李虎年 何 婷 許 濤

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甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對(duì)可溶性B7-H4的影響

李虎年 何 婷 許 濤

目的 探討甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效及對(duì)血清中可溶性B7-H4的影響。方法 將110例原發(fā)性肝癌患隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各55例。對(duì)照組采取緩慢注入比柔比星、順鉑、氟尿嘧啶以及用比柔比星與碘化油混懸劑栓塞腫瘤血管。治療組緩慢注入鴉膽子油，用鴉膽子油與碘化油混懸劑栓塞腫瘤血管；同時(shí)給予甘氨雙唑鈉靜脈滴注。比較兩組臨床受益反應(yīng)率、不良反應(yīng)及疾病緩解率。監(jiān)測(cè)兩組血清可溶性B7-H4水平。結(jié)果 治療組患者臨床受益率明顯高于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為37.08%，對(duì)照組為54.01%，治療組明顯低于對(duì)照組(χ2=6.39，P<0.05)。治療組近期總緩解率為90.91%，對(duì)照組為72.73%，治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。治療后2周和1個(gè)月，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對(duì)照組同期，有顯著性差異(P<0.01)。結(jié)論 甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效顯著，下調(diào)血清中可溶性B7-H4水平可能與其療效有關(guān)。

原發(fā)性肝癌；甘氨雙唑鈉；鴉膽子油乳介入；可溶性B7-H4

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1139～1141)

原發(fā)性肝癌在早期癥狀常表現(xiàn)不典型，大多數(shù)患者在就診時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，隨著介入治療的逐漸發(fā)展及其獨(dú)特的療效，成為了中晚期肝癌患者重要療法[1-2]。肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)對(duì)原發(fā)性肝癌有一定療效，但遠(yuǎn)期效果尚不令人滿意，且不良反應(yīng)較多，而該病患者大部分年齡較大，常合并一些其他疾病或器官功能障礙等，探尋1種有效且安全的療法對(duì)治療原發(fā)性肝癌具有重要臨床價(jià)值[3-4]。研究表明，中醫(yī)藥可增強(qiáng)原發(fā)性肝癌患者對(duì)手術(shù)的耐受性以及機(jī)體的免疫功能，將中藥及其復(fù)方制劑用于原發(fā)性肝癌的介入治療地位越來(lái)越突出[5]。本研究對(duì)55例原發(fā)性肝癌中晚期患者采取甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入病例110例，為我院腫瘤科2013年3月至2015年7月收治的原發(fā)性肝癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各55例。對(duì)照組：男性40例，女性15例；年齡60～73歲，平均(65.62±8.83)歲；Chi1d肝功能分級(jí)：A級(jí)20例，B級(jí)35例，C級(jí)0例；臨床分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期26例；影像學(xué)檢查：巨塊型26例，結(jié)節(jié)型25例，彌漫型4例；生長(zhǎng)部位：肝右葉35例，肝左葉16例，雙葉4例。治療組：男性42例，女性13例；年齡61～75歲，平均(65.90±8.72)歲；Chi1d肝功能分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)36例，C級(jí)0例；臨床分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期25例；影像學(xué)檢查：巨塊型27例，結(jié)節(jié)型25例，彌漫型4例；生長(zhǎng)部位：肝右葉34例，肝左葉18例，雙葉3例。兩組患者性別、年齡、肝功能分級(jí)、臨床分期、腫瘤類(lèi)型及腫瘤部位等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合甲胎蛋白(AFPU)和影像學(xué)查診。入選標(biāo)準(zhǔn)：①滿足原發(fā)性肝癌診斷者；②Child肝功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)者；③Karnofsky評(píng)分≥60分者；④年齡18～70歲；⑤患者及其家屬知情，并簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不具備以上相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②藥物過(guò)敏者；③預(yù)計(jì)生存期小于6個(gè)月者；④門(mén)靜脈主干癌栓阻塞者；⑤合并其他嚴(yán)重疾病及精神患者。

1.2 方法

術(shù)前準(zhǔn)備：患者均進(jìn)行Seldinger's 插管，緩慢注入不同的栓塞劑及藥物。對(duì)照組：緩慢注入比柔比星40 mg/m2、順鉑60 mg/m2、氟尿嘧啶600 mg/m2，用混懸劑(比柔比星10mg 與碘化油10 mL)栓塞腫瘤血管。治療組：緩慢注入鴉膽子油40 mL，用混懸劑(鴉膽子油10 mL與碘化油10 mL)栓塞腫瘤血管；同時(shí)給予甘氨雙唑鈉(800 mg/m2)治療，于術(shù)前用100 mL生理鹽水稀釋靜脈滴注。術(shù)后：所有患者給予常規(guī)護(hù)肝、制酸護(hù)胃等對(duì)癥治療。兩組患者根據(jù)情況一般間隔4～6周給予1次重復(fù)介入治療。對(duì)照組共137次介入，平均每例2.5次，治療組共127次介入，平均每例2.3次；兩組患者的介入次數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者的臨床受益反應(yīng)率：評(píng)價(jià)指標(biāo)包括對(duì)疼痛、體力狀況以及體重改變。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：①鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%；②疼痛強(qiáng)度減輕>50%；③體力狀況按卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；④疼痛程度和體力狀況均穩(wěn)定，且非體液滯留體重增加≥7%。持續(xù)4周以上符合上述任1項(xiàng)，且無(wú)任1項(xiàng)惡化者，即確定為臨床受益者。兩組不良反應(yīng)：每一化療周期后均行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，采取WHO規(guī)定[7]的血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。兩組血清可溶性B7-H4水平測(cè)定：晨起抽取所有患者空腹外周血，室溫離心取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)分別于治療前及治療后2周、1個(gè)月測(cè)定。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

兩組近期療效依據(jù)WHO推薦實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解(CR)：瘤體無(wú)活性；部分緩解(PR)：腫瘤最大垂直徑乘積減少50%；穩(wěn)定(NC)：病灶兩徑乘積縮小50%，無(wú)新發(fā)病灶；進(jìn)展(PD)：病灶無(wú)改善，出現(xiàn)新發(fā)病灶?？偩徑饴?CR+PR+NC。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床受益反應(yīng)率比較

治療組臨床受益反應(yīng)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床受益反應(yīng)率比較(例，%)

注：a為與對(duì)照組相比，P<0.01；b為與對(duì)照組相比，P<0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為37.08%，對(duì)照組為54.01%，治療組明顯低于對(duì)照組(χ2=6.39，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較/例

注：a為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 兩組近期療效比較

治療組近期總緩解率為90.91%，對(duì)照組為72.73%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組近期療效比較/例

注：a 與對(duì)照組相比，P<0.05。

2.4 兩組患者血清可溶性B7-H4水平比較

治療后2周，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平較治療前顯著下降(P<0.01)。治療后1個(gè)月，兩組患者血清中可溶性B7-H4水平均顯著下降(P<0.01)。治療后2周和1個(gè)月，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對(duì)照組同期，有顯著性差異(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清可溶性B7-H4水平比較

注：a為與同組治療前相比，P<0.01；b為與對(duì)照組治療后同期相比，P<0.01。

3 討論

介入治療是中晚期原發(fā)性肝癌的常用療法，臨床將比柔比星、順鉑、氟尿嘧啶等用于原發(fā)肝癌治療均起到一定的治療效果[9]。然而，單純上述藥物干預(yù)整體效果尚待提高，且不良反應(yīng)多。以往認(rèn)為，肝動(dòng)脈化療栓塞為原發(fā)性肝癌中晚期臨床常用療法，但常由于肝細(xì)胞數(shù)量減少、肝微循環(huán)障礙以及轉(zhuǎn)化功能降低，引起化療藥物的吸收、分布、代謝以及利用度差，達(dá)到預(yù)期目的難度較大，尤其對(duì)中晚期老年原發(fā)性肝癌患者需一種安全有效的療法[10]。

鴉膽子油的主要成分為油酸，是從鴉膽子中提取的脂肪油，其有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，鴉膽子油乳劑已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療，且毒副反應(yīng)少，鴉膽子油乳也常用于動(dòng)脈栓塞達(dá)到治療腫瘤的效果[11-12]。鴉膽子油乳可直接靜脈給藥或動(dòng)脈灌注，聯(lián)合化療或放療均可提高療效，減輕毒副反應(yīng)，改善生活質(zhì)量等[13]。甘氨雙唑鈉為新型硝基咪唑類(lèi)化合物的一種，具有親腫瘤、低毒，對(duì)化療有顯著增敏作用。甘氨雙唑鈉可抑制聚合酶β，對(duì)腫瘤細(xì)胞中受損的DNA分子的修復(fù)和起腫瘤乏氧細(xì)胞的潛在致死損傷修復(fù)到抑制作用，從而提高化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅效果[14]。研究證實(shí)，甘氨雙唑鈉可明顯降低肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中肝癌細(xì)胞的耐藥性，對(duì)提高原發(fā)性肝癌的治療效果[14]。

本文用甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療，與傳統(tǒng)化療藥/碘油灌注栓塞化療治療比較，結(jié)果顯示：甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療患者的臨床受益率明顯高于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)；其不良反應(yīng)發(fā)生率為37.08%，治療組明顯少于對(duì)照組(P<0.05)；甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療的總緩解率為90.91%，顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。上述結(jié)果提示了甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌可起到增效減毒的效果。

可溶性B7-H4位于人體染色體1p11.1，對(duì)T細(xì)胞增殖、正常細(xì)胞周期發(fā)展等可抑制，負(fù)相調(diào)控細(xì)胞免疫應(yīng)答。研究顯示，血清中的可溶性B7-H4通過(guò)T細(xì)胞的負(fù)相調(diào)空作用，促進(jìn)癌細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)等[15]。可溶性B7-H4在原發(fā)性肝癌發(fā)展中的作用也已證實(shí)，即可溶性B7-H4與原發(fā)性肝癌的瘤灶大小、病理分期等臨床特征緊密相關(guān)，是評(píng)估原發(fā)性肝癌療效的有效臨床指標(biāo)[16]。本次結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2周和1個(gè)月，甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對(duì)照組同期，比較有顯著性差異(P<0.01)。提示了甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療對(duì)原發(fā)性肝癌起到更好的療效。

綜上所述，甘氨雙唑鈉聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌較傳統(tǒng)化療，起到了增效減毒的效果，下調(diào)患者血清中可溶性B7-H4水平可能與之有關(guān)。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy of Sodium Glycididazole Plus Brucea Javanica Oil Emulsion in Treating Primary Liver Cancer and the Influence on Soluble B7-H4

LIHunian,HETing,XUTao.People’sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine，Shiyan,442000

Objective To study the efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer,and the influence on serum level of soluble B7-H4.Methods 110 cases with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group,55 cases in each group.The control group was treated with amrubicin hydrochloride,cisplatinum,fluorouracil,and suspensions of amrubicin hydrochloride and iodinated oil bolting tumor blood vessels.The treatment group was treated with brucea javanica oil emulsion,suspensions of brucea javanica oil emulsion and iodinated oil bloting tumor blood vessels,and sodium glycididazole with intravenous drip.The clinical benefit rates,the incidence of toxic side effects,and disease remission rate were compared between the 2 groups.Serum level of soluble B7-H4 was detected in both groups.Results Clinical benefit rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.01，P<0.05).The incidence of toxic side effects in the treatment group(37.08%) was less than that of the control group(54.01%)(χ2=6.39，P<0.05).The total remission rate of the treatment group was 90.91%,which was superior to the control group,72.73%(P<0.01).Serum level of soluble B7-H4 of the treatment group was higher than the control group 2 weeks and 1 month after treatment with statistic difference(P<0.01).Conclusion Efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer is significant,and may be related to down-regulation of serum level of soluble B7-H4.

Primary liver cancer；Sodium glycididazole；Brucea javanica oil emulsion；Soluble B7-H4

442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院

許 濤

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.07.029

R735.7

A

1001-5930(2017)07-1139-03

2016-08-08

2017-04-10)