張靜靜，張惠琴，陶小娟，盧星辰，黨 榮，孫 新(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，西安 710032;通訊作者，E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

培門冬酶和左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分析

張靜靜，張惠琴，陶小娟，盧星辰，黨 榮，孫 新*
(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，西安 710032;*通訊作者，E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

目的 探討培門冬酶(polyethylene glycol conjugated asparaginase，PEG-ASP)和左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)中療效。 方法 回顧性分析第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院2010-01-01～2015-01-01 88例初發(fā)的ALL患兒的臨床資料，在誘導(dǎo)緩解期隨機(jī)接受L-ASP治療42例，PEG-ASP治療46例，比較兩組患兒臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 PEG-ASP組與L-ASP組患兒誘導(dǎo)治療的完全緩解(complete remission，CR)率比較(88.6%vs87.8%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PEG-ASP組對骨髓抑制程度重于L-ASP組，且對骨髓抑制持續(xù)時間長于L-ASP組 (均P<0.05)。PEG-ASP組后續(xù)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)比例顯著低于L-ASP組(6.82%vs24.39%,P<0.05)。PEG-Asp組患兒凝血功能障礙持續(xù)時間[(8.65±3)d]長于L-ASP組[(7.52±2.16)d] (P<0.05)。兩組其余不良反應(yīng)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 PEG-ASP治療時，骨髓抑制、血常規(guī)、血凝恢復(fù)正常時間長，余不良反應(yīng)發(fā)生率與L-ASP相似，PEG-ASP可作為兒童ALL一線治療的選擇。

急性淋巴細(xì)胞白血?。?培門冬酶； 左旋門冬酰胺酶

L-ASP是一種降解血清中門冬酰胺的細(xì)菌酶，是兒童ALL治療方案中的重要藥物。最常用的門冬酰胺酶制劑有大腸埃希菌來源的天然門冬酰胺酶(L-ASP)和聚乙二醇化修飾的培門冬酶(PEG-ASP)[1]。目前尚無不同門冬酰胺酶制劑藥效比較的確切臨床證據(jù)。本研究通過回顧性分析我院88例初診的ALL患兒的臨床資料，比較兩種門冬酰胺酶制劑的臨床療效及不良反應(yīng)，為治療兒童ALL門冬酰胺酶的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選2010-01-01～2015-01-01在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科診斷初發(fā)的ALL患兒88例為研究對象，診斷根據(jù)2006年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》[2]。所有患兒家屬均簽署化療知情同意書。按門冬酰胺酶制劑使用情況分為PEG-ASP組46例和L-ASP組42例。收集兩組患兒初診血常規(guī)、 髓外浸潤情況、免疫學(xué)資料及臨床緩解情況、后期CNSL發(fā)生率和門冬酰胺酶相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況及生存情況，并通過門診或電話進(jìn)行隨訪。

1.2 方法

完善使用兩種不同的門冬酰胺酶治療前后患者的血常規(guī)、血凝全套、血糖、肝腎功、淀粉酶、心肌酶譜、心電圖和腹部B超等檢查。在誘導(dǎo)緩解期L-ASP治療組給予L-ASP 6 000 U/m2，靜脈滴注，隔日1次 ，共治療6次 ；PEG-ASP 治療組給予PEG-ASP 2 500 U/m2，肌肉注射，每2周用藥1次，共2次。其他治療方案兩組一致(長春新堿、柔紅霉素、潑尼松)。

1.3 療效評價

療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。記錄兩組患兒誘導(dǎo)緩解情況，對可進(jìn)行療效評估的患兒統(tǒng)計(jì)總生存(overall survival，OS)期，OS期為自確診之日起至患兒死亡或末次生存隨訪之日為止。對達(dá)到CR的患兒統(tǒng)計(jì)疾病無進(jìn)展生存(relapse free survival，RFS)期，RFS期為自達(dá)到CR之日至疾病進(jìn)展或末次隨訪日為止，失訪病例以末次隨訪時間為截點(diǎn)。本研究PEG-ASP組2例于誘導(dǎo)緩解期間并發(fā)感染死亡，故PEG-ASP組可用于評價CR率、CNSL發(fā)生率的為44例；1例于誘導(dǎo)緩解后并發(fā)肺部感染死亡，可評價RFS及總生存時間為43例。L-ASP組1例于誘導(dǎo)緩解期間并發(fā)化膿性腦膜炎死亡，故可用于評價CR率、CNSL發(fā)生率、RFS及總生存時間的為41例。本研究截止隨訪時間為2016年9月26日，中位隨訪時間37月(7個月-80月)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患兒在年齡分布、性別構(gòu)成、初發(fā)血常規(guī)及骨髓原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例、肝脾及淋巴結(jié)腫大情況、免疫分型、危險(xiǎn)度分級、對潑尼松預(yù)治療反應(yīng)、凝血功能等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,見表1)。

表1 兩組患兒一般資料比較

Table 1 Comparison of general data between two groups

指標(biāo)PEG?ASP組(n=46)L?ASP組(n=42)χ2/tP年齡(歲)6．65±2．856．42±2．66-0．3880．699男/女(例)25/2126/160．5150．473初發(fā)白細(xì)胞(×109/L)37．68±93．5752．75±115．250．6760．501初發(fā)血紅蛋白(g/L)73．33±27．1271．31±24．34-0．3660．715初發(fā)血小板(×109/L)100．54±103．71105．91±113．370．2320．817骨髓原幼淋比例(%)65．24±22．7161．21±20．32-0．8730．385肝脾淋巴結(jié)腫大[例(%)] 31(67．39)28(66．67)0．0050．942免疫分型(例)00．991 B?ALL1110 T?ALL3532臨床危險(xiǎn)度分型(例)0．290．865 低危1815 中危1516 高危1311預(yù)治療反應(yīng)(例)01 良好4239 不佳43凝血功能 PT(s)10．38±1．0210．36±1．36-0．1030．919 APTT(s)26．21±4．6326．09±4．9-0．120．905 Fbg(mg/dl)2．63±0．582．68±0．590．4040．687

2.2 兩組骨髓增殖抑制程度、恢復(fù)時間比較

兩種劑型的ASP均對骨髓增殖具有抑制作用，且其抑制程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。PEG-ASP對骨髓抑制的恢復(fù)時間[(20.85±5.76)d]長于L-ASP[(16.02±4.95)d]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患兒骨髓增殖抑制程度的比較 (例)

Table 2 Comparison of bone marrow proliferation inhibition in two groups (cases)

組別n0級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級χ2PPEG?AS組4601518229．5890．022L?ASP組420310218

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)的比較

兩組凝血功能障礙比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。使用門冬酰胺酶后PEG-ASP組PT[(38.66±15.52)s]、APTT[(66.37±19.31)s]均高于L-ASP組[(32.21±9.5)s及(48.79±8.86)s]，而Fbg[(1.39±0.64) mg/dl]低于L-ASP組[(2.09±1.02)mg/dl]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；PEG-ASP組凝血功能障礙的持續(xù)時間[(8.65±3)d]長于L-ASP組[(7.52±2.16)d] ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在過敏反應(yīng)、高血糖、心血管損害、血栓形成、肝腎功能損害、感染相關(guān)死亡率及胰腺損害方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，見表3)。

表3 兩種門冬酰胺酶發(fā)生不良反應(yīng)比較

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups

觀察指標(biāo) PEG?ASP(n=46)L?ASP(n=42)χ2P過敏反應(yīng)031．5780．209肝功能損害(Ⅲ-Ⅳ級)8121．5630．211急性胰腺炎140．3670．545高血糖00--凝血功能障礙25134．8980．027出血事件520．440．507血栓形成010．0020．963腎功能損害130．3670．545心血管系統(tǒng)受累2201感染相關(guān)性死亡420．0950．758

2.4 兩組患兒臨床緩解程度及復(fù)發(fā)、CNSL發(fā)生率、生存情況的比較

PEG-ASP組44例中，完全緩解(CR)39例，部分緩解(PR)2例，未緩解(NR)3例，CR率88.6%，總有效率93.18%；L-ASP組41例，CR 36例，PR 2例，NR 3例，完全緩解率87.8%，總有效率92.68%，兩組臨床緩解度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PEG-ASP、L-ASP治療相同危險(xiǎn)度及相同免疫分型的ALL的臨床緩解程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，見表4，5)。L-ASP治療后發(fā)生CNSL 24.39%(10/41)比例顯著高于PEG-ASP組6.82%(3/44)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組不同危險(xiǎn)度的臨床緩解情況比較

Table 4 Comparison of clinical remission of different risk patients between two groups

危險(xiǎn)度 組別nCRPRNRχ2P低危PEG?ASP組181800--L?ASP組151500中危PEG?ASP組1513110．0050．998L?ASP組161411高危PEG?ASP組118120．0190．990L?ASP組10712

表5 兩組不同免疫分型的臨床緩解情況比較

Table 5 Comparison of clinical remission of different immune types between two groups

免疫分型 組別nCRPRNRχ2P T系PEG?ASP組1310120．0560．972L?ASP組11812 B系PEG?ASP組3129110．0010．999L?ASP組302811

遠(yuǎn)期療效：PEG-ASP 46例患者中3例未緩解，2例失訪，4例復(fù)發(fā)(3例骨髓復(fù)發(fā)，1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病) ，4例死亡(2例于誘導(dǎo)緩解期間并發(fā)感染死亡，1例于誘導(dǎo)緩解后并發(fā)肺部感染死亡，1例于延遲強(qiáng)化期并發(fā)敗血癥死亡)；L-ASP 42例患者中3例未緩解，3例失訪，5例復(fù)發(fā)(2例骨髓復(fù)發(fā)，2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，1例睪丸復(fù)發(fā))，3例死亡(1例于誘導(dǎo)緩解期間并發(fā)化膿性腦膜炎死亡，1例于延遲強(qiáng)化治療中并發(fā)感染死亡，1例患者于延遲強(qiáng)化治療中并發(fā)腦出血死亡)。PEG-ASP組RFS[(837.41±543.55)d]和總OS[(1 033.61±558.87)d]均大于L-ASP組RFS[(722.24±461.79)d]和總OS[(944.57±511.07)d]，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

目前，使用門冬酰胺酶治療ALL已有肯定的療效，含門冬酰胺酶的VDLP方案已成為ALL治療的指南推薦。L-Asp由于其高免疫原性使患兒體內(nèi)產(chǎn)生酶抗體，出現(xiàn)過敏反應(yīng)或寂靜失活而影響療效[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童初次接受L-ASP治療時，急性過敏反應(yīng)的發(fā)生率為24%[5]。而PEG-Asp將L-ASP與聚乙二醇及磷脂雙分子層連接而成的制劑，該酶既保持了L-ASP的酶活性，又因物理包埋和化學(xué)修飾而獲得更優(yōu)異的特性，包括增加了水溶性，降低免疫原性，并提高生物利用率，降低腎臟清除率，延長半衰期等[6]。同時避免了患兒反復(fù)注射的疼痛，可大大減少患兒住院時間，PEG-ASP發(fā)生過敏反應(yīng)明顯減少[7]。

不同門冬酰胺酶制劑的半衰期不同[2]，PEG-Asp的磷脂雙分子層增加了水溶性及酶穩(wěn)定性，保護(hù)酶不易被水解，從而使酶在體內(nèi)長時間保持活性，半衰期大為延長，從L-ASP的20 h延長至5.5 d，約為L-ASP的5倍左右[8]。本研究顯示PEG-ASP組在誘導(dǎo)緩解期骨髓抑制程度重?；謴?fù)時間長，與其半衰期長，發(fā)揮療效時間長有關(guān)。

本研究顯示，兩種門冬酰胺酶對相同危險(xiǎn)度及免疫分型的ALL的臨床緩解程度無明顯差別。Appel等[9]研究發(fā)現(xiàn)不同免疫表型的ALL對門冬酰胺酶的敏感性不同。本研究顯示PEG-ASP和L-ASP對T細(xì)胞型的ALL臨床緩解度均低于B細(xì)胞型的ALL，建議在治療T-ALL時可考慮調(diào)整門冬酰胺酶的劑量以達(dá)到最佳療效。

國內(nèi)外多中心研究表明，PEG-ASP與L-ASP的療效相同[10]，本研究顯示兩組的CR率無明顯差異，關(guān)于不良反應(yīng)方面，本研究顯示兩組患兒過敏反應(yīng)、高血糖、心血管損害、血栓形成、肝腎功能及胰腺損害方面比較無明顯差異。與Dinndorf等[11]的研究結(jié)果一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，門冬酰胺酶可抑制正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，會降低多種蛋白質(zhì)在肝臟的產(chǎn)生和消耗，與影響幾乎所有蛋白質(zhì)性凝血因子的合成有關(guān)。使肝臟合成凝血因子能力下降，導(dǎo)致凝血功能障礙[12]。本研究顯示PEG-ASP組對凝血功能的抑制程度重，且恢復(fù)時間慢。與PEG-ASP發(fā)揮療效時間長，抑制蛋白質(zhì)合成作用更強(qiáng)有關(guān)。

Henriksen等[13]報(bào)道ALL患兒中使用L-ASP和PEG-ASP后腦脊液中門冬酰胺水平下降程度無明顯差異，但其水平與門冬酰胺酶抗體呈反向關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)L-ASP組患兒后續(xù)出現(xiàn)CNSL發(fā)生率高于PEG-ASP組，與PEG-ASP免疫原性低，酶抗體產(chǎn)生少有關(guān)，從而有效降低腦脊液中門冬酰胺的水平，使其抗腫瘤活性強(qiáng)，并可增加激素在體內(nèi)的作用時間，增強(qiáng)防止發(fā)生CNSL的作用[14]。但由于本研究樣本量相對較少，關(guān)于PEG-ASP在防治CNSL作用上是否更有優(yōu)勢，待樣本量進(jìn)一步擴(kuò)大或開展前瞻性研究來證實(shí)。

關(guān)于其遠(yuǎn)期療效，許多臨床研究表明，PEG-Asp可以更快地清除骨髓中的白血病細(xì)胞，誘導(dǎo)緩解率及3年無事件生存率與L-Asp相似[5]。本研究顯示PEG-Asp組在總生存時間和疾病無進(jìn)展時間長于L-Asp組，但二者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與劉芳等[10]研究一致。

綜上所述，PEG-Asp抑制白血病細(xì)胞能力更強(qiáng)，所以應(yīng)更加注意加強(qiáng)護(hù)理，防范其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。PEG-ASP的不良反應(yīng)大，持續(xù)時間長，說明其治療作用強(qiáng)，因其注射次數(shù)少，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低，ALL患兒依從性好，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)可采取有效措施預(yù)防，且遠(yuǎn)期療效與L-Asp相似，故推薦作為兒童初發(fā)ALL的一線用藥。

[1] 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO),中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會(CHS),中華兒科血液學(xué)分會(CCHS).培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(3):256-262.

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Clinical characterizations of pegaspargase and L-asparaginase in treatment of children with acute lymphoblastic leukemia

ZHANG Jingjing,ZHANG Huiqin, TAO Xiaojuan, LU Xingchen, DANG Rong, SUN Xin*
(DepartmentofPediatrics，XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;*Correspondingauthor,E-mail:sunxin6@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo explore the efficacy of pegaspargase(PEG-ASP) and L-asparaginase(L-ASP) in children with acute lymphoblastic leukemia(ALL).MethodsClinical data of 88 patients with first-episode ALL were retrospectively analyzed in Xijing Hospital of Fourth Military University from January 2010 to January 2015. Of 88 patients, 42 patients were treated with L-ASP, and 46 patients were treated with PEG-ASP during the induction remission period. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe complete remission(CR) rate was 88.6% and 87.8% in PEG-ASP group and L-ASP group, respectively(P>0.05). The bone marrow suppression degree in PEG-ASP group was more severe than that in L-ASP group, and the duration of bone marrow suppression was significantly longer(P<0.05). The incidence of central nervous system leukemia in L-ASP group was significantly lower than that in PEG-ASP group(6.82%vs24.39%,P<0.05). The duration of coagulation dysfunction in PEG-ASP group[(8.65±3)d] was longer than that in L-ASP group[(7.52±2.16)d] (P<0.05). There was no significant diffe-rence in the other adverse reactions between the two groups(P>0.05).ConclusionThe recovery time of blood routine，blood clotting routine and bone marrow proliferation inhibition in PEG-ASP group are longer than those in L-ASP group. The incidence of other adverse effects in two groups are similar. PEG-ASP can be used as the first-line treatment for ALL children.

acute lymphoblastic leukemia； pegaspargase； L-asparaginase

張靜靜,女,1972-06生,學(xué)士，主治醫(yī)師,E-mail：15353355123@163.com

2017-01-04

R733.7

A

1007-6611(2017)05-0485-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.05.018