沈志高 陳 琦 龍小華 梁 曉 陸 紅#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所1(200001) 上海市寶山區(qū)大場鎮(zhèn)第三社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2

胃復(fù)春片或鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床研究

沈志高1,2*陳 琦1龍小華1梁 曉1陸 紅1#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所1(200001) 上海市寶山區(qū)大場鎮(zhèn)第三社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2

背景：中西醫(yī)結(jié)合治療可能成為提高幽門螺桿菌(Hp)根除率的新方法。目的：比較胃復(fù)春片和鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案用于Hp一線根除治療的療效和安全性。方法：141例初治Hp感染患者隨機分為3組，標準三聯(lián)組接受奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素治療，胃復(fù)春組和鉍劑組分別在標準三聯(lián)方案的基礎(chǔ)上加用胃復(fù)春片和枸櫞酸鉍鉀，療程均為14 d。療程結(jié)束后至少6周行13C-尿素呼氣試驗評估根除效果。分離培養(yǎng)Hp菌株進行藥敏試驗。結(jié)果：128例患者按方案完成治療和療效評估。胃復(fù)春組、鉍劑組、標準三聯(lián)組Hp根除率按ITT分析分別為83.7%、91.8%和79.1%，按PP分析分別為88.4%、97.8%和84.6%，胃復(fù)春組根除率低于鉍劑組，高于標準三聯(lián)組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。鉍劑組PP根除率顯著高于標準三聯(lián)組(P<0.05)。Hp對克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為33.3%、2.9%和70.5%。在克拉霉素耐藥株中，鉍劑組根除率顯著高于胃復(fù)春組和標準三聯(lián)組(100%對60.0%和66.7%,P均<0.05)。三組依從性均較好，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：胃復(fù)春片聯(lián)合標準三聯(lián)方案用于Hp一線根除治療具有較好的療效和安全性，但對克拉霉素耐藥株根除率較低。在克拉霉素高耐藥率且四環(huán)素難以獲得的地區(qū)，鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案是一項很好的選擇。

幽門螺桿菌； 根除治療； 胃復(fù)春片； 鉍； 抗藥性，細菌； 標準三聯(lián)療法

根除治療是控制幽門螺桿菌(Hp)傳染、預(yù)防或治療Hp感染相關(guān)疾病最主要的方法，然而，近年來隨著Hp對克拉霉素、甲硝唑等抗菌藥物耐藥的迅速增加，由質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、克拉霉素和阿莫西林/甲硝唑組成的標準三聯(lián)方案根除率逐年下降，已低于或遠低于80%，不再適合作為經(jīng)驗性治療的一線方案[1-2]。目前用于提高Hp根除率的方法包括調(diào)整抗菌藥物、增加劑量、延長療程、加用局部作用藥物等，研究證實在標準三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用鉍劑能提高克拉霉素耐藥菌株的根除率[3]，國內(nèi)外Hp感染處理共識報告亦推薦鉍劑用于Hp根除治療[1-2]。但鉍劑不宜長期服用且存在諸多禁忌證，在某些國家和地區(qū)甚至被禁止用于臨床。

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有很多治療胃病的良方，中西醫(yī)結(jié)合治療可能成為提高Hp根除率的新方法。我國Hp感染處理共識報告中也提到某些中成藥有提高Hp根除率的作用，但有待進一步驗證[2]。中成藥胃復(fù)春片的主要成分為紅參、香茶菜、枳殼(炒)，能改善胃黏膜微循環(huán)、抑制炎癥和萎縮，并具有一定的Hp體外抑制作用[4]，臨床實踐中亦發(fā)現(xiàn)服用胃復(fù)春片可使尿素呼氣試驗(UBT)結(jié)果呈陰性。本研究為一隨機平行對照臨床試驗，以14 d標準三聯(lián)方案為對照，比較胃復(fù)春片或鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案在初治Hp感染患者中的療效和安全性。

對象與方法

一、試驗設(shè)計

本試驗為單中心、隨機、開放、平行對照Ⅳ期臨床試驗，于2016年10月—12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院進行。試驗方案符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)和赫爾辛基宣言的要求，在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR-IIR-16008279)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

二、研究對象

本試驗受試者為接受胃鏡檢查并確診Hp感染的患者。納入標準：①因消化不良癥狀進行胃鏡檢查，確診為消化不良或消化性潰瘍(瘢痕期)；②快速尿素酶試驗(RUT)、13C-UBT、細菌培養(yǎng)中任意兩項陽性，確診為Hp感染；③既往未接受過Hp根除治療；④自愿參加試驗并簽署知情同意書。排除標準：①年齡<18歲；②曾接受過Hp根除治療；③胃部手術(shù)史；④嚴重心、肺、肝、腎以及血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌、精神系統(tǒng)疾??；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對試驗中所用藥物過敏；⑦入組前8周內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物、鉍劑或抑酸劑(PPI或H2受體拮抗劑)。

三、治療方案

臨床試驗所用藥物包括艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/片，阿斯利康制藥有限公司)、阿莫西林膠囊(0.25 g/粒，瑞陽制藥有限公司)、克拉霉素片(0.25 g/片，麗珠集團麗珠制藥廠)、胃復(fù)春片(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司)、枸櫞酸鉍鉀膠囊(0.3 g/粒，蘇州東瑞制藥有限公司)。

試驗設(shè)胃復(fù)春組、鉍劑組和標準三聯(lián)組，采用隨機化方法將入選受試者按1∶1∶1分入3組中。①標準三聯(lián)組：奧美拉唑20 mg，2次/d+阿莫西林1 g，2次/d+克拉霉素500 mg，2次/d。②胃復(fù)春組：胃復(fù)春片4片，3次/d+標準三聯(lián)療法(同標準三聯(lián)組)。③鉍劑組：枸櫞酸鉍鉀600 mg，2次/d+標準三聯(lián)療法(同標準三聯(lián)組)。療程均為14 d。試驗期間(2016年11月)發(fā)現(xiàn)14 d標準三聯(lián)療法根除率明顯低于80%，因此對試驗方案進行了修改，之后入組的受試者按1∶1隨機分入胃復(fù)春組和鉍劑組。

四、Hp培養(yǎng)和藥敏試驗

受試者根除治療前進行胃鏡檢查時于胃竇鉗取1塊黏膜組織，接種于含5%脫纖維羊血的選擇性腦心浸液瓊脂培養(yǎng)基(Thermo Fisher Scientific Inc.)，在37 ℃微需氧條件下(85% N2、10% CO2、5% O2)培養(yǎng)3～7 d，分離菌落傳代培養(yǎng)2～3 d，采用革蘭染色形態(tài)學(xué)觀察以及尿素酶、觸酶、氧化酶試驗等生化反應(yīng)鑒定Hp菌株。鑒定成功的菌株保存于-80 ℃含30%甘油的凍存液中。

采用瓊脂二倍稀釋法測定抗菌藥物對Hp菌株的最低抑菌濃度(MIC)。以ATCC43504標準菌株作為質(zhì)控菌株，將分離培養(yǎng)成功的Hp菌株混懸液(1×108CFU/mL)以細菌多點接種儀接種于含梯度濃度抗菌藥物的培養(yǎng)基中，37 ℃微需氧條件培養(yǎng)3 d，觀察培養(yǎng)結(jié)果，判斷MIC值。耐藥判定標準：克拉霉素MIC>2 μg/mL，阿莫西林MIC>0.5 μg/mL，甲硝唑MIC>8 μg/mL，四環(huán)素 MIC>0.5 μg/mL，左氧氟沙星MIC>2 μg/mL。

五、觀察指標

主要觀察指標為Hp根除率，次要觀察指標為Hp耐藥株和敏感株根除率、安全性和患者依從性。

受試者停藥后1～3 d內(nèi)接受第1次隨訪，收集治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況以評估安全性。安全性根據(jù)不良反應(yīng)對日常生活的影響分3個等級：輕度，對日常生活無影響；中度，對日常生活有一定影響；重度：日常生活無法進行。服藥量超過80%為依從性好。療程結(jié)束后至少6周行13C-UBT，結(jié)果<4‰判定為成功根除Hp。停藥期避免服用中藥、抗菌藥物和抑酸劑。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、試驗流程和基線資料

共141例初治Hp感染患者入選，其中胃復(fù)春組49例，鉍劑組49例，標準三聯(lián)組43例，128例患者按方案完成治療和療效評估。三組患者在性別、年齡、內(nèi)鏡診斷、抗菌藥物耐藥性、失訪率、依從性方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、Hp根除率

按ITT分析，胃復(fù)春組Hp根除率為83.7%(41/49,95% CI:73.3%～94.0%)，鉍劑組根除率為91.8%(45/49,95% CI:84.2%～99.5%)，標準 三聯(lián)組根除率為79.1%(34/43,95% CI:66.9%～91.2%)，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.067,P=0.216)。胃復(fù)春組和鉍劑組根除率雖高于 標準三聯(lián)組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.322,P=0.570;χ2=3.077,P=0.079)。

表1 三組受試者基線資料比較

按PP分析，胃復(fù)春組根除率為88.4%(38/43,95% CI:78.8%～98.0%)，鉍劑組根除率為 97.8%(45/46,95% CI:93.6%～100%)，標準三聯(lián)組根除率為84.6%(33/39,95% CI:73.3%～95.9%)，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.722,P=0.094)。胃復(fù)春組和鉍劑組根除率均高于標準三聯(lián)組，但僅鉍劑組與標準三聯(lián)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.248,P=0.618;χ2=4.874,P=0.027)。

三、Hp耐藥性

105例(74.5%)受試者Hp分離培養(yǎng)成功。藥敏試驗結(jié)果顯示，Hp對各抗菌藥物的耐藥率分別為：克拉霉素33.3%(35/105)，阿莫西林2.9%(3/105)，甲硝唑70.5%(74/105)，四環(huán)素1.0%(1/105)，左氧氟沙星32.4%(34/105)。

針對PP分析人群，克拉霉素耐藥亞組分析顯示，胃復(fù)春組克拉霉素耐藥株根除率顯著低于敏感株[60.0%(6/10)對95.0%(19/20),χ2=5.880,P=0.015]，鉍劑組和標準三聯(lián)組克拉霉素耐藥株與敏感株間根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[100%(13/13)對95.2%(20/21),χ2=0.638,P=0.425;66.7%(6/9)對83.3%(20/24),χ2=1.088,P=0.297]。在克拉霉素敏感株中，胃復(fù)春組、鉍劑組、標準三聯(lián)組間根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(95.0%、95.2%和83.3%,χ2=2.512,P=0.285)；在克拉霉素耐藥株中，鉍劑組根除率顯著高于胃復(fù)春組和標準三聯(lián)組(100%對60.0%,χ2=6.295,P=0.012;100%對66.7%，χ2=5.018,P=0.025)，胃復(fù)春組與標準三聯(lián)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(60.0%對66.7%,χ2=0.090,P=0.764)。

四、不良反應(yīng)和依從性

52例(36.9%)受試者根除治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中胃復(fù)春組17例(34.7%)，鉍劑組19例(38.8%)，標準三聯(lián)組16例(37.2%)，三組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.178,P=0.915)。不良反應(yīng)包括口苦、惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、頭暈、皮疹，癥狀均較輕微，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，未予特殊處理，癥狀于服藥期間或治療結(jié)束后自行緩解或消失。三組依從性均較好，分別為胃復(fù)春組93.9%(46/49)，鉍劑組100%(49/49)，標準三聯(lián)組95.3%(41/43)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.906,P=0.234)。

討 論

Hp對抗菌藥物耐藥是根除治療失敗最主要的原因，我國這一問題尤為突出。上海和北京地區(qū)Hp對克拉霉素的耐藥率從2000年的8.6%和14.8%上升至2009年的20.7%和65.4%，甲硝唑耐藥率則在40%～80%之間[5-6]。值得慶幸的是，Hp對阿莫西林耐藥極為少見(0～2.7%)[5-8]。Hp對克拉霉素、甲硝唑的高耐藥率導(dǎo)致標準三聯(lián)療法在我國的根除率已低于或遠低于80%[2]。

鉍劑是一種局部作用于胃黏膜的制劑，與抗菌藥物聯(lián)用能降低Hp對抗菌藥物的耐藥性，抑制Hp生長，從而提高標準三聯(lián)療法對Hp耐藥菌株的根除率[9]。2015年上海地區(qū)一項鉍劑聯(lián)合三聯(lián)方案(鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑，其中甲硝唑劑量為400 mg，4次/d)的研究[7]證實該方案在初治患者中可取得較好療效，14 d療程ITT根除率分別為88.8%和88.9%；含克拉霉素方案在克拉霉素耐藥株中的根除率為76.9%，顯著低于克拉霉素敏感株的98.6%(P=0.001)，含高劑量甲硝唑方案在甲硝唑耐藥與敏感株中的根除率則無明顯差異(93.3%對96.4%,P=0.802)。上海地區(qū)另一項研究[3]顯示，鉍劑聯(lián)合PPI+阿莫西林+克拉霉素方案療程14 d對克拉霉素耐藥株的根除率為80.0%，較標準三聯(lián)方案療程7 d(37.5%)提高42.5%。上述研究結(jié)果表明鉍劑聯(lián)合含克拉霉素三聯(lián)方案可部分克服克拉霉素耐藥，聯(lián)合高劑量甲硝唑方案可完全克服甲硝唑耐藥，鉍劑在克服抗菌藥物耐藥、提高Hp根除率方面具有重要作用。本研究結(jié)果亦顯示鉍劑聯(lián)合含克拉霉素三聯(lián)方案的ITT根除率為91.8%，達到Graham療效報告卡的良好級別(B級：90%～94%)[10]。

然而，鉍劑的臨床應(yīng)用有一定局限性，部分患者在治療過程中可出現(xiàn)口腔異味、舌苔和糞便呈灰黑色、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，導(dǎo)致服藥依從性降低，從而影響Hp根除率。20世紀70年代，歐洲曾發(fā)生因長期、大劑量使用鉍劑而發(fā)生腦病并導(dǎo)致嚴重后果，因此鉍劑在法國和日本被禁用。然而目前臨床上使用的鉍劑為不易溶解的無機鹽，全身吸收很少(<1%)，且根除治療方案中的鉍劑劑量小、療程短，血藥濃度遠低于中毒閾值50 μg/L，不具有神經(jīng)毒性。一項meta分析顯示含鉍劑療法除黑便外不引起嚴重不 良反應(yīng)，患者耐受性良好[11]。本研究中亦有部分患者服用鉍劑后出現(xiàn)黑便，停藥后即自行消失。

近年研究證明中醫(yī)中藥在Hp根除治療中具有一定地位和作用?；A(chǔ)研究證實數(shù)十種中藥單體具有不同程度的體外抗Hp作用[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)部分中藥復(fù)方有一定的體內(nèi)抗Hp作用，根除率為34%～90%不等[12]，在標準三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用某些中藥復(fù)方可提高Hp根除率和(或)進一步改善相關(guān)臨床癥狀，減少藥物不良反應(yīng)[13-14]。胃復(fù)春片由紅參、香茶菜和枳殼(炒)三味中藥組成，全方具有健脾益氣、活血解毒之功效，臨床上主要用于胃癌癌前病變、胃癌術(shù)后輔助治療以及慢性非萎縮性胃炎屬脾胃虛弱證患者。方中紅參的主要成分人參多糖具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用；枳殼具有抗炎、糾正病理狀態(tài)下的胃腸運動功能以及一定的鎮(zhèn)痛作用；香茶菜則能改善病變局部血液循環(huán)，促進黏膜修復(fù)再生。體外實驗發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春片具有一定的Hp抑制作用[4]，目前國內(nèi)已開展了一些胃復(fù)春片用于Hp根除治療的臨床研究。湖北地區(qū)一項研究[15]表明標準三聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素)聯(lián)合胃復(fù)春片的Hp根除率雖高于單純標準三聯(lián)方案(90%對83.3%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。浙江地區(qū)同類研究[16]則發(fā)現(xiàn)加用胃復(fù)春片能顯著提高標準三聯(lián)方案的Hp根除率(82.9%對 45.7%,P<0.01)。然而上述臨床研究樣本量小、結(jié)果不一，且只以低根除率的標準三聯(lián)方案作為對照，不足以準確判斷胃復(fù)春片在Hp根除治療中的作用。

本研究以標準三聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素)和鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案作為對照，評估胃復(fù)春片聯(lián)合標準三聯(lián)方案在初治Hp感染患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示胃復(fù)春組ITT和PP根除率分別為83.7%和88.4%，分別高于標準三聯(lián)組 的79.1% 和84.6%，但低于鉍劑組的91.8%和97.8%。盡管差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但從趨勢上看，胃復(fù)春片或鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案的根除率均優(yōu)于單純標準三聯(lián)方案。進一步分析3組方案對克拉霉素耐藥株的療效，同樣發(fā)現(xiàn)鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案療效最佳(100%)，明顯優(yōu)于胃復(fù)春片聯(lián)合標準三聯(lián)方案(60.0%)和單純標準三聯(lián)方案(66.7%)。此外，3組方案的不良反應(yīng)和依從性無明顯差異。

綜上所述，胃復(fù)春片聯(lián)合標準三聯(lián)方案用于Hp一線根除治療具有較好的療效和安全性，但與鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案相比仍有一定差距，對克拉霉素耐藥株的根除率較低。在鉍劑難以獲得的地區(qū)，該方案可能是提高Hp根除率的選擇，但尚需大樣本臨床研究加以證實。對于中藥抗Hp的療效，亟待進行更深層次的基礎(chǔ)和臨床研究。目前在克拉霉素高耐藥率地區(qū)如我國，鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑仍是共識推薦的一線治療方案，但在四環(huán)素難以獲得的地區(qū)或存在四環(huán)素禁忌證的患者，鉍劑聯(lián)合標準三聯(lián)方案作為替代亦可取得較好療效。

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(2016-12-27收稿；2017-02-05修回)

Weifuchun Tablet or Bismuth Combined with Standard Triple Therapy forHelicobacterpyloriEradication:A Clinical Trial

SHENZhigao1,2,CHENQi1,LONGXiaohua1,LIANGXiao1,LUHong1.

1DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001);2theThirdCommunityHealthServiceCenterofDachangTown,BaoshanDistrict,Shanghai

LU Hong,Email:hlu@sjtu.edu.cn

Helicobacterpylori; Eradication Therapy; Weifuchun Tablet; Bismuth;Drug Resistance,Bacterial; Standard Triple Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.05.007

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#本文通信作者，Email:hlu@sjtu.edu.cn

Background:Integrative traditional Chinese and western medicine may be a new approach to improve the eradication rate ofHelicobacterpylori(Hp).Aims:To compare the efficacy and safety of Weifuchun tablet versus bismuth combined with standard triple regimen as the first-line therapy of Hp infection.Methods:A total of 141 patients with Hp infection and na?ve to treatment were randomly assigned into 3 groups receiving a 14-day eradication therapy.In standard triple therapy group,esomeprazole,amoxicillin and clarithromycin were given twice a day;while in Weifuchun group and bismuth group,Weifuchun tablet and bismuth potassium citrate were added,respectively,to the standard triple therapy.Hp eradication was assessed by13C-urea breath test at least 6 weeks after the end of treatment.Hp isolates were tested for resistance to antibiotics.Results:One hundred and twenty-eight patients completed the study.Hp eradication rates in Weifuchun group,bismuth group and standard triple therapy group were 83.7%,91.8% and 79.1%,respectively by ITT analysis and 88.4%,97.8% and 84.6%,respectively by PP analysis.The eradication rate of Weifuchun group was lower than that of bismuth group and higher than that of standard triple therapy group,but the differences were not statistically significant (P>0.05).Only PP eradication rate of bismuth group was significantly higher than that of standard triple therapy group (P<0.05).The resistant rates of Hp to clarithromycin,amoxicillin and metronidazole were 33.3%,2.9% and 70.5%,respectively.For eradication of clarithromycin resistant strains,bismuth group was superior to Weifuchun group and standard triple therapy group (100%vs.60.0% and 66.7%,Pall <0.05).All three eradication regimens showed good compliance,and no significant difference in incidence of adverse events was found between the three regimens (P>0.05).Conclusions:Weifuchun tablet combined with standard triple regimen is safe and effective for use as first-line treatment for Hp infection,however,the eradication rate is relatively low in cases infected with clarithromycin resistant strains.Bismuth combined with standard triple regimen is a good alternative in areas with high clarithromycin resistance and regions where tetracycline is unavailable.