20%；繼續(xù)減少PN制劑的量，逐漸過渡到EN，最后恢復(fù)正常飲食，患者膽紅素峰值水平14 d下降50%，30 d肝功基本全部恢復(fù)正常。結(jié)合PNALD文獻(xiàn)報(bào)道[4]，考慮該患者的本次肝損害與PN制劑的使用相關(guān)性大。

3.2 PNALD可能的發(fā)病機(jī)制

PNALD的病因較復(fù)雜，多認(rèn)為與膽汁酸肝腸循環(huán)的破壞，細(xì)菌增殖、易位，缺乏腸道食物刺激，肝門脈血流減少，營養(yǎng)物（如肉毒堿、膽堿、?；撬幔┤狈σ约盎颊呤Ｓ嘈∧c長(zhǎng)度等因素有關(guān)[1]。就該患者而言，PN使用時(shí)間，PN中脂質(zhì)種類、攝入量，營養(yǎng)物的過剩，過多的氨基酸、糖以及熱量的攝入可能才是影響PNALD的重要因素。

3.2.1 PN使用時(shí)間 PNALD的基本病變?yōu)槟懼俜e，而膽汁淤積需要一定的過程和時(shí)間，一般在PN應(yīng)用后約2周出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為TBIL、γ-GGT，ALP、ALT、AST同時(shí)異常升高。PNALD的發(fā)生率與PN使用時(shí)間呈正相關(guān)，并且隨著PN使用時(shí)間的延長(zhǎng)，肝損害的程度越來越重[5]。該患者在使用PN制劑12 d后出現(xiàn)肝損害，并且以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

3.2.2 脂質(zhì)種類與攝入量 目前已證實(shí)長(zhǎng)期行PN患者膽汁淤積的發(fā)生與大豆油脂肪乳劑量呈正相關(guān)[6]，血清膽紅素隨著脂質(zhì)用量減少而下降，這說明PN中脂質(zhì)是PNALD發(fā)病的重要因素。一方面，脂質(zhì)提供大量能量，高能量本身就是PNALD的危險(xiǎn)因素之一。通常PN中脂質(zhì)主要為大豆油脂肪乳，無論其中富含的ω-6多不飽和脂肪酸，還是其代謝促炎產(chǎn)物花生四烯酸都可能與PNALD的形成有關(guān)。另一方面，大豆油脂肪乳還含有一定量的植物甾醇，而植物甾醇可能干擾細(xì)胞膜上與膽酸分泌有關(guān)的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而使細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度增加，最終導(dǎo)致膽汁淤積。

傳統(tǒng)的長(zhǎng)鏈脂肪乳劑需要肉毒堿的參與方能進(jìn)入細(xì)胞線粒體參與三羧酸循環(huán)，故在血清中的清除速度及水解速度均較慢。中鏈脂肪乳劑不需要肉毒堿即可直接進(jìn)入細(xì)胞線粒體進(jìn)行代謝，其血漿清除率和利用率更高，因而可能更適用于應(yīng)激狀態(tài)下肉毒堿缺乏的患者。脂肪乳劑是否對(duì)肝功能產(chǎn)生損害的關(guān)鍵是用量，目前認(rèn)為將PN配方中脂肪乳劑的量控制在1.0 g/（kg·d），可以避免或減少PNALD的發(fā)生[7]。

因此，當(dāng)該患者出現(xiàn)肝損害后，臨床藥師建議調(diào)整脂肪乳劑的品種，將長(zhǎng)鏈脂肪乳劑調(diào)整為中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，調(diào)整方案后患者的肝功能得到了改善。

3.2.3 營養(yǎng)物過剩 除了過多的脂質(zhì)攝入會(huì)增高PNALD的發(fā)生率，無論糖還是氨基酸營養(yǎng)物過剩也都會(huì)引起肝臟病理及生化改變，靜脈能量過剩將引起轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟脂肪變性。過多的能量攝入會(huì)增加胰島素的釋放，促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪酸氧化，形成脂質(zhì)沉積。過量的碳水化合物攝入一方面會(huì)引起門脈胰島素與糖原比升高，從而抑制肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶，而后者是肝臟脂肪酸β-氧化的限速酶；另一方面會(huì)增加肝臟乙酰輔酶A及誘導(dǎo)乙酰輔酶A羧化酶的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的合成[8]。

因此，臨床藥師在調(diào)整營養(yǎng)方案時(shí)建議減少營養(yǎng)底物的攝入，調(diào)整葡萄糖和脂肪的供能比例，減少氨基酸的劑量。將總能量從1 800 kcal[30 kcal/（kg·d）]減少為1 500 kcal[25 kcal/（kg·d）]，其中葡萄糖供能比例從62%增加到67%，脂肪供能比例從38%減少到33%，供氮量從13.6 g[0.23 g/（kg·d）]減少為12.8 g[0.21 g/（kg·d）]，調(diào)整后患者肝功能恢復(fù)明顯。

3.2.4 飲食 長(zhǎng)期禁食的患者易發(fā)生PNALD，此時(shí)腸道內(nèi)缺乏食物對(duì)腸黏膜的有效刺激，使腸蠕動(dòng)減少，胃腸激素水平降低，導(dǎo)致膽汁淤積[1]。另外，長(zhǎng)期禁食患者小腸黏膜萎縮，使腸黏膜屏障功能障礙，導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素增殖、易位；而感染本身也是形成PNALD的重要因素，同時(shí)也會(huì)進(jìn)一步減弱腸道蠕動(dòng)，形成惡性循環(huán)[2]。因此，當(dāng)胃腸道恢復(fù)一定功能時(shí)，應(yīng)盡可能改用EN。

3.2.5 特殊營養(yǎng)素 目前有研究者證實(shí)添加谷氨酰胺、魚油（富含ω-3多不飽和脂肪酸）等的特殊營養(yǎng)素，可預(yù)防和改善長(zhǎng)期靜脈營養(yǎng)導(dǎo)致的肝損害[9-10]。故臨床藥師在調(diào)整營養(yǎng)液配方時(shí)加入ω-3魚油脂肪乳注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液，對(duì)患者是有益的。

4 臨床藥師對(duì)預(yù)防PNALD的建議

對(duì)于需要接受長(zhǎng)期PN（＞2周）的患者，臨床藥師建議在制訂營養(yǎng)支持計(jì)劃時(shí)注意以下幾點(diǎn)[11-13]：（1）降低營養(yǎng)底物的攝入量，成人的脂肪乳劑量應(yīng)低于1.0 g/（kg· d），并采用中/長(zhǎng)鏈脂肪乳為佳。當(dāng)患者能通過胃腸道喂養(yǎng)時(shí)，營養(yǎng)底物的攝入量應(yīng)進(jìn)一步減少；并盡可能鼓勵(lì)患者進(jìn)食，以刺激胃腸激素的分泌，防止脂肪變性的發(fā)生。（2）長(zhǎng)期PN的患者應(yīng)采用循環(huán)輸注法，這樣機(jī)體血胰島素濃度較低，可促進(jìn)肝內(nèi)脂肪分解，防止肝脂肪變性的發(fā)生；嚴(yán)格的導(dǎo)管護(hù)理對(duì)預(yù)防PN導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生十分重要。（3）如胃腸有一定功能，應(yīng)盡可能使用EN，適量的EN或進(jìn)食能有效防止腸黏膜萎縮，預(yù)防腸道細(xì)菌易位造成的肝功能損害；EN應(yīng)添加膳食纖維，可防止腸道細(xì)菌增殖引起的全身性感染。（4）在PN中添加谷氨酰胺、魚油對(duì)患者是有益的。

5 結(jié)語

臨床營養(yǎng)藥物的合理應(yīng)用直接關(guān)系到重癥患者的恢復(fù)和預(yù)后[14]。從本研究可見，PNALD是應(yīng)用PN的常見并發(fā)癥，直接影響預(yù)后。而PN使用時(shí)間，PN中脂質(zhì)種類、攝入量，營養(yǎng)物的過剩，過多的氨基酸、糖以及熱量的攝入是造成PNALD的主要因素。這就要求在為患者制訂營養(yǎng)支持方案時(shí)要合理制訂營養(yǎng)方案，避免并發(fā)癥的發(fā)生。臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，應(yīng)結(jié)合患者的具體情況從藥師的角度協(xié)助醫(yī)師制訂更加安全、有效的個(gè)體化營養(yǎng)治療方案[15]，做好用藥監(jiān)護(hù)，以利于營養(yǎng)藥物安全、有效地利用，改善和調(diào)節(jié)患者營養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Pharmacists Participating in Pharmaceutical Care for Patients with Parenteral Nutrition-associated Liver Damage

WEI Lai，ZHAO Chunjing（Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the clinical nutrition therapy for patients with parenteral nutrition-associated liver dagame（PNALD），and to promote the rational use of nutrition drugs.METHODS：Clinical pharmacists participated in the treatment of a case of PNALD，and suggested adjusting 5%Glucose and sodium chloride injection 500 mL to 0.9%Sodium chloride injection 500 mL，30%Long-chain triglycerides 250 mL to 20%Medium/long chain fatty emulsion 250 mL，8.5%Compound amino acid injection（18 AA）1 000 mL to 8%Compound amino acid injection（15 AA）750 mL；additionally using 20%Alanyl glutamine injection 100 mL and 10%ω-3 Fish oil fat emulsion injection 100 mL in“all in one”parenteral nutrition（PN）formula.The remaining recipes remain unchanged.Reduced glutathione and S-methionine were also adopted for protecting liver and receding jaundice，and the amount of PN was decreased gradually and replaced by enteral nutrition（EN）.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists，and liver function of the patient recovered to normal.CONCLUSIONS：Main factors of PNALD include medication time of PN，types and intake of lipid，over nutrition.Clinical pharmacists provide pharmaceutical care in nutritional treatment for patients，which can assure effective and safe use of nutritional drugs，and reduce the occurrence of complication and ADR.

Clinical pharmacist；Parenteral nutrition-associated liver damage；Clinical nutrition therapy；Pharmaceutical care

R151.4

A

1001-0408（2017）17-2429-04

2016-08-01

2016-09-05）

＊主管藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床營養(yǎng)學(xué)。電話：023-63693137。E-mail：501760092@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.35