王今，梁琳，杜瀛瀛

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,a 放療科，b 腫瘤科,合肥 230022)

·臨床研究·

多靶點(diǎn)分子靶向藥的皮膚不良反應(yīng)與干預(yù)措施

王今a，梁琳a，杜瀛瀛b

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,a 放療科，b 腫瘤科,合肥 230022)

目的 觀察分析口服多靶點(diǎn)分子靶向藥物的腫瘤患者的皮膚不良反應(yīng)，提出預(yù)防和干預(yù)措施。方法 收集并分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2006年8月至2017年1月期間，口服索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼出現(xiàn)皮膚毒性的46例患者的臨床資料。結(jié)果 手足綜合征、皮膚干燥、脫屑、斑丘疹、皮膚色素改變、毛發(fā)色素減退等是多靶點(diǎn)分子靶向藥的常見(jiàn)皮膚不良反應(yīng)，并針對(duì)性進(jìn)行藥物治療和健康教育。結(jié)論 早期針對(duì)多靶點(diǎn)分子靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行藥物治療和健康教育，可以改善患者生活質(zhì)量，提高用藥依從性。

抗腫瘤藥/副作用；皮膚表現(xiàn)；分子靶向治療；毒性作用

口服小分子多靶點(diǎn)類(lèi)分子靶向藥物在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，目前常用的有索拉非尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。索拉非尼和舒尼替尼都是口服的小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的雙重作用。前者用于晚期腎癌、肝癌的治療，后者用于治療晚期胃腸間質(zhì)瘤、腎癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族(VEGFR)的阿帕替尼，是VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌的三線(xiàn)治療[1]。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物相比，受體酪氨酸激酶抑制劑非特異性毒性明顯減少。但由于這類(lèi)藥物作用的靶點(diǎn)在皮膚組織常常大量表達(dá)[2-3]，抑制這些靶點(diǎn)后可能導(dǎo)致汗腺導(dǎo)管的病生理改變[4]、阻斷皮下毛細(xì)血管的修復(fù)機(jī)制[5]，引起血管退行和繼發(fā)血管修復(fù)能力下調(diào)等[6]，因此其皮膚不良反應(yīng)常見(jiàn)。

本文收集了該類(lèi)46例患者臨床資料，觀察并分析口服多靶點(diǎn)分子靶向藥物的腫瘤患者的皮膚不良反應(yīng)情況，提出干預(yù)措施，以期改善患者生活質(zhì)量，提高用藥依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006年8月至2017年1月期間我院腫瘤科三種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)皮膚毒性的46例患者臨床資料，使用的藥物情況見(jiàn)表1。

46例出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的患者均為病理明確診斷的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者?；疾〖坝盟幥闆r見(jiàn)表2。

1.2 治療方法 索拉非尼每日2次，每次400 mg；舒尼替尼每次50 mg，每日1次，服藥4周，停藥2周；而阿帕替尼起始劑量為500 mg，每日1次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件(NCI-CTCAE 4.0)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估皮膚毒性。上述三種藥物涉及的相關(guān)皮膚不良反應(yīng)包括脫發(fā)、皮膚干燥、指甲改變、手足皮膚綜合征、斑丘疹、皮膚色素變化等。

表1 常用多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

2 結(jié)果

46例多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑治療發(fā)生皮膚不良事件的情況見(jiàn)表3。

表3 46例患者皮膚不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

手足綜合征為治療過(guò)程中最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，一般在治療后2周左右出現(xiàn)。本組患者中有56.52%(26/46)發(fā)生足麻木感、燒灼感、紅斑腫脹，嚴(yán)重者伴有黃色漿液性滲出。其中1級(jí)和2級(jí)患者繼續(xù)原劑量給藥，手足皮膚損害呈現(xiàn)出“潮汐式”加重與緩解的特點(diǎn)；3級(jí)以上患者經(jīng)藥物減量和對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。阿帕替尼治療組中僅有2例(13.3%)患者出現(xiàn)了1級(jí)手足綜合征，在3種藥物中不良反應(yīng)最輕。

在8例使用舒尼替尼治療的腎癌患者中，有4例出現(xiàn)皮膚黃染，伴有毛發(fā)褪色。

皮疹是使用酪氨酸激酶抑制劑后另一種較為常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，用藥后有25例患者出現(xiàn)皮疹，發(fā)生部位以胸背部多見(jiàn)，皮疹通常出現(xiàn)在開(kāi)始治療的2～3周內(nèi)。多數(shù)表現(xiàn)為1級(jí)，未予以特殊處理，可以自行消退。僅有1例索拉非尼治療腎癌患者觀察到2級(jí)斑丘疹。未觀察到用藥后患者指甲、口腔黏膜等改變。

3 討論

對(duì)于出現(xiàn)手足綜合征的患者，建議自治療開(kāi)始后，穿舒適寬松的衣物和鞋子，防止足部受壓，使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑，避免皮膚過(guò)冷過(guò)熱的刺激，避免局部外傷[7]。若已出現(xiàn)手足綜合征，癥狀初現(xiàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)使用含10%尿素成分的油脂軟膏或乳液，蘆薈乳膏等。部分合并有明顯手足部疼痛的患者，可以在醫(yī)生指導(dǎo)下，口服普瑞巴林和解熱鎮(zhèn)痛藥，如布洛芬、撲熱息痛等[8]。對(duì)于手足綜合征輕度患者，可以維持藥物當(dāng)前劑量；對(duì)于手足綜合征嚴(yán)重患者，應(yīng)由皮膚科醫(yī)生評(píng)估，并與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商是否減量或停藥[9]。

部分舒尼替尼治療的腎癌的患者出現(xiàn)毛發(fā)褪色現(xiàn)象，此為舒尼替尼所特有的皮膚不良反應(yīng)[10]，一般在停用舒尼替尼2～3周后逐步恢復(fù)[11]。雖然這種改變不需要予以特殊治療，也不需要調(diào)整藥物劑量，但事先告知患者使用舒尼替尼可能會(huì)出現(xiàn)的這種變化，可以幫助患者增加治療依從性。

對(duì)于使用多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑患者，可出現(xiàn)干皮、瘙癢、水泡、蛻皮和皮膚角質(zhì)局部增厚等不良反應(yīng)[12]。對(duì)于皮膚干燥合并瘙癢的患者，溫水沐浴后及時(shí)涂抹溫和的潤(rùn)膚露，如維生素E軟膏，局部瘙癢嚴(yán)重者每晚口服10 mg氯雷他定可以改善患者癥狀，一般1～2周內(nèi)患者自我感覺(jué)癥狀緩解[13]。

多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的皮膚不良反應(yīng)與其抑制VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體功能，損害真皮層血管功能及其修復(fù)過(guò)程，導(dǎo)致過(guò)量的藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生毒性反應(yīng)相關(guān)。嚴(yán)重的手足皮膚反應(yīng)，不僅影響患者生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致治療中斷，從而影響抗腫瘤治療效果，因此應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視。隨著阿昔替尼、瑞戈非尼等新的口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的不斷上市，使用此類(lèi)藥物的患者越來(lái)越多，重視此類(lèi)藥物皮膚毒性的預(yù)防和嚴(yán)重程度評(píng)估，重視患者的健康教育和心理疏導(dǎo)，有利于減輕皮膚不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，提高用藥依從性，進(jìn)而增加抗腫瘤治療效果。

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Prevention and intervention for skin adverse effects in multi-target molecular targeted drugs treatment

WangJin*，LiangLin，DuYingying

(*DepartmentofRadiotherapy，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

Correspondingauthor:DuYingying,Email:duyingying@126.com

Objective To observe the skin adverse effects of oral multi-target molecular targeted drugs in tumor patients，and to provide prevention and intervention measures.Methods To collect and analyze the clinical data of 46 patients with skin toxicity of oral sorafenib，sunitinib and apatinib from August 2006 to January 2017 in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Hand-foot syndrome，dry skin，desquamation，rash，skin pigmentation，hair hypopigmentation and so on were common skin adverse reactions of multi-target molecular targeting drugs.Conclusion Importance of early health interventions multi-target molecular targeted skin adverse drug reactions can improve the quality of life of patients and improve medication compliance.

Antineoplastic agents/adverse effects；Skin manifestations;Molecular targeted therapy；Toxic actions

王今，副主任護(hù)師，Email：78538962@qq.com

杜瀛瀛，副主任醫(yī)師，Email：duyingying@126.com

R979.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.035

2017-05-16)