肖雨函+王乃智+張靜雯+曹金花+王鳳祥+崔雙瑋+付先軍

摘要：目的 探討植物類中藥藥性、功效和靶點之間的關(guān)聯(lián)性，分析中藥寒熱藥性效應(yīng)的分子機(jī)制，為詮釋中藥藥性的微觀作用機(jī)制和科學(xué)內(nèi)涵提供基礎(chǔ)。方法 整理2015年版《中華人民共和國藥典》中關(guān)于單味藥藥性與功效的記載，并參考《藥理學(xué)研究的新思路與新靶點》及《藥理學(xué)》，選取509種植物類中藥。計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）中記載植物類中藥藥性、功效、藥理作用和靶點的相關(guān)文獻(xiàn)。篩選靶點信息并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，采用MySQL5.7.13構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，運用R軟件平臺3.3.1中頻數(shù)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，研究植物類中藥藥性與功效、靶點的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果 509種植物類中藥中，寒性中藥227種，平性中藥106種，熱性中藥176種。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，與寒性關(guān)聯(lián)緊密的功效為止渴、清肝、通淋等，靶點為轉(zhuǎn)化生長因子-β2、肝微粒體酶等；與熱性關(guān)聯(lián)緊密的功效為溫中、散寒、散痞等，靶點為骨形態(tài)蛋白-2、類風(fēng)濕因子等；與平性關(guān)聯(lián)緊密的功效為斂肺、消脹、益精等，靶點為β-淀粉樣蛋白、前列腺素E2受體等。結(jié)論 中藥藥性、功效和靶點三者之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。

關(guān)鍵詞：植物類中藥；藥性；功效；靶點；關(guān)聯(lián)性；數(shù)據(jù)挖掘

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.023

中圖分類號：R2-05；R285.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）06-0091-06

Abstract： Objective To study the correlation among property， efficacy and target of herbal Chinese materia medica； To analyze the molecular mechanism of cold and heat property of Chinese materia medica； To provide references for explaination of microcosmic mechanism and scientific connotation of property of Chinese materia medica. Methods Recordings about property and efficacy of single medicine in 2015 edition of Pharmacopoeia of the People's Republic of China were sorted out. According to Pharmacological Research of New Ideas and New Targets and Pharmacology， 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected. Relevant articles about property， efficacy， pharmacologic action， and target in CNKI and Chinese Academic Journal Database （Wanfang Data） were searched by computers. The target information was screened and standardized， and the database was constructed by using MySQL5.7.13. The correlation between the property， efficacy and the target of the herbal Chinese materia medica was studied by using the frequency analysis and correlation rule algorithm of R software platform 3.3.1. Results 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected， including 227 kinds of cold-property medicine， 106 kinds of neutural-property medicine and 176 kinds of hot-property medicine. According to the result of data mining， efficacy of cold-roperty medicine was quenching thirst， clearing liver and treating stranguriaetc. The target was transforming growth

factor β2 and liver microsome， etc. The efficacy of hot-property medicine was warming the middle， releasing cold and dissolving lumps. The target was bone morphology protein 2， rheumatoid factor， etc. The efficacy of neutural-property medicine was clearing lungs， diminishing distension and increasing energy. The target was β-amyloid and prostaglandin E2 receptors. Conclusion There is certain correlation in property， efficacy and target in Chinese materia medica.endprint

Key words： herbal Chinese materia medica； property； efficacy； target； correlation； data mining

中藥的藥性主要包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性等，其中四氣、五味及歸經(jīng)為藥性理論綱領(lǐng)部分。寒、熱、溫、涼是中藥最基本的屬性，也是認(rèn)識并正確應(yīng)用中藥的基礎(chǔ)。藥性是中藥施之于機(jī)體之后產(chǎn)生的廣泛意義上的作用，可獨立于疾病而存在；功效是藥物作用人體后產(chǎn)生的對疾病有治療性的作用，與疾病相關(guān)聯(lián)而存在。歷代醫(yī)家都強(qiáng)調(diào)“藥性互參，性效結(jié)合”[1]，即藥性是主要針對機(jī)體生理狀態(tài)所產(chǎn)生的效應(yīng)，功效是主要針對機(jī)體病理狀態(tài)所產(chǎn)生的效應(yīng)。同時，藥性與功效又有密切的關(guān)聯(lián)性，即中藥各藥性可以從不同方面反映功效。由于藥性理論自身的復(fù)雜性，近年來運用現(xiàn)代方法研究中藥化學(xué)成分和藥效藥理作用方面的研究雖多，但對這些化學(xué)成分、藥效藥理作用的靶點和中藥藥性理論中的性味、歸經(jīng)、升降浮沉及中藥功效之間聯(lián)系的研究卻鮮有報道。對藥性與功能、靶點的關(guān)系進(jìn)行挖掘，可以明晰中藥通過哪種途徑作用于哪種功能靶點，藥性與功能靶點關(guān)系的研究還有助于性味配伍規(guī)律的明晰[2-4]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討不同藥性植物類中藥主要功效、相關(guān)靶點、藥理作用及藥理作用系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性，為進(jìn)一步認(rèn)識中藥藥性理論的分子機(jī)制和藥物組方應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

整理2015年版《中華人民共和國藥典》[5]中關(guān)于單味藥藥性與功效的記載，并參考《藥理學(xué)研究的新思路與新靶點》[6]及《藥理學(xué)》[7]，選取509種植物類中藥。計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)），以中藥藥名+靶點/因子/蛋白/受體/影響/表達(dá)/作用等作為檢索詞，檢索記載植物類中藥藥性、功效、藥理作用和靶點的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索日期：2015年10月31日。檢索時間范圍：1979年1月1日-2015年10月31日。采用布爾邏輯運算符“AND”“OR”定制檢索式：（SU=“中藥藥名”）AND（FT=“靶點”O(jiān)R FT=“因子”O(jiān)R FT=“蛋白”O(jiān)R FT=“受體”）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與本研究主題相符；②含有所需完整中藥靶點信息，包括藥名、藥性、功效、成分、復(fù)方名稱、復(fù)方組成、實驗對象、整體作用、中文靶點、英文靶點、對靶點的作用、文獻(xiàn)來源、單味藥性及藥理作用，學(xué)科領(lǐng)域不限；排除標(biāo)準(zhǔn)：①與本研究主題不符；②缺少中藥靶點信息；③重復(fù)發(fā)表/檢出文獻(xiàn)僅按1篇計算。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

藥物名稱、藥性、功效及靶點基本信息、靶點分類等按照2015年版《中華人民共和國藥典》[5]、《藥理學(xué)研究的新思路與新靶點》[6]和《藥理學(xué)》[7]進(jìn)行規(guī)范。如“抑制疼痛”規(guī)范為“止痛”。中藥分為寒、熱、溫、涼四性，反映了藥物的作用性質(zhì)，就本質(zhì)而言可歸為寒、熱二性，溫?zé)釋訇?、寒涼屬陰，寒與涼、熱與溫只是程度上的不同，沒有本質(zhì)的差異[8]。因此，本研究將“大寒”“寒”“微寒”“涼”規(guī)范為“寒”，“大熱”“熱”“溫”“微溫”規(guī)范為“熱”。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

采用CNKI自動導(dǎo)出功能，按文獻(xiàn)作者（AU）、題名（TI）、文獻(xiàn)類型（PT）、發(fā)表期刊名稱（TA）、第一研究機(jī)構(gòu)（AD）、出版時間（DP）、關(guān)鍵詞（KW）、文獻(xiàn)摘要（AB）等字段，導(dǎo)出文獻(xiàn)記錄，將所得結(jié)果保存為xls格式文檔，導(dǎo)出文獻(xiàn)題錄中的關(guān)鍵詞信息，對中藥相關(guān)信息進(jìn)行整理，類編成上文所列信息條目。采用MySQL5.7.13建立中藥藥性、功效及靶點相關(guān)信息數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用頻數(shù)分析與頻繁項集和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法[9-11]。頻數(shù)分析是對藥性和不同藥性中藥的功效、靶點、藥理作用、藥理作用系統(tǒng)進(jìn)行分析，以頻數(shù)分布來進(jìn)行評價總結(jié)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析研究藥性-功效、藥性-靶點的關(guān)聯(lián)性，分別以功效、靶點作為前項，中藥的寒熱藥性作為后項，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入R軟件平臺3.3.1。R語言在統(tǒng)計領(lǐng)域廣泛使用，是一種用來進(jìn)行數(shù)據(jù)探索、統(tǒng)計分析、作圖的解釋型語言。在R軟件平臺調(diào)用arules程序包進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的挖掘，以置信度和支持度等結(jié)果參數(shù)來評價，按照置信度降序排列，并將結(jié)果進(jìn)行可視化處理，以定量化其關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)篩選，共納入12 962篇文獻(xiàn)。在研究的509種中藥中寒性中藥最多，達(dá)227種（占44.60%），其次為熱性中藥176種（占34.58%），平性中藥106種（占20.83%）。

2.2 頻數(shù)分析

2.2.1 藥物功效 收集中藥功效190種，累計頻數(shù)為4049。頻數(shù)較高的功效是清熱、解毒、止痛、除濕、活血、化痰、祛風(fēng)、涼血、止血、行氣等，且寒性和熱性中藥功效的頻數(shù)較高，平性中藥相對較少，見圖1。

不同藥性中藥可具有相同的功效。圖1表明，具有清熱、解毒、涼血、利尿、止血、消腫、化痰等功效的中藥多為寒性，具有祛風(fēng)、活血、止痛等功效的中藥多為平性，具有止痛、行氣、除濕、活血、化痰等功效的中藥多為熱性中藥。此外，熱性中藥不具有涼血、清熱的功效，這與中醫(yī)基礎(chǔ)理論相一致。

2.2.2 作用靶點 收集中藥靶點433種，累計頻數(shù)為1665。不同藥性中藥相關(guān)的靶點頻數(shù)較高的是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Bcl-2蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、白細(xì)胞介素（IL）-6、Bax蛋白、IL-1β等。熱性中藥具有的相關(guān)靶點較多，其次是寒性和平性中藥，見圖2。

不同藥性中藥可具有同一相關(guān)靶點。圖2表明，寒性中藥多具有TNF-α、SOD、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、IL-6等相關(guān)靶點；平性中藥多具有TNF-α、1L-6、1L-1、1L-2等相關(guān)靶點；熱性中藥多具有TNF-α、Bcl-2蛋白、Bax蛋白、SOD等相關(guān)靶點。TNF-α是每種藥性中藥中頻數(shù)最高的靶點。endprint

2.2.3 藥理作用 收集中藥藥理作用1199種，累計頻數(shù)為4048。頻數(shù)較高的藥理作用有抗炎作用、止痛、抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗癌等，見圖3。

不同藥性中藥可具有相同的藥理作用。圖3表明，寒性中藥多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗腫瘤、降低血糖等藥理作用；熱性中藥多具有抗炎、抗腫瘤、止痛、抗氧化、抗菌等藥理作用；平性中藥多具有抗癌、止痛、抗炎、抗菌、治療糖尿病等藥理作用。

2.2.4 藥理作用靶系統(tǒng) 收集中藥藥理作用系統(tǒng)13種，累計頻數(shù)為4552。頻數(shù)較高的藥理作用系統(tǒng)有呼吸系統(tǒng)、血液/血液形成器官、泌尿生殖系統(tǒng)/性激素、心血管系統(tǒng)等，見圖4。

圖4表明，3種藥性中藥大多具有呼吸系統(tǒng)、血液/血液形成器官、泌尿生殖系統(tǒng)/性激素、心血管系統(tǒng)等藥理作用靶系統(tǒng)，以寒性中藥與熱性中藥為主。如呼吸系統(tǒng)的頻數(shù)最高，以熱性中藥（649種）和寒性中藥（586種）為主，平性中藥較少（212種）。

2.3 關(guān)聯(lián)分析

2.3.1 藥性-功效 藥性-功效關(guān)聯(lián)規(guī)則按照置信度由高到低排列見表1。結(jié)果表明，與寒性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的功效是止渴、清肝、通淋、清肺、消癰、清心、除煩、下乳等。與平性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的功效是斂肺、消脹，其次是益精、退翳、息風(fēng)、通利關(guān)節(jié)等。與熱性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的功效是溫中、散寒、散痞、宣通鼻竅、補(bǔ)腎陽、壯陽等。三者比較具有明顯差異。

2.3.2 藥性-靶點 藥性-靶點關(guān)聯(lián)規(guī)則按照置信度由高到低排列見表2。結(jié)果表明，與寒性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的靶點是轉(zhuǎn)化生長因子-β2（TGF-β2）、肝微粒體酶，其次是雄激素受體（AR）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、TGF-β1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等。與平性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的靶點是β-淀粉樣蛋白，其次是前列腺素E2受體、低密度脂蛋白（LDL）受體等。與熱性中藥關(guān)聯(lián)程度較高的靶點是骨形態(tài)蛋白-2（BMP-2）和類風(fēng)濕因子（RF），其次是p53蛋白、氨基丁酸（GABA）受體、M膽堿能受體、血小板活化因子（PAF）、IL-5、Bax蛋白等。不同藥性中藥密切相關(guān)的靶點具有明顯差異。

3 討論

本研究以藥性-功效和藥性-靶點為主線，以藥理作用和藥理作用系統(tǒng)為輔助，探討藥性、功效、靶點三者之間的關(guān)聯(lián)性。通過對2015年版《中華人民共和國藥典》、CNKI、萬方數(shù)據(jù)中藥性、功效、靶點的數(shù)據(jù)整理與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，明確了中藥的主要功效及相關(guān)靶點，為藥性用于組方用藥提供理論依據(jù)。在關(guān)聯(lián)分析中置信度越高則關(guān)聯(lián)程度越高，其結(jié)果和藥性-功效、藥性-靶點頻數(shù)分析一致。這為基于藥性的遣藥組方提供了依據(jù)，為中藥臨床應(yīng)用及中藥方劑現(xiàn)代開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。

決定中藥寒熱藥性的主要依據(jù)是藥效[12]。依據(jù)藥性與功能靶點、作用方式的關(guān)系，在藥物性能明確的基礎(chǔ)上，可推斷藥物的作用[9]。本研究結(jié)果表明，植物類中藥藥性與功效、靶點之間存在一定關(guān)聯(lián)性。

頻數(shù)分析與關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，寒性中藥頻數(shù)最高的功效是清熱，靶點是TNF-α，藥理作用是抗炎作用，藥理作用系統(tǒng)是呼吸系統(tǒng)。與寒性中藥關(guān)聯(lián)程度最高的功效是止渴，靶點是TGF-β2。呼吸系統(tǒng)感染的主要表現(xiàn)是低熱不退、咳嗽、鼻咽部不適等肺胃余邪未盡之癥狀，并且常可伴口渴、心煩、失眠、舌質(zhì)紅、脈細(xì)數(shù)或數(shù)等陰虛內(nèi)熱之象。經(jīng)過運用清熱解毒，清營涼血透邪法之后，獲得了較令人滿意的療效[13]。本研究藥理作用系統(tǒng)是根據(jù)中文靶點分類，結(jié)果與寒涼性針對機(jī)體熱證所用，一般具有清熱瀉火、涼血解毒等作用相符[14]。

熱性中藥中頻數(shù)最高的功效是止痛，靶點是TNF-α，藥理作用是抗炎作用，藥理作用系統(tǒng)是呼吸系統(tǒng)；與熱性中藥關(guān)聯(lián)程度最高的功效是溫中，靶點是BMP-2和RF。呼吸系統(tǒng)外感病病因調(diào)查顯示，自然氣候中寒冷季節(jié)呼吸系統(tǒng)外感病發(fā)病數(shù)多元逐步回歸分析顯示，風(fēng)寒因素（寒冷指數(shù)）對外感發(fā)病的影響最為顯著[15]。這與《素問·至真要大論篇》指出的“寒者熱之，熱者寒之”，溫?zé)嵝葬槍C(jī)體寒證所用，一般具有溫里散寒、溫經(jīng)通絡(luò)等作用相符[14]。

平性中藥中頻數(shù)最高的功效是祛風(fēng)，靶點是TNF-α，藥理作用是抗癌，藥理作用系統(tǒng)是呼吸系統(tǒng)；與平性中藥關(guān)聯(lián)程度最高的功效是斂肺，靶點是β-淀粉樣蛋白。呼吸道感染后出現(xiàn)咳嗽，屬中醫(yī)外感咳嗽范疇，呼吸道感染后咳嗽以風(fēng)邪為主要病因，以風(fēng)邪束肺、肺失宣降為主要病機(jī)，并提出風(fēng)邪束肺證型[16]。

本研究結(jié)果表明，寒性中藥多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗腫瘤、降低血糖等藥理作用，熱性中藥多具有抗炎作用、抗腫瘤、止痛、抗氧化、抗菌等藥理作用，平性中藥多具有抗癌、止痛、抗炎作用、抗菌、治療糖尿病等藥理作用。3種藥性中藥大多作用于呼吸系統(tǒng)，多以熱性中藥（649種）為主，血液和血液形成器官多以寒性中藥為主。

本研究明確了各藥性中藥的功效、相關(guān)的靶點及具有的藥理作用之間的關(guān)聯(lián)性，研究結(jié)果與各藥性功能的經(jīng)典認(rèn)識大致相符。針對關(guān)聯(lián)分析中較低的支持度，部分由中藥的多元性導(dǎo)致對臨床中藥運用多元性的分析發(fā)現(xiàn)，臨床中藥運用有辨病用藥、辨證用藥、辨癥用藥、辨體用藥、辨期用藥、辨時用藥、辨地域用藥、辨痼疾用藥、辨中藥藥理作用用藥9種常用方法[17]。本研究僅對509種植物類中藥進(jìn)行研究，未包含所有中藥，這可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)中部分關(guān)聯(lián)分析支持度較低。此外，某些中藥的文獻(xiàn)記載不全，可利用的文獻(xiàn)資源有限，在關(guān)聯(lián)分析時缺少部分藥性的關(guān)聯(lián)，因此存在一定局限性。在未來的研究中需加入藥性組合的研究，以推進(jìn)藥性理論的現(xiàn)代發(fā)展，使其在現(xiàn)代中藥研究開發(fā)中發(fā)揮指導(dǎo)作用。

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（收稿日期：2016-06-03）

（修回日期：2016-07-24；編輯：向宇雁）endprint