牟鴻浩，青 云，費(fèi) 琪，邱 丹，馮 建，涂玲俐，孫 嵐

(重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 402760)

吉非替尼進(jìn)展后再治療在EGFR罕見突變非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究*

牟鴻浩，青 云，費(fèi) 琪，邱 丹，馮 建，涂玲俐，孫 嵐△

(重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 402760)

目的 探討表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)罕見突變非小細(xì)胞肺癌患者在吉非替尼治療進(jìn)展后，接受吉非替尼再治療的療效和安全性。方法 選擇2011年1月至2015年12月的EGFR罕見突變基因的非小細(xì)胞肺癌患者，接受吉非替尼治療和進(jìn)展后再治療。初次療效評(píng)價(jià)采用RECIST 1.1版,分析指標(biāo)為客觀緩解率(RR)和第1次無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS-1)；再治療評(píng)價(jià)根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，分析指標(biāo)為第2次無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS-2)和總生存時(shí)間(OS)。毒性評(píng)價(jià)采用NCI-CTCAE 4.0版。采用Kaplan-Meier法對(duì)PFS-1、PFS-2和OS進(jìn)行生存分析。結(jié)果 6例患者的初次療效評(píng)價(jià)為部分緩解4例，穩(wěn)定2例，RR達(dá)66.7%；中位PFS-1為10個(gè)月(95%CI：6.6～13.4)；再治療后的中位PFS-2為9個(gè)月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS為28個(gè)月(95%CI：10.4～45.6)。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為1～2級(jí)的皮疹、腹瀉、乏力、惡心嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶增高。結(jié)論 本研究EGFR罕見突變肺癌患者在吉非替尼進(jìn)展后再治療中顯示了較好的療效和安全性。

癌，非小細(xì)胞肺；表皮生長(zhǎng)因子受體；罕見突變；吉非替尼；再治療

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是肺癌分子靶向治療中應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，吉非替尼是其代表藥物，主要用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的1、2線治療。大量臨床研究顯示吉非替尼在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變患者中療效明顯，在EGFR突變陽(yáng)性患者中的有效率達(dá)71.2%，而在EGFR突變陰性患者僅為1.1%[1-2]，但均不可避免地出現(xiàn)耐藥。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道在出現(xiàn)EGFR-TKI獲得性耐藥后，應(yīng)用TKI再治療患者仍可獲益[3]。本課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)，TKI再治療策略是一個(gè)克服EGFR-TKI耐藥的潛在選擇[4-5]。有研究指出，EGFR罕見突變?cè)诜伟├镎剂瞬坏?0%[6]。但是，對(duì)這種患者群體TKI再治療策略是否有效，目前沒有可靠數(shù)據(jù)。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)接受吉非替尼再治療策略的EGFR罕見突變患者進(jìn)行分析，以期為此類患者的臨床治療策略提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入本院2011年1月至2015年12月接受吉非替尼治療和進(jìn)展后再治療的NSCLC患者6例。其中，男1例，女5例；中位年齡60歲，<65歲4例，≥65歲2例。腺癌5例，大細(xì)胞癌1例；左肺2例，右肺4例；罕見突變類型有L861Q 2例，其中1例為L(zhǎng)861Q/S768I，G719X 2例，exon-18 突變1例，exon-20 ins 1例?；颊呔鶡o吸煙史。本研究經(jīng)過重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過開展，入組患者均簽署知情同意書,所用藥品吉非替尼購(gòu)自阿斯利康公司。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于18周歲的NSCLC患者，測(cè)序法基因檢測(cè)明確為EGFR罕見突變類型；(2)吉非替尼治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，經(jīng)醫(yī)師評(píng)估可繼續(xù)給予吉非替尼再治療；(3)再治療過程中出現(xiàn)局部進(jìn)展，可行放療等局部治療處理；(4)預(yù)期生存期超過3個(gè)月。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)小細(xì)胞肺癌、肺肉瘤等不屬于NSCLC類型的肺惡性腫瘤患者；(2)EGFR敏感突變患者；(3)吉非替尼治療后進(jìn)展，轉(zhuǎn)為化療或其他靶向藥物治療等系統(tǒng)治療者；(4)吉非替尼治療后進(jìn)展，患者及家屬要求出組或放棄治療。(5)預(yù)期生存期不足3個(gè)月者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組患者，接受吉非替尼的治療和進(jìn)展后再治療(吉非替尼均為250 mg，1天1次)，每4周為1個(gè)治療周期，每完成2個(gè)治療周期后，進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)和毒性分析。從患者開始口服吉非替尼到腫瘤發(fā)生第1次進(jìn)展的時(shí)間定義為第1次無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS-1)。在出現(xiàn)病情進(jìn)展后，根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)評(píng)估，采用吉非替尼再治療，從吉非替尼再治療至患者死亡或臨床醫(yī)師判斷不可再用的時(shí)間定義為第2次無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS-2)；從患者接受吉非替尼治療到患者最終死亡，定義為總生存時(shí)間(OS)。

1.2.2 療效分析 以CT、磁共振成像(MRI)、骨掃描及彩超等影像學(xué)手段進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，初次療效評(píng)價(jià)采用RECIST 1.1版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)，對(duì)可測(cè)量的腫瘤病變?cè)u(píng)估如下。完全緩解(CR)：可見的病變完全消失，超過1個(gè)月。部分緩解(PR)：腫塊縮小30%以上，時(shí)間不少于4周。穩(wěn)定(SD)：腫塊縮小不及30%或增大未超過20%。進(jìn)展：病變?cè)龃?0%以上或出現(xiàn)新病灶。分析指標(biāo)為客觀緩解率(RR)，RR=CR+PR。次要指標(biāo)為PFS-1生存分析；進(jìn)展后再治療的療效評(píng)價(jià)根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)評(píng)估，采用指標(biāo)為PFS-2和OS生存分析。

1.2.3 治療相關(guān)毒性評(píng)估 采用NCI-CTCAE 4.0版的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)吉非替尼治療和進(jìn)展后再治療進(jìn)行治療相關(guān)不良反應(yīng)評(píng)估。對(duì)皮膚毒性、血液學(xué)毒性、消化道毒性等按嚴(yán)重程度分為5級(jí)：0級(jí)為無毒性，1級(jí)為輕度毒性，2級(jí)為中度毒性，3級(jí)為重度毒性，4級(jí)為危及生命或致殘的毒性，5級(jí)為死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法對(duì)PFS-1、PFS-2和OS進(jìn)行生存分析，對(duì)中位生存時(shí)間采用95%CI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存資料 6例罕見突變患者的具體生存資料為：1例G719X突變，大細(xì)胞癌，初次療效評(píng)價(jià)PR，PFS-1、PFS-2和OS為3、8、14個(gè)月；1例exon-18突變，初次評(píng)價(jià)SD，PFS-1、PFS-2和OS分別為24、10、34個(gè)月；1例exon-20 ins突變，初次療效評(píng)價(jià)PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為10、9、19個(gè)月；1例L861Q/S768I雙突變，初次療效評(píng)價(jià)PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為7、8、37個(gè)月；1例單純L861Q，初次療效評(píng)價(jià)SD，PFS-1為17個(gè)月，目前PFS-2 3個(gè)月，OS 20個(gè)月；1例G719X，初次療效評(píng)價(jià)PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為10、14、28個(gè)月，見圖1。

圖1 6例EGFR罕見突變患者的生存資料

2.2 療效評(píng)估 6例患者接受吉非替尼初始治療后，療效評(píng)價(jià)為PR 4例(66.7%)，SD 2例(33.3%)，RR達(dá)到66.7%；中位PFS-1為10個(gè)月(95%CI：6.6～13.4)；接受吉非替尼再治療后，中位PFS-2為9個(gè)月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS為28個(gè)月(95%CI：10.4～45.6)，見圖2。

A:PFS-1;B:PFS-2;C:OS。

圖2 EGFR罕見突變患者的生存分析

2.3 治療相關(guān)毒性評(píng)估 吉非替尼治療和再治療過程中，最常見的不良反應(yīng)是皮疹(66.7%)，其次為乏力(50.0%)、腹瀉(50.0%)、惡心嘔吐(33.3%)和轉(zhuǎn)氨酶增高(33.3%)。在整個(gè)治療過程中，未觀察到3～4級(jí)的不良反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡。

3 討 論

隨著NSCLC針對(duì)EGFR靶向治療的觀點(diǎn)被提出，大量研究致力于EGFR經(jīng)典敏感突變的患者，包括L858R和19DEL突變，而對(duì)于罕見突變的治療策略管理疏于報(bào)道。韓國(guó)1項(xiàng)關(guān)于EGFR罕見突變的研究顯示，罕見突變?cè)谡wNSCLC患者群中大約為5.1%，接受TKI治療后，PR為20.4%，SD為37.0%，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為12.7個(gè)月[6]。與其相比，本研究患者的PFS和OS優(yōu)勢(shì)明顯，可能跟入組病例數(shù)較少有關(guān)系，與接受了吉非替尼再治療策略也可能相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于既往EGFR-TKI治療有效的患者，如果出現(xiàn)緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展，采用TKI再治療策略可以使患者得到生存獲益[7-8]；有報(bào)道TKI再治療對(duì)于老年患者或PS評(píng)分較差的患者更有優(yōu)勢(shì)[3，9]，另有報(bào)道EGFR突變豐度會(huì)影響TKI再治療的療效[10]。但是，對(duì)于存在EGFR罕見突變的患者能否在吉非替尼再治療策略中獲益沒有定論。有文獻(xiàn)報(bào)道，與經(jīng)典突變相比，EGFR罕見突變與吸煙相關(guān)，但是在此次研究中并未明確其與吸煙的關(guān)系[11]。Xia等[12]研究發(fā)現(xiàn)，初次TKI治療失敗后采用挽救性化療，后再用TKI再治療可能有效，其中第1組采用原有的TKI再治療，疾病控制率為84.6%，中位PFS為5個(gè)月，而本研究患者的中位PFS-2為9個(gè)月，可能與該研究中間過渡了化療的干擾，也可能本研究例數(shù)偏少的緣故；而該研究第2組采用另一種TKI再治療策略，疾病控制率為85.7%，中位PFS為9.5個(gè)月，數(shù)據(jù)上與本研究基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)：除了大細(xì)胞癌的患者，其他EGFR罕見突變患者，吉非替尼初次進(jìn)展后未予化療，繼續(xù)原有劑量的吉非替尼再治療策略仍然可以得到較好的生存獲益，分析顯示：對(duì)于18號(hào)外顯子突變和L861Q的2例患者，均達(dá)到了長(zhǎng)時(shí)間的PFS-1；而對(duì)于L861Q/S768I的雙突變患者，療效就不太樂觀；對(duì)于G719X的2例患者，如果是大細(xì)胞癌病理類型，即使短期獲得PR，PFS和OS仍然較差，吉非替尼治療和再治療都無法得到肯定的生存獲益，而如果是腺癌類型，則預(yù)后結(jié)果良好。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，exon20 ins突變的患者中位OS為16個(gè)月，與EGFR野生型患者類似，但比EGFR經(jīng)典突變患者的生存期短，提示患者可能對(duì)EGFR-TKI耐藥，但就本研究的1例exon-20 ins突變的患者而言，無論P(yáng)FS或者OS均有較明顯生存獲益，提示可能需要對(duì)此做進(jìn)一步分析研究。此外，與現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)相比，本研究患者群不管是在吉非替尼初始治療期間，還是進(jìn)展后再治療過程中，皮疹、腹瀉、乏力等治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，這可能與本研究例數(shù)偏少有關(guān)。但是，本研究患者群體僅表現(xiàn)出1～2級(jí)治療相關(guān)不良事件，沒有觀察到嚴(yán)重不良事件或治療相關(guān)性死亡，與既往報(bào)道基本一致。

綜上所述，本研究的罕見突變與吸煙無明顯關(guān)聯(lián)，除了大細(xì)胞癌，EGFR罕見突變的肺癌患者接受吉非替尼治療和進(jìn)展后持續(xù)再治療可得到較好的生存獲益，且不良反應(yīng)輕微。但本研究是回顧性研究，且病例數(shù)較少，將來需要擴(kuò)大樣本量并期待開展前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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A clinical study of Gefitinib retreatment beyond progression in non-small cell lung cancer patients with rare EGFR mutations*

MuHonghao,QingYun,FeiQi,QiuDan,FengJian,TuLingli,SunLan△

(DepartmentofOncology,People′sHospitalofBishanDistrict,Chongqing402760,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of gefitinib retreatment beyond progression (GRBP) in non-small cell lung cancer(NSCLC) patients with rare EGFR mutations.Methods We retrospectively analyzed six rare-EGFR-mutation NSCLC patients from Jan 2011 to Dec 2015.Those patients had previous disease control and then disease progression according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) after taking oral gefitinib 250 mg once a day.After that,continuing gefitinib was decided by clinicians′ experience at the same treatment option.The primary endpoints were response rate (RR),overall survival (OS),the first and second progression-free survival (PFS-1 and PFS-2).Safety was assessed according to the NCI-CTCAE version 4.0.Results After initial treatment of gefitinib,4 patients achieved partial response (PR) and 2 patients showed stable disease (SD),with RR being 66.7%.The median PFS-1 and PFS-2 were 10 months (95%CI6.6-13.4) and 9 months(95%CI6.9-11.1),respectively.The median OS time was 28 months (95%CI10.4-45.6).The most common treatment-related adverse events were fatigue,diarrhea,rash,itching and elevated transaminases.Conclusion In our study,gefitinib retreatment beyond disease progression is effective with a manageable tolerability profile.

Cancer;non-small cell lung cancer;EGFR;rare mutations;gefitinib;retreatment

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.019

重慶市衛(wèi)計(jì)委基金項(xiàng)目(20142204)；重慶市科委項(xiàng)目(cstc2014jcyjA10126)。 作者簡(jiǎn)介：牟鴻浩(1988-)，住院醫(yī)師，本科，主要從事腫瘤化療和靶向治療方面研究?！?/p>

，E-mail:sunlan6203@163.com。

R734.2

A

1671-8348(2017)15-2072-03

2016-11-18

2017-01-06)