馮 鑫，高 穎，潘雪梅，毛佳佳，房德敏#（.天津市天津醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300；.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 30070）

·藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)·

阿侖膦酸鈉預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折的成本-效用分析Δ

馮 鑫1＊，高 穎1，潘雪梅1，毛佳佳2，房德敏1#（1.天津市天津醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300211；2.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 300270）

目的：評價阿侖膦酸鈉預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折的經(jīng)濟(jì)性，為骨質(zhì)疏松及骨量低下患者選擇經(jīng)濟(jì)、有效的藥物治療方案提供參考。方法：選擇Markov經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，以基礎(chǔ)用藥（鈣劑與維生素D3）和基礎(chǔ)用藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)作為基線數(shù)據(jù)，使用TreeAge Pro 2011軟件進(jìn)行成本-效用分析。以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）及增量成本效用比（ICUR）作為經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)，通過單因素敏感度分析考察所建模型的穩(wěn)定性。結(jié)果：基礎(chǔ)用藥組的QALY為0.704年，聯(lián)合用藥組的QALY為0.708年，兩組間的ICUR為714 252.44。對于髖部骨折后期和發(fā)生其他骨折的人群，聯(lián)合用藥組均是高成本、低收益，明顯不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；但是對于發(fā)生椎體骨折的人群，聯(lián)合用藥組發(fā)生骨折的累計概率明顯低于基礎(chǔ)用藥組，兩組間的ICUR僅為13 902.17，顯示出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；對于發(fā)生髖部骨折的人群，基礎(chǔ)用藥組和聯(lián)合用藥組發(fā)生骨折的累計概率相同，兩組間的ICUR為19 109.00，顯示出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；對于發(fā)生腕部骨折的人群而言，療效與經(jīng)濟(jì)性有待進(jìn)一步探討。結(jié)論：對于骨質(zhì)疏松性骨折的低風(fēng)險人群使用鈣劑和維生素D3來預(yù)防骨折更為經(jīng)濟(jì)；而對于易發(fā)生椎體和髖部骨折的高風(fēng)險人群，選擇阿侖膦酸鈉聯(lián)合基礎(chǔ)用藥則兼顧了有效性與經(jīng)濟(jì)性。

阿侖膦酸鈉；骨質(zhì)疏松；骨質(zhì)疏松性骨折；成本-效用分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。老年人代謝功能下降，是OP的高發(fā)人群，尤其是絕經(jīng)后婦女，其OP發(fā)病率為73%[1]。資料顯示，我國目前的OP患者大約有8 400萬人，預(yù)計到2020年將會增至2.866億人，其中骨質(zhì)疏松性骨折的患者占10%以上[2]。另據(jù)2006年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國還有數(shù)量為OP人群近3倍的骨量下降人群，一旦發(fā)生骨折，其生活質(zhì)量將會顯著下降，這也是老年人致死致殘的重要原因之一[3-4]。

骨質(zhì)疏松性骨折的治療比較復(fù)雜，需根據(jù)骨折的類型、部位、程度等選擇相應(yīng)的治療策略，其中藥物治療主要是針對骨折引起的疼痛及OP本身的治療[5]。阿侖膦酸鈉（Alendronate，ALN）是目前全球治療OP的首選藥物，在我國OP患者中的用藥頻度也始終保持在雙磷酸鹽類藥物的首位[6]。本研究對ALN聯(lián)合基礎(chǔ)用藥[鈣劑（Ca）+維生素D3（VitD3）]預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，為我國現(xiàn)階段OP及骨量低下患者選擇更加經(jīng)濟(jì)、有效的藥物治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索Medline、PubMed、Cochrane Library等3個英文期刊數(shù)據(jù)庫，以及CNKI、維普、萬方等3個中文期刊數(shù)據(jù)庫，檢索范圍設(shè)定為“題目/摘要（Title/Abstract）”，檢索詞為“阿侖膦酸鈉（Alendronate）”“福善美（Fosamax）”“骨質(zhì)疏松（Osteoporosis）”“骨折（Fractures）”，篩選條件限定為“臨床試驗(yàn)（Clinical trial）”，檢索時間為建庫之日至2015年8月31日。

共檢索出中英文文獻(xiàn)3 340篇。去重后再剔除男性患者、激素引發(fā)的OP、有骨折史者以及骨折發(fā)生率報道不全的文獻(xiàn)，最終選擇涵蓋所有年齡段絕經(jīng)后婦女、樣本量較大，且最貼近實(shí)際用藥情況的一篇文獻(xiàn)[7]作為本研究資料來源。

1.2 骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率的數(shù)據(jù)來源

該文獻(xiàn)納入的4 432例受試者來源于美國11家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，均為年齡在54～81歲的絕經(jīng)后婦女。其中基礎(chǔ)用藥組（Ca 500 mg/d+VitD3250 IU/d）2 218例、聯(lián)合用藥組（前24個月在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上加用ALN，劑量為5 mg/d，之后24個月ALN劑量增加至10 mg/d）2 214例，試驗(yàn)周期為48個月。受試者骨密度（Bone mineral density，BMD）經(jīng)檢測，T值小于－2.5的占36.6%，T值為－2.0～－2.5的占32.0%，T值為－1.5～－2.0的占31.4%，說明受試者既有OP患者（T值小于－2.5），也有骨量低下人群（T值為－1.0～－2.5）[7]。該文獻(xiàn)中既報道了椎體骨折（Vertebral fracture，VF）、髖部骨折（Hip fracture，HF）、腕部骨折（Wrist fracture，WF）等3種特征性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生情況，也報道了其他部位的骨折（Other fracture，OF）數(shù)據(jù)。

因經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型以1年作為一個周期，故各類骨折的發(fā)生率數(shù)據(jù)須按下述公式將該文獻(xiàn)中的4年發(fā)生率推算成1年發(fā)生率：Pn＝1－（1－P）n（式中，P為第1年時的骨折發(fā)生率，n為試驗(yàn)觀察年限，Pn為第n年時的骨折發(fā)生率）[8]。據(jù)文獻(xiàn)報道，HF患者年死亡率為20%～24%[9]，故本研究將HF年死亡率設(shè)定為22%。兩組患者不同部位骨折及死亡（Dead）的發(fā)生率比較見表1。

1.3 成本數(shù)據(jù)來源

表1 兩組患者不同部位骨折及死亡的發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of incidence of fracture and death in different parts of patients between 2 groups

成本包括直接成本、間接成本和隱性成本，因間接成本與隱性成本難以衡量，故本研究主要考慮直接成本，即藥品成本和住院治療成本。

1.3.1 藥品成本 選擇2014年我國市場銷售量最大的ALN（福善美，美國默沙東公司）和碳酸鈣D3（鈣爾奇D，美國輝瑞公司）作為研究藥品，查詢北京、天津、廣州、江蘇、海南等五省市發(fā)改委網(wǎng)站公示的2015年藥品價格，取中位數(shù)作為藥品成本。結(jié)果，福善美（70 mg×1片）價格為70.80元/盒，鈣爾奇D（500 mg鈣+200 IU VitD3×30片）價格為29.00元/瓶。

1.3.2 住院治療成本 將檢索詞設(shè)定為“骨質(zhì)疏松性骨折”和“費(fèi)用”，檢索“1.1”項(xiàng)下中文數(shù)據(jù)庫中關(guān)于我國骨質(zhì)疏松性骨折住院治療費(fèi)用的相關(guān)文獻(xiàn)，匯總不同部位骨質(zhì)疏松性骨折住院治療費(fèi)用的研究數(shù)據(jù)[10-15]，參照每年居民消費(fèi)價格指數(shù)對之進(jìn)行調(diào)整，取調(diào)整后的加權(quán)平均值作為本研究中不同部位骨質(zhì)疏松性骨折的住院治療成本。結(jié)果，VF住院治療成本為13 568.74元，HF為38 438.18元，WF為7 649.48元；OF的住院治療成本因缺少文獻(xiàn)報道，故依照2014年天津市醫(yī)保規(guī)定的骨折患者大致人均住院費(fèi)用10 000元進(jìn)行計算。此外，假設(shè)HF后期（Post-HF）采用保守治療，該部分住院治療成本為0元；但Post-HF可能會進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)，而我院2014年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的住院費(fèi)用約為40 000～50 000元，故在后期敏感度分析時將該成本調(diào)整至50 000元，討論其對模型穩(wěn)定性的影響。

1.4 效用值數(shù)據(jù)來源

本研究直接引用一篇國內(nèi)OP經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)[16]中的效用值數(shù)據(jù)。因研究對象的年齡為54～81歲，其中以65～74歲居多（占53.7%），故本研究以該年齡段的效用值進(jìn)行設(shè)定，分別為：OP健康狀態(tài)（Well）0.79，VF 0.71，HF 0.59，WF 0.75，Post-HF 0.69，OF 0.70。

1.5 給藥方案

基礎(chǔ)用藥組患者每日口服1片鈣爾奇D（500 mg鈣+200 IU VitD3）；聯(lián)合用藥組患者在基礎(chǔ)用藥組基礎(chǔ)上每周加服1片福善美（70 mg）。

1.6 建模r

選用Markov模型構(gòu)建本研究中藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型，設(shè)置Well、VF、HF、WF、Post-HF、OF、Dead等7個狀態(tài)[17-19]。Well狀態(tài)下可能會出現(xiàn)VF、HF、WF、OF，甚至Dead；VF、WF或OF狀態(tài)有可能恢復(fù)成Well，也可能再次發(fā)生骨折或Dead；而發(fā)生HF后，患者臥床制動導(dǎo)致發(fā)生其他骨折的概率幾乎為零，通常只能進(jìn)入到Post-HF或Dead狀態(tài)；Dead屬于終止?fàn)顟B(tài)。Markov模型各狀態(tài)間轉(zhuǎn)化示意圖見圖1（為避免圖中混亂，未標(biāo)示出其他狀態(tài)轉(zhuǎn)入Dead狀態(tài)的箭頭）。利用TreeAge Pro 2011軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)模擬并構(gòu)建Markov模型，詳見圖2。模型中各參數(shù)代碼、名稱及賦值見表2（表2中，不同部位骨折及Dead的1年發(fā)生率可視為模型各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化率）。

圖1 Markov模型各狀態(tài)間轉(zhuǎn)化示意圖Fig 1 Transformation of each state in Markov model

圖2 Markov模型圖Fig 2 Markov model diagram

因OP為慢性疾病，需長期治療，故本研究將模型周期設(shè)定為1年，循環(huán)20年。以各狀態(tài)的健康效用值作為計算質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality adjusted life year，QALY）時所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 基線分析

模擬20年兩種用藥方案的總成本和效用值，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的成本-效用比（Cost utility ratio，CUR）為5 703.58，基礎(chǔ)用藥組的CUR為1 171.99；兩種方案的增量成本-效用比（Incremental cost-utility ratio，ICUR）為714 252.44，即每多獲得1個QALY，聯(lián)合用藥組比基礎(chǔ)用藥組將多花費(fèi)714 252.44元，詳見表3。一般經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的成本效用閾值通常以3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross domestic product，GDP）估算，2014年我國人均GDP為46 531元，故成本效用閾值應(yīng)為139 593元。ICUR＞3倍人均GDP，說明對于本研究入選人群而言，加用ALN預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折與基礎(chǔ)用藥比較，并不具備經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

表2 模型中各參數(shù)代碼、名稱及賦值Tab 2 Model parameter code，name and assignment

表3 成本-效用分析結(jié)果Tab 3 Results of cost-utility analysis

對Markov模型中不同健康狀態(tài)的分支數(shù)據(jù)進(jìn)行剖析，詳見表4。由表4可知，聯(lián)合用藥組患者20年內(nèi)大多數(shù)處于Well狀態(tài)，不發(fā)生骨折的累計概率（FP）為0.851，這部分患者消耗了86.20%的治療成本，顯然不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；OF和Post-HF的分支數(shù)據(jù)顯示，相對于基礎(chǔ)用藥組，聯(lián)合用藥組均是高成本、低收益。但是，對于發(fā)生VF的患者，聯(lián)合用藥組的FP明顯低于基礎(chǔ)用藥組，兩組間的ICUR為13 902.17，提示聯(lián)合用藥具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；對于發(fā)生HF的患者，聯(lián)合用藥組與基礎(chǔ)用藥組的FP相同，兩組間的ICUR為19 109.00，提示聯(lián)合用藥具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。而對于發(fā)生WF的患者，雖然兩組間的ICUR為42 655.50，但是引用的數(shù)據(jù)文獻(xiàn)顯示，加用ALN后WF發(fā)生率高于基礎(chǔ)用藥組，因此ALN對預(yù)防WF的經(jīng)濟(jì)性還有待進(jìn)一步探討。

2.2 敏感度分析

表4 模型中不同健康狀態(tài)的分支數(shù)據(jù)Tab 4 Branch data of different health states in the model

2.2.1 概率敏感度分析 將模型中各轉(zhuǎn)化率上下浮動20%，考察所構(gòu)建Markov模型的穩(wěn)定性，其龍卷風(fēng)圖詳見圖3。由圖3可知，對模型影響最大的是兩種用藥方案的死亡率，其次是基礎(chǔ)用藥組OF與HF的發(fā)生率以及聯(lián)合用藥組HF的發(fā)生率，而兩種用藥方案WF的發(fā)生率對模型影響最小。

圖3 概率敏感度分析的龍卷風(fēng)圖Fig 3 Tornado chart of probabilistic sensitivity analysis

2.2.2 單因素敏感度分析 將除Post-HF治療成本以外的兩種用藥方案其他狀態(tài)的治療成本、效用值，以及治療時間（Treatment time，T）和藥品次均費(fèi)用等因素均上下浮動20%，考察單因素對模型構(gòu)建的影響；同時，考察Post-HF的治療成本從0元上調(diào)至50 000元后對模型構(gòu)建的影響，其龍卷風(fēng)圖詳見圖4。由圖4可知，對模型影響最大的變量是OF的效用值及治療時間跨度，其次是Well狀態(tài)的效用值及Post-HF的效用值，而HF的效用值及各類骨折的住院成本對模型幾乎無影響。

圖4 單因素敏感度分析的龍卷風(fēng)圖Fig 4 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

3 討論

3.1 ALN預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和經(jīng)濟(jì)性

一項(xiàng)關(guān)于ALN降低絕經(jīng)后婦女骨折風(fēng)險的研究指出，在T≤－2.0的絕經(jīng)后婦女或曾發(fā)生過骨質(zhì)疏松性骨折的人群中，使用10 mg ALN進(jìn)行骨折二級預(yù)防時，可以顯著降低VF、HF和WF的發(fā)生率；對T＞－2.0的人群進(jìn)行骨折一級預(yù)防時，僅能降低VF的發(fā)生率，而對其他部位的骨折沒有明顯的預(yù)防效果[20]。本研究結(jié)果顯示，對骨質(zhì)疏松性骨折高風(fēng)險人群使用ALN預(yù)防骨折可兼顧有效性和經(jīng)濟(jì)性，特別是有益于預(yù)防VF和HF，這與文獻(xiàn)[20]的結(jié)論比較一致。這提示臨床醫(yī)師在制訂治療方案前，應(yīng)對患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的預(yù)測評估，判斷患者發(fā)生骨折的風(fēng)險概率，這也是避免過度醫(yī)療的重要手段。

3.2 人口死亡率的影響

本研究所建模型中的人口死亡率是根據(jù)文獻(xiàn)[7]設(shè)定為4‰左右，隨死亡率降低，支付成本及效用值均有所增加，反之兩者均會下降，而且人口死亡率的變化對模型的影響很大。據(jù)預(yù)測，我國2020年55～59歲年齡段人口死亡率為4.92‰，高于本研究所引用的數(shù)據(jù)，且年齡越大死亡率越高[21]。因此，在我國實(shí)際的支付成本及所獲得的效用值可能還會略低于本研究所得結(jié)果。

3.3 原研藥和仿制藥

本研究選擇的是在我國市場占有量最大的ALN原研藥（美國福善美），而國內(nèi)ALN仿制藥的價格大約為其50%左右。假設(shè)價格下調(diào)50%，其他因素維持不變，可得ICUR下降345 349.33元，仍然大于3倍人均GDP，仍不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

3.4 貼現(xiàn)

在作經(jīng)濟(jì)學(xué)評價時，通常需要對成本與效用值進(jìn)行貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率通常按3%～5%計算。但因本研究所得結(jié)果已經(jīng)不存在經(jīng)濟(jì)性，故未再將貼現(xiàn)因素考慮在內(nèi)。

3.5 局限性

本研究選取的數(shù)據(jù)來源于美國11家臨床研究中心參與的臨床對照試驗(yàn)，但由于地區(qū)與種族間存在較大差異，尚不能客觀反映我國OP患者（黃種人）用藥后發(fā)生骨折的情況，而且國內(nèi)外的疾病發(fā)展?fàn)顩r也會有所不同，使研究結(jié)果存在偏倚。因此，下一步研究應(yīng)考慮納入更多亞洲人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。另外，本研究中的骨折概率是根據(jù)該臨床研究中4年試驗(yàn)的數(shù)據(jù)推算而來，患者用藥20年后的實(shí)際骨折發(fā)生率是否與推算結(jié)果存在差異還無從考證，這也可能是影響評價結(jié)果的因素之一。

4 結(jié)語

按照我國2014年國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平，在OP及骨量低下人群中使用ALN預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的成本遠(yuǎn)超出3倍人均GDP的成本效用閾值，說明該治療方案超出目前國家醫(yī)療保障的承受能力。但對于VF和HF的高風(fēng)險人群，使用ALN聯(lián)合基礎(chǔ)用藥是兼顧有效性和經(jīng)濟(jì)性的治療方案。目前，臨床一般采用監(jiān)測BMD的方式來評估骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險，但是有學(xué)者提出BMD隨訪不能改善骨折風(fēng)險評估[22]。2008年世界衛(wèi)生組織推薦了骨折風(fēng)險的評估工具FRAX，歐美國家和我國均在相關(guān)指南中推薦使用該工具，其規(guī)定當(dāng)髖部脆性骨折風(fēng)險≥3%、主要部位脆性骨折風(fēng)險≥20%時即需要實(shí)施治療[3，23-24]。

總之，在選擇ALN預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折前，應(yīng)充分利用FRAX對患者進(jìn)行骨折風(fēng)險評估，以選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r機(jī)，這是保證藥物治療有效性和經(jīng)濟(jì)性、減輕國家醫(yī)療保障負(fù)擔(dān)、避免醫(yī)療資源浪費(fèi)的重要措施。

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Cost-utility Analysis of Alendronate Sodium Preventing Osteoporotic Fractures in Postmenopausal Women

FENG Xin1，GAO Ying1，PAN Xuemei1，MAO Jiajia2，F(xiàn)ANG Demin1（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Hospital of Tianjin City，Tianjin 300211，China；2.Clinical Medical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300270，China）

Alendronate sodium；Osteoporosis；Osteoporotic fractures；Cost-utility analysis；Pharmacoeconomics

R977；R956

A

1001-0408（2017）17-2313-06

2016-07-07

2016-11-24）

（編輯：胡曉霖）

國家“十二五”科技支撐計劃子課題（No.2013BAI06B04Y023007）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-60910425。E-mail：fx_yutong@yeah.net

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-60910495。E-mail：fdm_wx@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.03

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the economics of alendronate sodium preventing osteoporotic fractures in postmenopausal women，and to provide reference for osteoporotic and osteopenia patients to select economical and effective therapy plan.METHODS：Using Markov economic model，TreeAge Pro 2011 software was used for cost-utility analysis using RCTs literature data of basic medication（calcium and vitamin D3）and basic medication combined with alendronate sodium as baseline data.Using quality adjusted life years（QALYs）and incremental cost utility ratio（ICUR）as economics evaluation indexes，the stability of established model was investigate by single factor sensitivity analysis.RESULTS：QALYs of the basic treatment group was 0.704 years，and QALYs of drug combination group was only 0.708 years.However，ICUR of two groups reached 714 252.44.For the late period of hip fracture and other fractures，drug combination group was in high cost and low benefit，obviously had no economic advantage.For vertebral fractures，the cumulative probability of fracture in drug combination group was significantly lower than basic treatment group，and ICUR of the two groups was only 13 902.17，with economic advantage.For hip fracture，the cumulative probability of fracture in basic treatment group was the same as drug combination group，and ICUR was 19 109.00，with economic advantage.For wrist fractures，curative effect and economy needed further study.CONCLUSIONS：For the low-risk population with osteoporotic fractures，calcium and vitamin D3are more economical in preventing osteoporosis fractures.For the high-risk population with vertebral and hip fractures，alendronate sodium combined with basic treatment is effective and economical.