溫勇 李燕婧

【摘要】干眼癥是一種由各種不同的功能和眼表保護(hù)機(jī)制紊亂所致的眼表疾病， 可引起視力障礙、淚膜不穩(wěn)定和不適等。近年來(lái)，圍絕經(jīng)期患者中有上述眼部癥狀者明顯增多，由于該人群干眼癥發(fā)病因素及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外至今仍缺乏有效的、規(guī)范化的治療手段。筆者檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)以及PubMed 1998～2016年收載的公開(kāi)發(fā)表的期刊雜志中有關(guān)圍絕經(jīng)期干眼癥的基礎(chǔ)性研究文獻(xiàn)，對(duì)于圍絕經(jīng)期干眼癥的發(fā)病機(jī)制、治療方法、動(dòng)物模型的研究情概況進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 圍絕經(jīng)期干眼癥； 發(fā)病機(jī)制； 治療方法；動(dòng)物模型

【中圖分類(lèi)號(hào)】R27111+6【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2017）10-0062-04

Abstract：

Keywords：

干眼癥，亦稱角結(jié)膜干燥癥（Keratoconiunctivitis Sicca，KCS），是指任何原因造成的淚液質(zhì)或量異?；騽?dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降并伴有眼部不適和（或） 眼表組織病變特征的多種疾病的總稱[1]，是圍絕經(jīng)期女性的常見(jiàn)病之一[2]。干眼癥始載于傅仁宇的《審視瑤函》[3]，屬于中醫(yī)“神水將枯癥”、“白澀病”等范疇，以眼睛干澀和異物感為主要癥狀，常伴癢感、痛灼熱感、眼皮緊繃沉重、分泌物粘稠、怕風(fēng)、畏光、對(duì)外界刺激很敏感等癥狀。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)干眼癥已成為全球流行性疾病，我國(guó)不同地區(qū)干眼癥發(fā)病率為137%～524%， 而絕經(jīng)期這一特定階段的發(fā)病率已達(dá)385%，患者不僅具有眼部不適的局部癥狀，還常伴有易怒、煩躁、潮熱汗出、心悸失眠等全身癥狀，嚴(yán)重影響正常閱讀和工作[4-5]。近年來(lái)圍絕經(jīng)期干眼癥發(fā)病率逐漸上升，研究和防治工作越來(lái)越受到重視。筆者就近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)圍絕經(jīng)干眼癥的發(fā)病機(jī)制、治療及動(dòng)物模型等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1發(fā)病機(jī)制

圍絕經(jīng)期干眼癥的病因十分復(fù)雜，如全身性疾病、藥物、環(huán)境污染、眼局部的炎性反應(yīng)、眼瞼位置異常及女性圍絕經(jīng)期體內(nèi)激素的減少等。盡管引起干眼癥的病因不同，但炎癥成為干眼癥發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的因素，性激素分泌失衡也共同參與干眼癥的發(fā)病過(guò)程， 因此不同類(lèi)型的干眼癥表現(xiàn)出類(lèi)似眼表異常的病理改變。

11炎癥反應(yīng)干眼癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來(lái)相關(guān)研究表明[6]，所有類(lèi)型的干眼癥都與眼表的炎癥相關(guān)，基于免疫的炎癥反應(yīng)是各種類(lèi)型干眼癥發(fā)病的共同機(jī)制。在炎性反應(yīng)中，炎性細(xì)胞分泌的炎癥因子通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞的增生導(dǎo)致對(duì)淚腺的免疫攻擊，使淚液分泌反射所必需的正常神經(jīng)受損，減少淚腺的神經(jīng)支配，進(jìn)一步加重淚腺腺泡的萎縮，使淚腺分泌功能下降，最終導(dǎo)干眼癥的發(fā)生。Pflugfelder[7]認(rèn)為，淚腺及眼表面的炎癥可導(dǎo)致淚腺及眼表上皮細(xì)胞損傷及凋亡，淚液中水樣液及黏液的分泌減少，另外趨化因子及其受體對(duì)淋巴細(xì)胞趨化、聚集到炎癥部位也起著關(guān)鍵作用 。Zoukhri等[8] 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 外生性IL-1β或TNF-α水平增加會(huì)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放， 從而削弱淚腺的分泌。

12性激素水平失衡人體內(nèi)主要的性激素有雄激素、雌激素、孕激素，而眼是性激素作用的靶器官，激素水平降低可減少瞼板腺脂質(zhì)的分泌量，使淚膜穩(wěn)定性降低，淚液蒸發(fā)增強(qiáng)，淚膜破裂時(shí)間縮短[9]。雄激素、雌激素、孕激素和催乳素受體廣泛分布于人、兔和鼠的淚腺、角膜、結(jié)膜等眼表組織中，這些組織是性激素在眼部作用的靶點(diǎn)[9-11]，激素水平降低通過(guò)激素受體使角膜和結(jié)膜上皮受損，從而加重干眼癥。

121雄激素對(duì)干眼癥的影響Rocha EM等[12]在對(duì)人眼組織雄激素受體開(kāi)展免疫組化研究時(shí)發(fā)現(xiàn)雄激素受體存在瞼板腺腺泡上皮細(xì)胞核上，表明瞼板腺是激素靶點(diǎn)。Sullivan DA[9]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素可以通過(guò)刺激TGF-β合成，使淚腺中TNF-α、IL-1β的水平降低，從而發(fā)揮免疫抑制作用，使淚腺免受炎癥刺激。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[13]也顯示大鼠淚腺上皮細(xì)胞為雄激素的靶細(xì)胞，腺泡及腺管上皮細(xì)胞核為雄激素受體，雄激素通過(guò)性-雄激素-垂體軸發(fā)生效應(yīng)來(lái)控制大鼠淚腺分泌的mRNA 水平。雄激素對(duì)淚膜作用機(jī)制的研究已十分充分并得到公認(rèn)，若雄激素水平過(guò)低而不能支持淚腺功能，淚液分泌減少，引起細(xì)胞因子貯積，啟動(dòng)并維持炎性反應(yīng)而發(fā)生干眼癥。從以上研究可以看出，雄激素水平的紊亂影響了瞼板腺分泌功能及淚腺分泌功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，眼表組織發(fā)生病理性改變，產(chǎn)生干眼癥。

122雌激素對(duì)干眼癥的影響臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)婦女絕經(jīng)前后干眼癥發(fā)病率較高，絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代治療者干眼癥的發(fā)生率明顯低于未接受者，因而推測(cè)干眼癥的發(fā)生可能與性激素水平的降低有關(guān)。林靜等[11] 研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體能促進(jìn)角膜上皮凋亡，雌激素水平降低后，角膜上皮受損后引起干眼。Suzuki 等[10]認(rèn)為雌激素水平降低后，眼表炎癥反應(yīng)隨之加重，從而引發(fā)干眼癥的發(fā)生。

13中醫(yī)對(duì)干眼癥的認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子七七，腎氣漸衰，月事將斷，肝血虧損，天癸竭?！碧旃镎?，陰精也，陰精虧耗，養(yǎng)目之源虧乏，氣血不能上榮于目，目失濡養(yǎng)，致目珠干澀、視物模糊、畏光刺痛等干眼諸癥等。圍絕經(jīng)期綜合征病位在沖任、胞宮，變化在氣血，而其干眼主要是以氣血津液不足，目失濡養(yǎng)而發(fā)病。關(guān)于本病的病因、病機(jī)在我國(guó)古代醫(yī)籍中早有記載，《證治準(zhǔn)繩》云曰：“神水將枯”，“神珠外神水干澀而不瑩潤(rùn)……，凡見(jiàn)此癥，必有危急，病來(lái)治之，緩失則神膏干澀，神膏干澀則瞳神危矣”；《靈樞·五癃津液別》云：“五臟六腑之津液，盡上滲于目”[14]；《諸病源候論·目澀候》又云：“其液竭者，則目澀”[15]。

2干眼癥的治療

隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)干眼癥發(fā)病機(jī)制的不斷探索及對(duì)圍絕經(jīng)期干眼癥生理病理認(rèn)識(shí)的逐漸加深，其治療手段也在不斷的完善，從單純改善臨床癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化的病因治療，從“治標(biāo)”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤皹?biāo)本同治”。

21人工淚液替代療法人工淚液替代療法是治療圍絕經(jīng)期干眼癥的方法，人工淚液模仿人體淚液， 局部使用可相對(duì)改善眼表炎癥，提高眼表濕度和潤(rùn)滑能力， 消除眼部不適， 改善干眼癥狀。目前上市的人工淚液有50余種，臨床常用的主要有纖維素醚類(lèi)人工淚液如瀟萊威滴眼液和淚然滴眼液，黏多糖類(lèi)人工淚液如愛(ài)麗滴眼液，聚乙二醇滴眼液如思然滴眼液，聚乙烯醇人工淚液如利奎芬等。人工淚液大多含有防腐劑，特別是苯扎氯胺，當(dāng)患者頻繁使用時(shí)，眼表面炎性反應(yīng)加重，淚液動(dòng)力學(xué)異?；蛑|(zhì)層異常，患者常不能耐受，而干眼癥狀也會(huì)加重。

22激素替代療法除人工淚液替代療法外，性激素替代法被認(rèn)為是治療圍絕經(jīng)期干眼癥的有效方法。Wenderlein等 [16]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期婦女口服雌激素治療后發(fā)生干眼癥的人數(shù)較未接受雌激素治療的婦女發(fā)生干眼癥的人數(shù)明顯減少。劉香瓊等[16]報(bào)道圍絕經(jīng)期干眼癥患者口服加尼爾雌醇2mg每15天1次，眼局部滴潤(rùn)舒滴眼液，治療后基礎(chǔ)淚液分泌量（ SIT）及淚膜穩(wěn)定性較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），且自覺(jué)癥狀緩解的時(shí)間明顯短于僅眼部潤(rùn)舒滴眼液患者。張素紅等[18]對(duì)76例圍絕經(jīng)期干眼癥患者用激素替代療法， 口服補(bǔ)佳樂(lè)（戊酸雌二醇）加用安宮黃體酮，聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇滴眼液，治療3周后在干眼癥狀、角膜FL評(píng)分值及淚膜破裂時(shí)間（BUT）等方面的作用均較治療前有改善，總有效率為934% 。馮建輝[19]在給圍絕經(jīng)期干眼癥患者運(yùn)用激素替代療法中發(fā)現(xiàn)，患者給予羥糖苷滴眼液點(diǎn)眼，同時(shí)口服替勃龍片，在治療1、3、6、12個(gè)月后分別觀察療效，發(fā)現(xiàn)患者的主觀癥狀、SIT、BUT以及角膜熒光素染色（FL）值均明顯改善。劉院斌等[20]在女性絕經(jīng)期后干眼癥的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片可明顯改善患者干眼的主觀癥狀、SIT、BUT 及FL值，用藥后未見(jiàn)明顯不適感與副作用。佟錦等[21]在對(duì)32例圍絕經(jīng)期干眼癥患者治療中給予雌孕激素復(fù)方制劑戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙），患者自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)明顯，干眼癥診斷的各項(xiàng)指標(biāo)均出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，總有效率為844%。萬(wàn)秀玉等[22]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雄激素可以使干眼癥患者癥狀明顯改善。除口服性激素可以改善圍絕經(jīng)期干眼癥癥狀外，外用性激素也可以緩解干眼癥狀，worda等[23] 研究也發(fā)現(xiàn)雄激素瞼緣局部涂抹可刺激瞼板腺脂質(zhì)的分泌，改善淚膜功能，緩解干眼癥狀。性激素在圍絕經(jīng)期干眼癥治療中的作用越來(lái)越得到重視，激素替代療法被認(rèn)為是圍絕經(jīng)期干眼癥新的治療方法，但臨床上常直接采用性激素治療圍絕經(jīng)期干眼癥，不良反應(yīng)難以避免，如雌激素引起的子宮內(nèi)膜病變等，而且性激素之間相互影響調(diào)控，單一應(yīng)用一種激素，常難糾正性激素失衡[24]。

23中醫(yī)藥療法近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)圍絕經(jīng)期干眼癥的治療顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢(shì)在于能夠辨證施治、辨病與辨證相結(jié)合，多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)改善患者臨床癥狀，控制病情發(fā)展，且不良反應(yīng)小，彌補(bǔ)了西藥的不足。趙素琴[25]將95例圍絕經(jīng)期干眼癥患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，兩組均以愛(ài)麗滴眼液局部滴眼，研究組同時(shí)口服六味地黃丸加味治療，方藥：熟地20g，山藥15g，山萸肉10g，茯苓12g，澤瀉10g，牡丹皮12g，巴戟天10g，枸杞子15g，密蒙花10g，菊花15g，女貞子15g。治療后研究組在緩解眼部癥狀、延長(zhǎng)BUT、促進(jìn)SIT、恢復(fù)角膜病損方面效果優(yōu)于對(duì)照組，在降低血清LH、FSH，升高E2水平上效果更加明顯。韋東等[26]將肝腎陰虛型干眼癥患者分為治療組和對(duì)照組，兩組均采用愛(ài)麗滴眼液局部點(diǎn)眼，治療組同時(shí)加服潤(rùn)目舒口服液，藥物組成：熟地20g，生地15g，玄參15g，麥冬15g，石斛15g，枸杞子15g，菊花10g，鬼針草10g（10mL/支，含11g生藥/mL）。研究發(fā)現(xiàn)，潤(rùn)目舒口服液聯(lián)合人工淚液在緩解眼部癥狀、延長(zhǎng)BUT、促進(jìn)SIT等方面，較單純?nèi)斯I液治療效果更明顯。羅燕[27]在治療肝腎陰虛型干眼癥時(shí)采用杞菊地黃湯加減，方藥：枸杞15g，菊花10g，熟地15g，山萸肉15g，山藥15g，茯苓15g，丹皮10g，玄參15g，麥冬10g，五味子6g，菟絲子15g，石斛10g，地骨皮15g，夜交藤15g，甘草6g。治療氣血虧虛型干眼癥時(shí)采用芎歸補(bǔ)血湯加減，方藥：川芎10g，當(dāng)歸15g，生地15g，熟地15g，白芍12g，天冬12g，白術(shù)12g，黃芪15g，太子參15g，防風(fēng)10g，炙甘草10g。加用愛(ài)麗滴眼液、瀟萊威滴眼液局部治療， 經(jīng)治療后總有效率達(dá)9667%。徐艷等[28]將圍絕經(jīng)期干眼癥患者分為治療組和對(duì)照組，兩組均采用愛(ài)麗滴眼液局部點(diǎn)眼，治療組同時(shí)加服中藥方劑左歸飲加減，方藥：熟地30g，山茱萸12g，枸杞子10g，山藥15g，茯苓10g，當(dāng)歸15g，密蒙花15g，巴戟天10g，炙甘草6g。研究結(jié)果顯示，治療組在自主癥狀、 BUT、SIT和FL值等客觀指標(biāo)改善方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明中藥左歸飲是治療圍絕經(jīng)期干眼癥的有效方劑。萬(wàn)秀玉等[22]對(duì)34例圍絕經(jīng)期干眼癥患者采用加味逍遙散聯(lián)合聚乙二醇滴眼液進(jìn)行治療，患者治療后在眼部癥狀、SIT、BUT及FL值較治療前均明顯改善（P<005），且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。尹連榮等[29]自擬溫腎逍遙湯治療圍絕經(jīng)期干眼癥，患者用藥5周后，全身癥狀改善，自覺(jué)癥狀積分減少，BUT、SIT值增加，總有效率為8750%。除此之外，中藥制劑在治療圍絕經(jīng)期干眼癥方面也取得進(jìn)展，盧爭(zhēng)鳴等[30]采用復(fù)方血栓通治療老年女性干眼癥32例，獲得一定療效。

24針灸治療針灸治療圍絕經(jīng)期干眼癥以其效果顯著、方法簡(jiǎn)單、操作方便以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)深得患者喜愛(ài)，臨床和實(shí)驗(yàn)也反復(fù)證明針灸對(duì)干眼癥有較好療效，針灸作為治療圍絕經(jīng)期干眼癥的一種新方法，值得深入研究。

高衛(wèi)萍等[31]采用局部取穴：睛明、攢竹、絲竹空、瞳子髖、太陽(yáng)，睛明、太陽(yáng)和全身取穴：肝俞、腎俞、三陰交、太溪、風(fēng)池、合谷、足三里分別進(jìn)行針刺治療更年期干眼癥。研究發(fā)現(xiàn)，局部取穴針刺治療后眼部癥狀積分減少、BUT延長(zhǎng)、SIT增加，治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；全身取穴針刺治療后，F(xiàn)L值改善，眼部癥狀積分減少，且治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。張燕[32]取穴睛明、太陽(yáng)采用直刺，攢竹、絲竹空、瞳子髂采用平刺的方法治療圍絕經(jīng)期干眼癥，治療后，針刺療法在眼部癥狀、SIT、BUT等方面優(yōu)于愛(ài)麗滴眼液。周丹等[33]取穴睛明、關(guān)元、足三里、腎俞、三陰交直刺，攢竹、太陽(yáng)平刺的針刺方法治療圍絕經(jīng)期干眼癥，與眼部予愛(ài)麗滴眼液對(duì)比，前者在總有效率、干眼程度評(píng)分，血清E2 水平等方面的改善作用較強(qiáng)。溫勇等[34]將圍絕經(jīng)期干眼癥患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組采用經(jīng)絡(luò)臟腑辨證針灸法治療，針刺取主穴：睛明、攢竹、承泣、四白、魚(yú)尾、風(fēng)池、上星、養(yǎng)老，隨證配穴：肝腎虧損型用腎俞、肝俞、太溪，氣血兩虛型用足三里、肝俞、關(guān)元、氣海、三陰交，濕熱壅滯型用合谷，起針后用雷火灸灸眼周穴位，對(duì)照組應(yīng)用淚然滴眼液治療；治療后發(fā)現(xiàn)經(jīng)絡(luò)臟腑辨證針灸有促進(jìn)淚液分泌、改善淚膜功能及調(diào)節(jié)性激素水平的作用，臨床療效優(yōu)于淚然滴眼液。秦智勇等[35]采用口服杞菊地黃湯加味配合針灸治療圍絕經(jīng)期干眼癥，方藥：枸杞子15g，白菊花15g，熟地黃15g，山藥10g，山茱萸10g，茯苓8g，澤瀉8g，牡丹皮8g，當(dāng)歸10g，柴胡10g，女貞子8g。取睛明、風(fēng)池、攢竹、太陽(yáng)、絲竹空為主穴，取三陰交、關(guān)元、腎俞、肝俞為配穴行針刺，配合雷火灸；治療30d后，中藥配合針灸療法與淚然滴眼液治療相比，針?biāo)幗M在自覺(jué)癥狀積分、SIT、BUT、FL值等方面優(yōu)于人工淚液。

3動(dòng)物模型

彭清華等[36]將成年白兔雙側(cè)卵巢切除，術(shù)后飼養(yǎng)45d建立圍絕經(jīng)期狀態(tài)下性激素水平下降導(dǎo)致干眼癥的動(dòng)物造模方法，發(fā)現(xiàn)造模后兔淚液基礎(chǔ)分泌量減少、淚膜穩(wěn)定性降低以及局部炎性反應(yīng)因子IL-1β、TNF-α和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因蛋白Fas、FasL、Bax表達(dá)增強(qiáng)， 符合干眼癥的病理過(guò)程， 成功制備圍絕經(jīng)期性激素水平下降導(dǎo)致的干眼癥兔模型的造模方法。

4結(jié)語(yǔ)

圍絕經(jīng)期干眼癥是眼科臨床常見(jiàn)的眼表疾病之一，目前其病因與發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，尚無(wú)能夠完全反映圍絕經(jīng)期干眼癥發(fā)病機(jī)制的動(dòng)物模型，所以臨床治療尚無(wú)確切有效的方法。目前圍絕經(jīng)期干眼癥的西醫(yī)治療主要在于眼表局部狀態(tài)的調(diào)整及性激素替代療法，但這些方法尚不能改善淚腺狀態(tài)，反而會(huì)加重干眼癥狀。由于圍絕經(jīng)期干眼癥的病因較為復(fù)雜，因此不僅要改善干眼癥患者的眼表癥狀，更要針對(duì)其病因進(jìn)行個(gè)體化治療，而中醫(yī)在辨證論治、專方驗(yàn)方、針灸、中西醫(yī)結(jié)合治療等多方面取得了較好的治療效果，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，給臨床療效的評(píng)價(jià)造成了不確定性。因此，在今后的研究中，應(yīng)多開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究，引進(jìn)先進(jìn)的科學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢(shì)，深入探索中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期干眼癥的療效機(jī)制，為圍絕經(jīng)期干眼癥的臨床治療提供有效的參考。

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（收稿日期：2017-03-24編輯：穆麗華）