佟易凡，鄭進，盛樹海，夏慶安

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

·論 著·

乳腺癌組織中SREBP1的表達及其相關(guān)性

佟易凡1，鄭進1，盛樹海1，夏慶安2

(唐山市工人醫(yī)院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

目的：探討固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義。方法：采用免疫組化方法(SP法)檢測80例手術(shù)切除的乳腺癌組織、30例正常乳腺腺體組織及30例乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1的表達情況。結(jié)果：SREBP1在正常乳腺腺體組織及乳腺纖維腺瘤組織中低表達，在乳腺癌組織中高表達。SREBP1的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)(P<0.05)，與組織學(xué)分級、腫瘤大小、病理組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式、ER/PR/HER2表達無關(guān)(P>0.05)。生存分析發(fā)現(xiàn)，SREBP1低表達組患者中位無病生存時間為73個月，高表達組為60個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.651，P=0.01)。結(jié)論：SREBP1是乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)指標(biāo)，檢測SREBP1有助于判斷乳腺癌患者的預(yù)后，有望成為乳腺癌靶向治療的一個新靶點。

乳腺腫瘤； 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1； 免疫組織化學(xué)； 預(yù)后

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2006年12月在我院乳腺外科手術(shù)切除并經(jīng)病理證實、有術(shù)后隨訪資料的早期(臨床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期)乳腺癌患者80例的石蠟包塊標(biāo)本。所有患者手術(shù)前均未接受過放療或化療。均為女性，年齡31～62歲，中位年齡52歲。其中病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌患者65例，浸潤性小葉癌15例。中位隨訪時間63個月，無病生存患者44例，有局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移患者36例。選取30例乳腺正常組織及30例乳腺纖維腺瘤組織作為對照。

1.2 試劑

兔抗人SREBP1濃縮性單克隆抗體為美國Santa Cruz公司產(chǎn)品，即用型免疫組化超敏SP試劑盒和DAB顯色劑購自福州邁新公司。

1.3 方法

1.3.2 SREBP1染色結(jié)果判定 SREBP1在正常細胞主要定位于細胞質(zhì)，而在腫瘤細胞主要定位于細胞核。陽性反應(yīng)的分級采用兼顧陽性細胞染色強度和陽性細胞所占百分比的判斷標(biāo)準(zhǔn)，染色強度分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)：無色為-，計0分；淡黃色為+，計1分；棕黃色為++，計2分；棕褐色為+++，計3分。每張切片隨機選擇4個高倍視野(×400)，每個視野隨機計數(shù)100個細胞，計算陽性細胞百分比，同時計分，<1%計0分；1%～24%計1分；25%～49%計2分；50%～75%計3分；>75%計4分，兩項得分相乘：0～3分為弱陽性表達“+”；4～8分為中等陽性表達“++”，9～12分為強陽性表達“+++”。本研究中將“+”定為SREBP1蛋白低表達，“++”及“+++”定為SREBP1蛋白高表達。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 SREBP1在3種組織中的表達

SREBP1在乳腺癌組織、正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中的表達情況見圖1。在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達于細胞質(zhì)，而在乳腺癌組織中主要表達于細胞核。

圖1 SREBP1在不同組織中的表達情況 免疫組化SP染色×400 A.SREBP1在乳腺纖維腺瘤組織中的表達；B.SREBP1在正常乳腺組織中的表達；C.SREBP1在乳腺癌組織中低表達；D.SREBP1在乳腺癌組織中高表達

正常乳腺組織中SREBP1低表達、高表達者分別為26例(86.7%)和4例(13.3%)，乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1低表達、高表達者分別為24例(80%)和6例(20%)，而乳腺癌組織中SREBP1低表達、高表達者分別為51例(63.8%)和29例(36.2%)，3種不同組織間SREBP1表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)，見表1。

表1 SREBP1在不同乳腺組織中的表達

組織類型nSREBP1表達低表達組高表達組χ2值P值正常乳腺腺體組織30264乳腺纖維腺瘤組織302466．8740．032乳腺癌805129

2.2 乳腺癌SREBP1蛋白表達與患者臨床病理指標(biāo)的關(guān)系

乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中SREBP1高表達所占比例明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，但SREBP1在不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)組間的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在TNM分期中SREBP1高表達所占比例在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義；SREBP1高表達與組織學(xué)分級、腫瘤大小、病理組織類型、ER/PR/HER2表達無關(guān)，見表2。

2.3 SREBP1蛋白表達與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

3 討 論

SREBP是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，它們通過控制膽固醇和脂肪酸合成所需關(guān)鍵酶和限速酶的表達來調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。在體內(nèi)，SREBP家族包括SREBP1a、SREBP1c和SREBP2 3個成員。SREBP1主要控制脂肪合成基因的表達。作為轉(zhuǎn)錄因子，SREBP家族合成后以無活性前體形式綁定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)膽固醇水平降低時，SREBP前體被激活、釋放、轉(zhuǎn)移至細胞核，進一步激活靶基因來加速膽固醇和脂肪酸的生物合成。當(dāng)體內(nèi)正常細胞發(fā)生惡變時，異常的脂肪合成增加成為腫瘤細胞病理改變的重要特征之一。本研究發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺組織及乳腺纖維腺瘤組織中SREBP1主要表達于細胞質(zhì)，而在乳腺癌組織中主要表達于細胞核，說明SREBP1在乳腺癌中被激活，作為轉(zhuǎn)錄因子在細胞核內(nèi)激活靶基因來發(fā)揮作用。

表2 臨床病理指標(biāo)與SREBP1蛋白表達的關(guān)系

臨床病理指標(biāo)例數(shù)SREBP1低表達組高表達組χ2值P值總體805129組織學(xué)分級 1級1082 2級4632145．150．076 3級241113淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 陰性362885．5740．018 陽性442321淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù) 1～318810 4～9151051．8930．388 ≥101156腫瘤大小 ≤2cm4229131．0740．300 >2cm且≤5cm382216TNM分期 Ⅰ期26224 Ⅱ期3822168．2310．016 Ⅲ期1679病理組織學(xué)類型 浸潤性導(dǎo)管癌6542230．1120．737 浸潤性小葉癌1596ER表達 陰性3822161．0740．300 陽性422913PR表達 陰性5633231．8780．171 陽性24186HER2表達 陰性6240201．6470．199 陽性1899

表3 局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移與SREBP1蛋白表達的關(guān)系

局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移例數(shù)SREBP1表達低表達組高表達組χ2值P值僅局部復(fù)發(fā)853局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移155102．8590．239僅遠處轉(zhuǎn)移1385

圖2 SREBP1蛋白表達與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

目前，抗脂代謝藥物已經(jīng)在臨床上用于治療肥胖。近年來，對脂代謝異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究越來越受到重視，有望為腫瘤的治療提供新的方向[6]。

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