張玲玲， 劉寧紅，梁 軍

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老年套細胞淋巴瘤臨床特征及其影響預后因素

張玲玲1， 劉寧紅2，梁 軍1

目的 分析老年套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)的臨床病理特征及其影響預后因素，探討其合理治療模式。方法 回顧性分析2005-01至2015-07北京大學國際醫(yī)院腫瘤內科和北京老年醫(yī)院腫瘤內科收治的43例老年MCL患者，主要指標如年齡、分期、PS狀態(tài)、國際預后指數(shù)評分等和治療效果、生存情況。進行生存和預后因素分析。結果 全組患者中位年齡73歲(60～84歲)；男女之比為3.3∶1，43例均接受聯(lián)合化療。中位隨訪時間38個月，全組患者的5年總生存率為17.3%，2年無病生存率為27.2%，3年無病生存率為0。中位無進展生存期20個月。單因素分析顯示，MCL預后的影響因素包括治療前PS狀態(tài)、LDH、B癥狀、骨髓侵犯、外周血侵犯。而Cox回歸多因素分析結果顯示，只有PS狀態(tài)和骨髓侵犯對預后的影響有統(tǒng)計學意義。結論 老年MCL具有臨床分期晚、治療效果欠佳及預后差等特點。PS狀態(tài)和骨髓侵犯是預后的獨立危險因素。目前初治患者多采用以CHOP或R-CHOP為主的方案化療，不能治愈，需探索新的治療方法。

老年患者；套細胞淋巴瘤；臨床特點；治療；預后

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的一種少見亞型，在歐美國家占所有NHL的2.4%～6%[1]。 MCL診斷時多為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，多侵犯淋巴結、脾臟、骨髓及其他結外器官。其治療效果差，預后不良，文獻[2]報道MCL中位生存期3～4年，屬于NHL中預后最差的亞型之一。MCL多發(fā)于老年人，而老年人一般情況差，合并癥多。目前國內外對老年MCL的臨床特征及預后因素的報道較少，亟需尋找合理的治療方案。本研究回顧性分析北京大學國際醫(yī)院腫瘤內科和北京老年醫(yī)院腫瘤內科收治的完整的43例老年MCL患者的臨床資料，分析其臨床病理特征及對治療的效果、預后的影響因素等，并探討其合理的治療模式，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 收集北京老年醫(yī)院和北京大學國際醫(yī)院2005-01至2015-01收治的具有完整臨床治療和隨訪資料病例43例，均經(jīng)過世界衛(wèi)生組織(WHO)2008年淋巴瘤分類標準確診。治療前檢查包括體格檢查、血細胞計數(shù)及分類、肝腎功能、血LDH及β2微球蛋白水平、胸部X線片、B超、胸腹盆CT、骨髓穿刺等。治療前，所有病例依照Ann Arbor臨床分期標準進行分期，按ECOG體能狀態(tài)分級標準進行體力狀態(tài)評分(performance status, PS)，分析指標包括年齡、性別、分期、B癥狀、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase, LDH)水平、結外侵犯、骨髓侵犯、PS評分、國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分等。

1.2 方法 43例初治時接受聯(lián)合化療，化療方案為CHOP方案(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，地塞米松100 mg)或類似方案28例，利妥昔單抗(Rituximab, R, 375 mg/m2)聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)或類似方案15例。所有患者均接受至少6個周期化療。全部病例中共有14例接受原發(fā)灶放射治療，劑量為30～60 Gy。

1.3 療效評價標準 按照淋巴瘤療效評價標準指標[3]，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進展(progressed disease，PD)?？偵鏁r間(overall survival, OS)指首次確診至死亡或末次隨訪時間，無進展生存時間(progression free survival, PFS)指從治療開始至淋巴瘤復發(fā)/進展時間或死亡時間或末次隨訪時間，無病生存時間(disease free survival, DFS)指從治療獲得CR至腫瘤復發(fā)或死亡或末次隨訪時間。

1.4 隨訪 所有患者采用門診、住院、電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。隨訪至2015-12-31。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學處理，組間比較采用χ2檢驗，采用Fisher確切概率檢驗; 以Kaplan-Meier法進行生存分析，并行l(wèi)og-rank檢驗；預后影響因素分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床表現(xiàn) 43例發(fā)病年齡為60～84歲，中位年齡73歲。男33例，女10例，男女之比3.3∶1。

37例(86.0%)為晚期病例(Ⅲ～Ⅳ期)，33例(76.7%)以全身淋巴結大為首發(fā)癥狀。27例(62.8%)有結外侵犯，其中9例(20.9%)有骨髓侵犯；8例(18.6%)有外周血侵犯；13例(30.2%)脾臟侵犯，9例(20.9%)有胃腸道侵犯，4例(9.3%)有韋氏環(huán)侵犯。

2.2 治療效果 43例初始治療均接受聯(lián)合化療(表1)，總反應率(overall response rate, ORR, CR+PR)76.7%，CR率39.5%。9例病灶穩(wěn)定，1例于治療中PD。初治時28例接受CHOP或類似方案化療，15例接受R-CHOP或類似方案化療。CHOP組和R-CHOP組的總反應率分別為71.5%和86.7%，CR率分別為28.6%和60%，經(jīng)Fisher確切概率法檢驗，兩組間療效差異有統(tǒng)計學意義。全組隨訪時間5～75個月，中位隨訪時間38個月，中位OS 51個月，中位PFS 20個月。全組患者的5年總生存率為17.3%。 CHOP組和R-CHOP組的中位OS分別為35個月和61個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。14例于初次治療時接受放療，放療劑量30～60 Gy。與未接受放療患者的OS及PFS對比，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.256，P=0.990)。

表1 43例接受化療的初治老年套細胞淋巴瘤患者療效 (n；%)

2.3 影響預后的因素 對患者的性別、年齡、分期、PS狀態(tài)、IPI、LDH、B癥狀、結外侵犯、骨髓侵犯、消化道侵犯、脾臟腫大、外周血侵犯、血紅蛋白、白蛋白、β2-微球蛋白、ESR等進行預后分析，單因素分析顯示PS狀態(tài)、LDH、B癥狀、骨髓侵犯、外周血侵犯、化療方案對預后有影響(表2)。多因素分析顯示，PS狀態(tài)(P=0.042)、骨髓侵犯(P=0.035)對預后有影響，差異有統(tǒng)計學意義。

表2 43例套細胞淋巴瘤患者預后因素分析

3 討 論

MCL是一種好發(fā)于老年人，具有獨特生物學特性的B細胞NHL, 多表現(xiàn)為低度惡性和侵襲性,治療相對棘手,目前仍無法治愈,預后也較其他B淋巴細胞淋巴瘤差。MCL 分子遺傳學機制復雜，近幾年，雖然新的遺傳學機制不斷被發(fā)現(xiàn)，但對其本質還缺乏深入的認識。

文獻[4]報道，MCL發(fā)病年齡為32～86歲，中位年齡63～68歲，以男性居多，男女比例超過2∶1，發(fā)現(xiàn)時69%～90%的患者為晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，結外侵犯發(fā)生率高，骨髓浸潤(60%～79%)、脾臟浸潤(33%～75%)、血液浸潤(20%～58%)、多發(fā)性胃腸道累及(15%～40%)、肝臟侵犯(8%～30%)、韋氏環(huán)侵犯(10%～12%)，B癥狀的發(fā)生率為14%～32%[4,5]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年MCL患者男女比例為3.3∶1，86%為Ⅲ或Ⅳ期，33%有B癥狀，中位年齡66歲，與以上文獻報道相符。本研究結果發(fā)現(xiàn)，脾臟侵犯28.9%，有52.0%骨髓侵犯，有20.0%胃腸道侵犯，有17.8%外周血侵犯，有8.9%韋氏環(huán)侵犯。大部分患者PS狀態(tài)較差，ECOG評分2～4分者占60.5%(26/43)。提示老年MCL患者起病隱匿，腫瘤分期晚，一般狀態(tài)差，病情較重。

MCL的臨床特點是對治療的反應率高，但緩解期較短，采用傳統(tǒng)的治療方法是不可治愈的[6]。中位OS僅有3～4年[3]，中位DFS為20個月[7]，中位PFS為3.3個月，5年生存率低于30%[3]。但有一小部分患者呈相對惰性的臨床特點，生存期可達5～10年。本研究全組患者初治化療的總反應率為76.7%，CR率39.5%，中位OS為51個月，中位PFS為20個月。全組患者的5年總生存率為17.3%。與歐美報道相似[2,3,7]。

本研究中，患者初次化療方案為含蒽環(huán)類方案，CHOP組和R-CHOP組的總反應率分別為71.5%和86.7%，CR率分別為28.6%和60%。德國低度惡性淋巴瘤研究組(GLSG)[8]的一項包括122例初治MCL患者的前瞻性隨機臨床研究報道，CHOP及R-CHOP方案的總反應率分別為75%和94%，CR率分別為7%和34%，中位治療失敗時間(TTF)分別為14個月和21個月，但PFS和2年生存率無明顯差異，Howard等[9]研究也取得了相似的結果。提示R-CHOP和CHOP同樣是不能根治MCL的。

由于MCL患者就診時多為晚期，因此治療以化療為主，較少采用放療。本研究有14例接受放療，放療劑量30～60 Gy，研究顯示放療并未延長OS及PFS。文獻[10]報道，MCL對放療敏感，國外研究報道局限期的MCL病例初治時接受放療(RT)能明顯延長PFS，且有延長OS的趨勢。但晚期患者行侵犯野放療，雖然提高了近期反應率，但未觀察到PFS和OS的改善。

目前，LYM-3002研究是最新一項全球多中心III期隨機對照試驗，該研究表明，對于老年MCL，一線聯(lián)合硼替佐米(VR-CAP)可以明顯提高R-CHOP的近期和遠期療效[11]。該研究共收治487例MCL患者，中位隨訪40個月，R-CHOP組和VR-CAP組的中位PFS分別為16.1個月和30.7個月；R-CHOP組和VR-CAP組的CR率分別為42%和53%。R-CHOP組的中位OS為56.3個月，而VR-CAP組中位OS在初步分析截止時仍未達到。歐洲套細胞淋巴瘤協(xié)作組發(fā)起一項旨在對比R-CHOP和FCR方案在初治老年MCL患者療效的研究，首次證明R-CHOP治療MCL緩解后，加入美羅華維持治療是安全的，可以獲得比較理想的遠期生存[12]。來那度胺是一種免疫調節(jié)藥,通過干擾腫瘤細胞和基質間的相互反應或刺激免疫效應器等機制發(fā)揮抗腫瘤的作用。它既可以直接誘導MCL細胞凋亡，又可以增強利妥昔單抗對腫瘤細胞產(chǎn)生NK細胞介導的抗體依賴性細胞毒作用?；谏鲜鲅芯浚琑uan等[13]發(fā)起了來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗一線治療MCL的Ⅱ期多中心臨床研究,首次證明不適合進行高強度化療和自體造血干細胞移植的患者，一線治療選用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗非細胞毒化療方案是高效安全的, 值得臨床嘗試。

對于影響MCL的預后因素，文獻[4,14]報道不一，報道較一致的預后因素包括年齡、PS狀態(tài)、分期、LDH水平、B癥狀等；其他因素如結外侵犯、骨髓侵犯、脾腫大、外周血侵犯、β2-微球蛋白水平、血紅蛋白水平、IPI評分等的作用報道不一致。而對病理特征與預后的關系文獻報道較為一致，均認為瘤細胞生長形態(tài)、有絲分裂率、Ki-67水平對預后有影響。本研究結果發(fā)現(xiàn)，單因素分析顯示PS狀態(tài)、LDH、B癥狀、骨髓侵犯、外周血侵犯對總生存有影響、分期及IPI評分對預后無顯著影響；而多因素分析顯示，只有PS狀態(tài)和骨髓侵犯對預后有影響。

綜上所述，老年MCL具有臨床分期晚、一般情況差、初次診斷困難、治療效果欠佳及預后差等特點。近年，老年初治MCL患者的臨床研究取得了明顯的進展,患者可以有更多的方案進行選擇。本研究發(fā)現(xiàn)PS狀態(tài)和骨髓侵犯是影響老年MCL預后的獨立危險因素。傳統(tǒng)的R-CHOP方案和CHOP方案相比，可提高老年MCL患者的CR率，但不能明顯改善生存，下一步尚需探索新的治療方案。

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(2017-02-13收稿 2017-03-20修回)

(責任編輯 郭 青)

Clinical features and prognosis-related factors of mantle cell lymphoma in elderly patients

ZHANG Lingling1,LIU Ninghong2,and LIANG Jun1.
1.Department of Oncology, Peking University International Hospital, Beijing 102206,China;2.Department of Oncology, Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095,China

Objective To study the clinical features as well as therapeutic outcomes of elderly patients with mantle cell lymphoma (MCL) , identify the major prognostic factors and to explore the optimal approach.Methods We retrospectively analyzed 45 patients diagnosed with MCL in two hospitals between 2000 and 2007. Clinical data, including age，stage，performance status，international prognostic index，treatment modalities and clinical outcomes, were evaluated.Results The median age of the patients was 73 years (aged 60 to 84). The ratio of males to females was 3.3∶1. All the patients

combined chemotherapy. With a median follow-up of 38 months, the rates of 5-year overall and 2-year disease-free survivals were 17.3% and 27.2%, respectively. None remained disease-free at year 3. Median progression free survival was 20 months. There was no significant difference between the patients who had received CHOP regimen or R-CHOP regimen. Univariate analysis showed that PS, serum LDH levels, existence of B symptoms, bone marrow and peripheral blood involvement were the prognostic factors of overall survival for MCL patients. Cox regression multivariable analysis showed that only PS and bone marrow involvement were of statistic significance for prognosis.Conclusions Elderly patients with MCL are usually characterized by late staging, poor curative effect, and short survival.PS and bone marrow involvement are independent risk factors which affect the prognosis of elderly patients with MCL.MCL cannot be cured by standard CHOP or R-CHOP regimen. Newly diagnosed patients should be treated with novel modalities in order to improve the outcomes.

elderly patients; mantle cell lymphoma; clinical features; treatment; prognosis

張玲玲，碩士，主治醫(yī)師。

1.102206,北京大學國際醫(yī)院腫瘤內科，2.100095,北京老年醫(yī)院腫瘤內科

梁 軍，E-mail：junliang@pkuih.edu.cn

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