李 珍,梅文龍,柴艷婷,毛海宇,羅 珉

(湖北省十堰市婦幼保健院兒童保健中心 442000)

IL-6基因rs1800796多態(tài)性與小兒熱性驚厥易感性的Meta分析

李 珍,梅文龍,柴艷婷,毛海宇,羅 珉△

(湖北省十堰市婦幼保健院兒童保健中心 442000)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)白細(xì)胞介素-6(IL-6)基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒熱性驚厥易感性的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中國知網(wǎng)(CNKI)，萬方，維普(VIP)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，收集發(fā)表的IL-6基因rs1800796多態(tài)性與小兒熱性驚厥易感性的相關(guān)文獻(xiàn)，以O(shè)R及其95%CI為合并效應(yīng)量，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以STATA12.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入7項(xiàng)獨(dú)立的病例-對(duì)照研究，累計(jì)病例516例，對(duì)照528例。結(jié)果顯示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒熱性驚厥易感性之間具有顯著關(guān)聯(lián)(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01)。根據(jù)可能的重要的混雜因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在中國人群中，該基因多態(tài)性與小兒熱性驚厥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著關(guān)聯(lián)(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02)。而在其他人群中除在隱形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01)外，其他遺傳模型均未顯示明顯相關(guān)性。根據(jù)FS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依據(jù)中國標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)，該基因多態(tài)性與小兒熱性驚厥發(fā)病具有顯著相關(guān)性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01)。結(jié)論 IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態(tài)性可能與小兒FS易感性有關(guān)，G等位基因可能是FS發(fā)病的危險(xiǎn)因子。

白細(xì)胞介素-6；多態(tài)性；熱性驚厥；易感性；Meta分析

熱性驚厥(febrile seizures,FS)是最常見的一種小兒驚厥急癥，好發(fā)于6月齡至5歲兒童，反復(fù)發(fā)作的可能性較高，甚至可轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇，或繼發(fā)智力低下、行為異常等，嚴(yán)重危害兒童身心健康[1]。小兒FS的發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚，可能與遺傳，免疫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，腦內(nèi)某些生化物質(zhì)改變等因素有關(guān)[2]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種多功能的細(xì)胞因子，廣泛參與機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)FS患兒血清中多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)增高，其中IL-6水平較為明顯，提示其在小兒FS的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用[4-5]，而IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)-572C/G(rs1800796)多態(tài)性對(duì)其表達(dá)水平具有重要影響[6]。既往研究報(bào)道該位點(diǎn)多態(tài)性可能與小兒FS的發(fā)病密切相關(guān)，然而國內(nèi)外研究結(jié)果并不一致，可能與不同種族及樣本量差異有關(guān)。為此，本研究擬采用Meta分析方法綜合定量評(píng)價(jià)IL-6基因rs1800796多態(tài)性與小兒FS易感性的關(guān)系，以期為小兒FS易感人群的綜合防治提供更加可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，中國知網(wǎng)(CNKI)，萬方，維普(VIP)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，收集發(fā)表的有關(guān)IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒FS易感性的關(guān)聯(lián)研究。中文檢索策略：(熱性驚厥)AND (白細(xì)胞介素6 OR IL-6)AND (多態(tài)性)；英文檢索策略：(febrile seizures OR FS)AND (interleukin-6 OR IL-6) AND(polymorphism OR variant OR genotype OR SNP)。文種限中、英文，同時(shí)追溯所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲取可能更多的合格研究。無發(fā)表年限限制。

1.2 納入研究的選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)涉及IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒FS發(fā)病相關(guān)性的病例-對(duì)照研究；(2)各研究設(shè)計(jì)及方法類似；(3)各研究數(shù)據(jù)完整并提供了病例組及對(duì)照組各基因型數(shù)量，或根據(jù)報(bào)告結(jié)果可推算出分析所需數(shù)據(jù)；(4)納入病例有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇質(zhì)量最高、樣本量最大或信息最為完整者。排除病例報(bào)道、摘要、綜述、Meta分析等類型文獻(xiàn)及中、英文語種以外語種報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 各納入研究嚴(yán)格參照英國牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)項(xiàng)目(Oxford CASP,2004)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)十堰設(shè)計(jì)的科學(xué)性；(2)研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及基本構(gòu)成特征是否明確；(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否適合；(4)干預(yù)因素、方法是否準(zhǔn)確；(5)是否討論了研究可能的偏倚。以上5項(xiàng)，每合格1項(xiàng)記1分，總分大于或等于3分者視為質(zhì)量合格。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、種族、病例年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例及對(duì)照組各基因型數(shù)量等。所有文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取均由兩名評(píng)價(jià)員依據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，意見不一致者可討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量選用OR及其95%CI。首先對(duì)納入各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Ph<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，否則采用固定效應(yīng)模型合并分析[7]，然后應(yīng)用STATA12.0軟件執(zhí)行Begg′s及Egger′s檢驗(yàn)[8-9]，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，采用逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初檢出16篇文獻(xiàn)，根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終共納入7篇文獻(xiàn)[1,6,10-14]，見圖1。均為病例-對(duì)照研究，其中中文報(bào)告文獻(xiàn)4篇，英文3篇，累積病例516例，對(duì)照528例。其中5項(xiàng)研究對(duì)象為中國人群，1項(xiàng)研究對(duì)象為土耳其人群，1項(xiàng)研究對(duì)象為埃及人群。納入7篇文獻(xiàn)中，4項(xiàng)研究中FS診斷標(biāo)準(zhǔn)為中國《兒科學(xué)》第7版，其余均為《1989年國際癲癇診斷分類標(biāo)準(zhǔn)》，各納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果 納入研究首先行異質(zhì)性檢驗(yàn)，總體人群中除隱形模型(GGvs.CG+CC)下各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，其余遺傳模型中各研究間均顯示顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果如表2及圖2所示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態(tài)性與小兒FS易感性之間具有顯著關(guān)聯(lián)(GG+CGvs.CC：OR=2.22，95%CI=1.00～4.97，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，95%CI=1.41～4.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，95%CI=1.17～11.64，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，95%CI=2.24～5.26，P<0.01)。根據(jù)可能的重要的混雜因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在中國人群中，該基因多態(tài)性與小兒FS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著關(guān)聯(lián)(GG+CGvs.CC：OR=3.32，95%CI=1.39～7.90，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，95%CI=1.50～6.98，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，95%CI=2.11～25.03，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，95%CI=1.81～14.78，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，95%CI=1.14～5.73，P<0.01)。而在其他人群中除在隱形模型(GGvs.CG+CC：OR=2.40，95%CI=1.32～4.34，P<0.01)外，其他遺傳模型均未顯示明顯相關(guān)性。根據(jù)FS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依據(jù)中國標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)，該基因多態(tài)性與小兒FS發(fā)病具有顯著相關(guān)性(GG+CGvs.CC：OR=4.57，95%CI=2.99～6.97，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，95%CI=3.08～6.16，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，95%CI=5.28～30.80，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，95%CI=3.61～20.46，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，95%CI=1.65～7.02，P<0.01)。

2.3 發(fā)表偏倚及敏感性分析 利用Begg′s漏斗圖及Egger′s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚分析，如圖3所示，以顯性模型(GG+CGvs.CC)為例，納入的7項(xiàng)研究完整出現(xiàn)在圖上，且以合并效應(yīng)量OR為中心，基本對(duì)稱分布成倒置漏斗型，說明無明顯發(fā)表偏倚，進(jìn)一步行Egger′s檢驗(yàn)，結(jié)果亦提示無明顯發(fā)表偏倚(t=0.17,P=0.87)。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各模型總體效應(yīng)量無明顯改變，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

HWE,Hardy-Weinberg equilibrium,哈迪溫伯格平衡定律;PCR-RFLP,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性。

圖2 IL-6基因rs1800796多態(tài)性與熱性驚厥易感性森林圖

表2 IL-6基因rs1800796多態(tài)性與熱性驚厥易感性Meta分析結(jié)果

續(xù)表2 IL-6基因rs1800796多態(tài)性與熱性驚厥易感性Meta分析結(jié)果

Ph:異質(zhì)性檢驗(yàn)P值;R:random-effect model,隨機(jī)效應(yīng)模型;F:fixed-effect model,固定效應(yīng)模型。

圖3 IL-6基因rs1800796多態(tài)性與熱性驚厥易感性漏斗圖

3 討 論

流行病學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有FS家族史的小兒其FS發(fā)病率明顯高于普通患兒，提示FS的發(fā)病可能與遺傳因素具有密切聯(lián)系[15]。因此，研究FS的遺傳基礎(chǔ)，可能對(duì)小兒FS的防治具有重要意義。炎癥反應(yīng)引起發(fā)熱是FS共有的病理基礎(chǔ)，多種炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等在FS發(fā)熱中發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)FS的發(fā)生、發(fā)展過程[2]。既往多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患兒血清中IL-6水平明顯升高，且與單純發(fā)熱患兒相比，F(xiàn)S患兒的血清IL-6水平更高，提示IL-6可能與FS的發(fā)病具有一定關(guān)聯(lián)[16]。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因具有多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其啟動(dòng)子區(qū)-572位點(diǎn)C/G (rs1800796)多態(tài)性可能與小兒FS易感性有關(guān)，進(jìn)一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶等位基因G 組的患兒血漿IL-6 水平高于等位基因C組，提示該基因多態(tài)性可能通過影響機(jī)體IL-6表達(dá)參與FS的發(fā)病過程[17]。然而，目前國內(nèi)外有關(guān)該位點(diǎn)多態(tài)性與小兒FS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究結(jié)果并不一致，吳暉等[1]研究結(jié)果顯示IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態(tài)性可能是中國小兒FS發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而Chou等[11]針對(duì)中國臺(tái)灣人的研究卻未得到類似的結(jié)果，同樣Nur等[12]在土耳其人群中的研究也未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與FS的發(fā)病具有明顯關(guān)聯(lián)。這些研究結(jié)果的不一致性可能與研究對(duì)象的種族、采用的FS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)，為此，本研究采用Meta分析的方法重新進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期提供更加可靠的證據(jù)。

本研究共納入7項(xiàng)獨(dú)立的病例-對(duì)照研究，累計(jì)病例516例，對(duì)照528例，結(jié)果顯示，IL-6基因-572C/G (rs1800796)多態(tài)性與小兒FS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，G等位基因可能是FS發(fā)病的遺傳危險(xiǎn)因素?？紤]到研究人群的種族及所采用的FS診斷標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)該關(guān)聯(lián)性具有一定影響，作者據(jù)此進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，在中國人群中及FS診斷采用中國標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，該基因多態(tài)性與FS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更為明顯，且根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析時(shí)，各研究間異質(zhì)性明顯降低，說明不同診斷標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)該基因多態(tài)性與FS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性判斷具有重要影響。此外以中國人群為研究對(duì)象的各項(xiàng)研究大都采用中國標(biāo)準(zhǔn)，且納入的非中國人群的研究較少，因此尚不能完全明確種族差異對(duì)IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒FS易感性相關(guān)性的影響，未來尚需更多非中國人群研究進(jìn)一步證實(shí)。

盡管本研究制訂了較為科學(xué)、完善的檢索策略，但仍然具有一定局限性：(1)納入研究均為正式發(fā)表的文獻(xiàn)，盡管未提示明顯的發(fā)表偏倚，尚不能排除潛在發(fā)表偏倚可能。(2)本研究納入文獻(xiàn)較少，且主要以中國人群為主，有關(guān)白種人及黑種人研究較少，限制了結(jié)論的代表性。(3)未考慮其他重要混雜因素如年齡、性別、基因-基因及基因-環(huán)境間相互作用的影響。(4)各研究采用的FS診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，可能對(duì)研究結(jié)果具有重要影響。

綜上所述，本研究結(jié)果提示IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性可能與小兒FS易感性有關(guān)，尤其在中國人群中可能更為明顯，G等位基因可能是FS發(fā)病的危險(xiǎn)因子。然而，考慮到研究的局限性，未來期待開展更多大樣本、多中心、多種族、一致性較好的病例-對(duì)照研究，以期更加客觀地評(píng)價(jià)IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態(tài)性與小兒FS易感性的關(guān)系，為小兒FS的防治提供更加可靠的證據(jù)。

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IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures susceptibility:a Meta analysis

LiZhen,MeiWenlong,ChaiYanting,MaoHaiyu,LuoMin△

(ChildHealthCareCenter,ShiyanMunicipalMaternalandChildHealthCareHospital,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To systematically evaluate the association between IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility.Methods The related literatures on IL-6 gene rs1800796 polymorphism and febrile seizures (FS) susceptibility were retrieved from PubMed,Web of Science Embase,Cochrane Library,CNKI,WanFang,VIP and CBM Databases by computer.ORand its 95%CIwere taken as the pooled effects.The RevMan 5.2 software was adopted to conduct the statistical analysis.The publication bias analysis was performed by using the STATA12.0 software.Results Seven independent case-control studies were included according to the inclusion and exclusion standard,involving 516 accumulated cases and 528 controls.The results showed that IL-6 gene rs1800796 polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=2.22，P=0.05；Gvs.C：OR=2.44，P<0.01；GGvs.CC：OR=3.69，P=0.03；GGvs.CG+CC：OR=3.43，P<0.01).The subgroup analysis was conducted according to possible important confounding factors,and the results showed that this gene polymorphism had a significant association with FS susceptibility in Chinese population(GG+CGvs.CC：OR=3.32，P<0.01；Gvs.C：OR=3.23，P<0.01；GGvs.CC：OR=7.27，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=5.17，P<0.01：CGvs.CC：OR=2.56，P=0.02).But in other populations,except recessive model(GGvs.CG+CC：OR=2.40，P<0.01),all other genetic models did not display obvious correlation.The subgroup analysis was conducted by FS diagnostic standard,and the results showed that this gene polymorphism had a significant correlation with infantile FS onset in diagnosing FS by the Chinese standard(GG+CGvs.CC：OR=4.57，P<0.01；Gvs.C：OR=4.36，P<0.01；GGvs.CC：OR=12.75，P<0.01；GGvs.CG+CC：OR=8.60，P<0.01：CGvs.CC：OR=3.40，P<0.01).Conclusion IL-6 gene rs1800796 polymorphism may be associated with infantile FS susceptibility and allele G may be a risk factor for FS onset.

interleukin-6;polymorphism;febrile seizures;susceptibility;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

證醫(yī)學(xué)·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.025

李珍(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事兒童保健方面研究。△

，E-mail:64666268@qq.com。

R720.5

A

1671-8348(2017)15-2089-05

2016-11-28

2017-01-16)