賴 巍，韓 坤

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.成都錦欣婦女兒童醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺綜合征診治的研究進(jìn)展

賴 巍1，韓 坤2△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.成都錦欣婦女兒童醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指以肝臟疾病為基礎(chǔ)病因，以肺內(nèi)血管擴(kuò)張和肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流導(dǎo)致呼吸困難和低氧血癥的疾病。近年來(lái)，盡管對(duì)HPS的病理生理和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但目前仍無(wú)特效藥物治療，而肝移植仍然是唯一有效的治療方法。本文重點(diǎn)介紹肝肺綜合征的發(fā)病機(jī)理、臨床表現(xiàn)、診斷、治療以及最新的研究進(jìn)展。

肝肺綜合征；診斷；治療；研究進(jìn)展

肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)最早是Kennedy和Knudson在1977年發(fā)現(xiàn)l例酒精性肝病患者同時(shí)出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥而提出的，并與高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)和端坐呼吸聯(lián)系在一起[1]。在接受肝移植的患者中，20%～30%的人有HPS[2]，在整個(gè)肝硬化患者中患病率約為10～17%[3]。HPS可能增加肝移植患者的死亡率，并會(huì)影響門靜脈高壓帶來(lái)的并發(fā)癥的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度[4]。本文將綜述HPS診斷與治療的研究進(jìn)展。

1 概念

HPS的經(jīng)典定義是肝病患者在吸入空氣下的肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(A-aPO2)超過(guò)15 mmHg(超過(guò)64歲是20 mmHg)，而且有因肝功能障礙或門靜脈高壓所引起的肺內(nèi)血管擴(kuò)張(intrapulmonary vasodilation，IPVD)，伴隨或不伴隨低氧血癥[4，5]。在臨床上，肝病患者有呼吸困難，而且動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)低于70 mmHg，可以高度懷疑為HPS。另外，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差在健康人群中是隨著年齡的變化而變化，因此，應(yīng)用經(jīng)年齡校正過(guò)的肺泡-動(dòng)脈氧分壓差值可以避免一些誤診。

2 發(fā)病機(jī)理

2.1 解剖學(xué)的改變 HPS發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)是由于肺微循環(huán)中出現(xiàn)相當(dāng)多的結(jié)構(gòu)紊亂，尤其是肺動(dòng)靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs)導(dǎo)致肺內(nèi)分流，引起嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)改變，是混合靜脈血直接流入肺靜脈的直接原因。在前毛細(xì)血管床以及毛細(xì)血管床水平普遍存在血管擴(kuò)張和出現(xiàn)直接肺動(dòng)-靜脈交通，是HPS患者肺血管改變的標(biāo)志；同時(shí)，氣體交換區(qū)域以外也可發(fā)現(xiàn)較大的動(dòng)靜脈畸形，可能由正常毛細(xì)血管擴(kuò)張至前毛細(xì)血管直徑水平或前毛細(xì)血管的交通支交替開(kāi)放發(fā)展而來(lái)(充血和/或擴(kuò)張)，引起肺內(nèi)血液右向左分流；電鏡顯示小靜脈基底層增厚，肺毛細(xì)血管增厚[6～9]。

2.2 病理生理的改變 HPS患者存在IPVD，部分會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肉眼可見(jiàn)的PAVMs。IPVD的機(jī)制目前尚未完全明確，主要認(rèn)識(shí)來(lái)源于Fallon在1997年提出的小鼠膽總管結(jié)扎(BDL)后肝硬化合并肝肺綜合征的模型，術(shù)后小鼠發(fā)生肝硬化、HPS和門脈高壓。IPVD可能與以下因素相關(guān)：肺內(nèi)血管舒縮功能失調(diào)；病變肝臟對(duì)血循環(huán)中肺血管擴(kuò)張因子的清除功能喪失；肝內(nèi)產(chǎn)生特殊的肺血管擴(kuò)張因子或縮血管因子的功能受到抑制，血管舒張因子與收縮因子失平衡；病變肝內(nèi)產(chǎn)生促進(jìn)肺內(nèi)動(dòng)靜脈瘺形成的因子；肝臟對(duì)門靜脈中的多種血管活性因子代謝功能喪失[7]。研究對(duì)象主要為一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRF)以及雌激素等。

2.2.1 NO NO是目前研究最多的血管擴(kuò)張因子，它以L.精氨酸為底物，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成。NO主要是通過(guò)激活肺血管的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷升高，從而使肺血管擴(kuò)張。Rolla等對(duì)l8例肝移植前的肝硬化患者測(cè)定其NO的呼出量為(13±4.9)ppb，肝移植后降至(6.2±2.8)ppb，同時(shí)伴有肺泡-動(dòng)脈氧分壓差的下降，其中5例符合HPS的診斷。

NOS有三種異構(gòu)體形式，即神經(jīng)原型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)。HPS時(shí)肺內(nèi)eNOS的含量增多，且與NO的活性和氣體交換障礙相關(guān)[10]； 近來(lái)有人應(yīng)用NOS抑制劑亞甲藍(lán)和左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)治療，均可使HPS患者的低氧血癥改善，進(jìn)一步說(shuō)明NO在HPS發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

2.2.2 ET ET有三種亞型：ET-1、ET-2和ET-3；有三種受體：ETA、ETB和ETC。ETA受體主要存在于血管平滑肌細(xì)胞，產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)。ETB受體主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO。肺循環(huán)中的ETB受體激活可能與HPS的發(fā)生有關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)扎膽總管和門靜脈的大鼠注入ET-1后，肺血管內(nèi)皮ETB受體表達(dá)增加，介導(dǎo)肺內(nèi)eNOS水平升高而引起NO合成增加導(dǎo)致血管擴(kuò)張，而ET-1并不改變正常對(duì)照組鼠的eNOS水平[11]，因此認(rèn)為機(jī)體對(duì)ET-1的敏感性可能與HPS的發(fā)生有關(guān)。

2.2.3 CGRF CGRF是一種強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張因子，其依賴受體發(fā)揮擴(kuò)血管的作用。肝硬化時(shí)CGRF升高，可能與高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟血流增加有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化組大鼠血中CGRF比正常對(duì)照組高，給予CGRF特異抑制劑可使肝硬化鼠的平均動(dòng)脈壓和血管阻力分別升高(21±2)%和(76±5)%，門脈血流減少(42±3)%，內(nèi)臟血管阻力增加(110±9)%，說(shuō)明CGRF在肝硬化的血管擴(kuò)張中起重要的調(diào)節(jié)作用。

2.2.4 其它 近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素、一氧化碳、組織胺、前列環(huán)素、血管活性腸肽、血管緊張素、心房利尿肽等也可能在HPS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用。

總之，HPS的肺內(nèi)血管擴(kuò)張及缺氧性血管收縮障礙是多因素共同作用的結(jié)果，肺血管床的擴(kuò)張，氧必須經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的距離才能到達(dá)毛細(xì)血管中央的紅細(xì)胞，擴(kuò)張的毛細(xì)血管使紅細(xì)胞過(guò)快地通過(guò)肺，降低了紅細(xì)胞的氧合作用，加之?dāng)U張的毛細(xì)血管因缺乏平滑肌而對(duì)外界刺激的反應(yīng)很小，肺循環(huán)喪失了自我調(diào)節(jié)的能力，致使通氣血流比例失調(diào)、彌散障礙，導(dǎo)致低氧血癥。

2.3 分流

2.3.1 肺內(nèi)分流 生理情況下，肺內(nèi)存在解剖分流和生理分流，僅占心輸出量的2%～3%，HPS時(shí)分流量增加，可達(dá)到心輸出量的7.2%～ 31.5%，這是由于肺內(nèi)擴(kuò)血管因子的增多，肺內(nèi)血管擴(kuò)張的同時(shí)，毛細(xì)血管前交通支開(kāi)放，動(dòng)靜脈出現(xiàn)分流，呈蜘蛛狀毛細(xì)血管叢，可延伸到毛細(xì)血管床的遠(yuǎn)端。這種分流使通氣血流比例失調(diào)，肺泡動(dòng)脈氧分壓差增大，致低氧血癥。用肺灌注掃描和對(duì)比超聲心動(dòng)圖均可檢測(cè)到HPS患者的肺內(nèi)分流。

2.3.2 門肺分流 主要是門脈高壓所致，門脈循環(huán)經(jīng)食管前縱隔與上腔靜脈和肺靜脈間存在非對(duì)稱性解剖通路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，食管周圍靜脈與擴(kuò)張的縱隔靜脈相通，而擴(kuò)張的小縱隔靜脈直接與肺泡毛細(xì)血管相通。這樣低氧的門脈血與已氧合的肺靜脈血的相混合，致動(dòng)脈性低氧血癥，同時(shí)肝硬化伴有高動(dòng)力循環(huán)，縮短了循環(huán)時(shí)間，更加重了低氧血癥。

3 臨床表現(xiàn)

有明確的慢性肝病病史及相應(yīng)的癥狀、體征，PaO2下降或P(A-a)O2增大，以及有肺血管擴(kuò)張的征象。HPS的基礎(chǔ)病因是慢性肝病，因此多數(shù)患者先有慢性肝病及肝硬化的表現(xiàn)，然后逐漸出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀如呼吸困難、發(fā)紺、杵狀指(趾)[12]等。呼吸困難是HPS最常見(jiàn)的肺部癥狀，大約50%的HPS患者存在呼吸困難表現(xiàn)[13]。HPS患者動(dòng)脈血氧分壓平均每年降低5.2 mmHg[14]，從出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀到診斷HPS平均2.7年。直立性低氧血癥是HPS最重要的特征性表現(xiàn)，患者直立時(shí)可出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)降低(波動(dòng)>4 mmHg或5%)，為HPS較典型表現(xiàn)。García-Gasasola等[15]認(rèn)為重癥紅細(xì)胞增多癥為HPS患者首先出現(xiàn)的表現(xiàn)，考慮是動(dòng)脈低氧血癥導(dǎo)致了紅細(xì)胞增多；但由于進(jìn)展期肝病患者常伴有貧血，紅細(xì)胞增多與貧血的作用相互抵消，故患者的癥狀并不明顯。

4 篩查與診斷

國(guó)外指南推薦篩查標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，脈搏氧飽和度(SaO2)<96%可以作為篩查HPS的閾值，同時(shí)具有高敏感度(100%)和高特異度(88%)[16]。對(duì)于有慢性肝病病史或/和門靜脈高壓，并且出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀(氧合功能障礙)，如呼吸困難、端坐呼吸、直立性低氧血癥，并且A-aPO2增大，出現(xiàn)肺內(nèi)血管擴(kuò)張的患者可以診斷為HPS。根據(jù)氧合障礙異常的程度不同，HPS分為4級(jí)(表1)。

4.1 動(dòng)脈血?dú)夥治?氧合障礙診斷主要通過(guò)動(dòng)脈血?dú)夥治?，同時(shí)可以計(jì)算出A-aPO2，而A-aPO2是評(píng)價(jià)氧合障礙最敏感的指標(biāo)，對(duì)所有HPS患者均敏感[17]；但會(huì)隨著年齡的變化而變化(A-aPO2= [0.26×年齡(y)-0.43] + 10)。HPS的患者會(huì)出現(xiàn)A-aPO2的異常，診斷標(biāo)準(zhǔn)如前述。有學(xué)者表示若PaO2<70 mmHg高度提示存在HPS，而PaO2<65 mmHg時(shí)可以診斷HPS。

表1 肝肺綜合征分級(jí)與治療

4.2 X射線胸片 HPS患者胸部X線表現(xiàn)主要有以下特點(diǎn)：以下肺野為主的彌慢性小粟粒狀陰影；肺動(dòng)脈擴(kuò)張；肺紋理增強(qiáng)。

4.3 肺血管造影術(shù) 此方法是證實(shí)肺內(nèi)血管擴(kuò)張的確診方法。HPS患者肺血管病變可能有三種表現(xiàn)：I型呈蜘蛛樣彌散性擴(kuò)張，多見(jiàn)于初期，患者對(duì)吸純氧有良好反應(yīng)；Ⅱ型呈海綿狀動(dòng)脈擴(kuò)張，主要位于肺底部，多見(jiàn)于HPS中期，此期對(duì)吸氧反應(yīng)有限；Ⅲ型呈直接動(dòng)靜脈交通，可見(jiàn)于肺門水平或肺底部，孤立的蚯蚓狀或團(tuán)狀陰影，類似動(dòng)-靜脈畸形，此期缺氧嚴(yán)重，發(fā)紺明顯，對(duì)吸氧無(wú)反應(yīng)。

4.4 增強(qiáng)超聲心動(dòng)圖 利用造影劑增強(qiáng)的超聲心動(dòng)圖是證實(shí)肺內(nèi)血管擴(kuò)張首選的無(wú)創(chuàng)性檢查方法，最為常用且敏感性高，是診斷IPVD的金標(biāo)準(zhǔn)[18]；氣體交換正常的患者也可以在此檢查中呈陽(yáng)性反應(yīng)，即并非血管擴(kuò)張陽(yáng)性的患者都出現(xiàn)低氧血癥，提示PaO2<70 mmHg之前，可能存在亞臨床的血管擴(kuò)張；亦表明增強(qiáng)的超聲心動(dòng)圖對(duì)肺血管擴(kuò)張的診斷比動(dòng)脈血氧分壓更敏感，并有助于確定病變部位和嚴(yán)重程度。

4.5 锝標(biāo)記白蛋白(MAA)核素掃描 原理與微小氣泡的超聲造影相似，該方法中清蛋白微粒直徑大于20 μm，不能通過(guò)正常毛細(xì)血管；如果在腎臟或腦中出現(xiàn)該微粒的圖像，說(shuō)明患者有肺內(nèi)分流或心內(nèi)分流，若進(jìn)一步除外心臟器質(zhì)性病變，從而提示HPS的存在。MAA掃描還具有可以計(jì)算準(zhǔn)確分流量，可以進(jìn)行定量分析的特點(diǎn)。

5 治療

5.1 原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT) OLT是目前治療HPS唯一的根本性治療方法，85%的患者肝移植術(shù)后低氧血癥明顯改善[19，20]，但移植后患者的生存率仍低于無(wú)HPS的移植患者。有研究發(fā)現(xiàn)，若術(shù)前PaO2<50 mmHg和/或MAA分流率>20%，移植后死亡率極高，提示肝移植術(shù)后預(yù)后不佳[21]。因此，有學(xué)者提出，對(duì)于PaO2<60 mmHg且無(wú)肝移植禁忌的患者應(yīng)該優(yōu)先行肝移植治療。但近期對(duì)肝移植預(yù)后評(píng)估的研究結(jié)果表明，術(shù)前診斷為HPS和非HPS對(duì)比，長(zhǎng)期死亡率并沒(méi)有顯著差異[19，20]。最近也有研究報(bào)道肝移植術(shù)后生存率與術(shù)前的PaO2無(wú)明顯關(guān)系[22]。以上研究均提示對(duì)HPS應(yīng)積極行肝移植手術(shù)治療，改善預(yù)后。

5.2 氧療 氧療可以改善低氧血癥亦可促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)。既往經(jīng)驗(yàn)對(duì)病變較輕的早期患者經(jīng)鼻導(dǎo)管給予低流量吸氧即可糾正缺氧狀態(tài)，隨著病情的發(fā)展氧流量需逐步提高；后期患者可使用呼吸機(jī)加壓給氧，但療效較差甚或無(wú)效。盡管氧氣的吸入可能影響到肺內(nèi)血流反而使血氧分壓更低，而給肝細(xì)胞帶來(lái)不利影響，但在臨床上氧療還是一種低風(fēng)險(xiǎn)高收益的治療措施。

5.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù) 在一項(xiàng)回顧性研究[23]中發(fā)現(xiàn)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)可降低門脈壓力，改善HPS的低氧癥狀和分流。也有研究結(jié)果提示TIPS有增加循環(huán)高動(dòng)力狀態(tài)的可能[24]。

5.4 藥物治療 目前尚未發(fā)現(xiàn)治療HPS的特效藥物[25]。NOS抑制劑亞甲藍(lán)可使HPS患者肺內(nèi)NO產(chǎn)生減少，從而抑制血管擴(kuò)張，改善HPS的低氧血癥和高動(dòng)力循環(huán)。有不同研究都發(fā)現(xiàn)大蒜膠囊可以改善HPS患者的氧合狀態(tài)，但機(jī)制不明確[26]。另外還有已酮可可堿、諾氟沙星、吲哚美辛、二甲磺酸阿米三嗪等治療HPS的報(bào)道，但其療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

5.5 栓塞治療 主要用于治療孤立性動(dòng)靜脈分流，尤其對(duì)吸入純氧反應(yīng)差的低氧血癥患者，肺血管造影呈Ⅲ型表現(xiàn)者，因其有較大而局限的血管擴(kuò)張或動(dòng)-靜脈交通，栓塞術(shù)較易獲得成功；對(duì)嚴(yán)重缺氧且吸純氧反應(yīng)較差的患者和肝移植后缺氧未獲得明顯改善的患者，更多采用圈狀彈簧栓塞術(shù)[27]。Ryu[28]用栓塞法治療伴有廣泛性肺血管擴(kuò)張HPS的成功報(bào)道，認(rèn)為可作為肝移植前的姑息治療方法。

6 預(yù)后

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)所調(diào)查的111例肝硬化患者中有27例(24%)患有HPS，患有HPS的患者生存中位數(shù)是10.6月，明顯低于無(wú)HPS的40.8月[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)在肝功能異常程度相似的情況下，有HPS的肝硬化患者的死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無(wú)HPS的患者[29]造成患者的死亡原因有HPS造成的嚴(yán)重低氧血癥、肝功能惡化及門靜脈高壓。有HPS的肝硬化患者在夜間睡眠中氧飽和度比無(wú)HPS的患者要低得多[30]。HPS的患者接受肝移植手術(shù)后的死亡率比無(wú)HPS的患者要高。HPS的嚴(yán)重程度可以用來(lái)判斷肝移植手術(shù)的預(yù)后。HPS是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

7 小結(jié)

綜上所述，HPS是慢性肝病患者出現(xiàn)低氧血癥，肺內(nèi)血管擴(kuò)張以及A-aPO2的改變。造成HPS的原因是肺部動(dòng)靜脈出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂，肺內(nèi)分流率的增加，多種血管擴(kuò)張因子對(duì)肺內(nèi)血管的影響的交互作用?？梢酝ㄟ^(guò)動(dòng)脈血?dú)夥治觥射線胸片、肺內(nèi)血管造影、超聲心動(dòng)圖、锝標(biāo)記白蛋白(MAA)核素掃描掃描輔助診斷。原位肝移植手術(shù)是治療HPS的唯一有效手段，但HPS的死亡率明顯高于末患HPS的患者。

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Research advancement in diagnosis and treatment of hepatopulmonary syndrome

LAI Wei，HAN Kun

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81470037)

R575.2；R563.8

B

1672-6170(2017)03-0141-04

2017-02-14；

2017-03-10)

*通訊作者