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改良兒童方案治療年輕成人費(fèi)城染色體陰性急性淋巴細(xì)胞白血病療效評(píng)價(jià)

2017-06-05 15:07:52倪勛鄒興立趙攀林曉靜王靜羅文豐魏錦
關(guān)鍵詞:白血病成人淋巴細(xì)胞

倪勛,鄒興立,趙攀,林曉靜,王靜,羅文豐,魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科,四川 南充 637000)

改良兒童方案治療年輕成人費(fèi)城染色體陰性急性淋巴細(xì)胞白血病療效評(píng)價(jià)

倪勛,鄒興立,趙攀,林曉靜,王靜,羅文豐,魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科,四川 南充 637000)

目的:評(píng)估改良兒童方案治療年輕成人費(fèi)城染色體(Ph)陰性急性淋巴細(xì)胞白血病的療效。方法:納入2013年1月至2014年9月年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病35例,患者均采用改良兒童方案化療,隨訪并評(píng)估患者療效。結(jié)果:32例(91%)達(dá)到完全緩解(complete remission,CR),其中24例維持CR,7例復(fù)發(fā),4例死于疾病復(fù)發(fā),1例死于感染;24個(gè)月無病生存率(disease-free survival,DFS)為68.6%,24個(gè)月總生存率(overall survival,OS)為77.1%。結(jié)論:適當(dāng)減低化療強(qiáng)度的兒童方案治療年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病有較好的療效和安全性。

急性淋巴細(xì)胞白血?。换?;療效

近年來,成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),特別是年輕成人患者采用類似兒童的強(qiáng)化療方案治療,與成人方案相比能明顯提高治療效果。兒童方案化療強(qiáng)度明顯高于成人方案,而成人患者對(duì)化療的耐受性低于兒童患者,完全采用兒童方案治療成人患者可能使成人患者不能耐受,或者不能按時(shí)完成化療計(jì)劃。本研究以中國兒童ALL指南(2006版)[1]及PEHEMA-ALL-96方案[2]為基礎(chǔ),適當(dāng)降低化療強(qiáng)度,治療年輕成人費(fèi)城染色體(Ph)陰性急性淋巴細(xì)胞白血病35例,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013年1月至2014年9月年輕成人Ph陰性ALL 35例,其中男性17例,女性18例,年齡15~35歲,中位年齡26歲。所有患者均行骨髓形態(tài)學(xué),流式免疫表型及遺傳學(xué)檢查,按照WHO(2008)標(biāo)準(zhǔn)確診為ALL。排除標(biāo)準(zhǔn):Ph(+)患者、t(v;11q23)或MLL重排、t(1;19)(q23;p13)或E2A-PBX1、初診時(shí)有明顯肝腎功能、心功能異常的患者,年齡大于40歲的患者,初診時(shí)有明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的患者。35例納入患者初診時(shí)的情況見表1。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導(dǎo)化療方案 VDLD(長春新堿 2 mg,第1、8、15、22天;柔紅霉素30 mg/m2,第1~3天;左旋門冬酰胺酶 1萬單位,第11、13、15、17、19、21、23、25、27、29天;地塞米松 10 mg/m2,第1~21天,7.5 mg/m2,第22~28天);第14天復(fù)查骨髓,如果原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%,加用柔紅霉素 30 mg/m2,第15~16天,環(huán)磷酰胺 750 mg/m2,第15天;誘導(dǎo)化療期間完成2次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療,初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥30×109/L(B-ALL)或50×109/L(T-ALL)的患者完成4次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療。

1.2.2 早期鞏固化療 CAM(環(huán)磷酰胺 1 g/m2,第1天;阿糖胞苷 1 g/m2,每12 h 1次,第1~3天;6-巰基嘌呤 50 mg/ m2,第1~7天);CAM化療期間完成2次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療,如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL,阿糖胞苷劑量調(diào)整為1 g/m2,第1~4天。

1.2.3 早期強(qiáng)化及中樞白血病預(yù)防 HD-MTX+CF3次強(qiáng)化治療(甲氨蝶呤 3 g/m2,第1、15、29天;甲氨蝶呤總量的10%在30 min內(nèi)靜脈輸注,在輸注甲氨蝶呤負(fù)荷劑量的同時(shí)予三聯(lián)鞘內(nèi)化療,共3次;每次甲氨蝶呤輸注后12 h開始予四氫葉酸鈣解救,50 mg/m2,每6 h 1次,3次,之后30 mg/m2,每6 h 1次,3~5次)。

1.2.4 再誘導(dǎo)化療 VDLD(3周),左旋門冬酰胺酶減少為8次,如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL,加用環(huán)磷酰胺750 mg/m2,第1、15天;第2次再誘導(dǎo)化療:CAM(環(huán)磷酰胺1 g/m2,第1天;阿糖胞苷500 mg/m2每12 h 1次,第1~3;6-巰基嘌呤50 mg/m2,第1~7天),如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL,在完成2次再誘導(dǎo)化療后追加1次HD-MTX+CF。

1.2.5 維持治療 6-MP+MTX+VD(6-巰基嘌呤75 mg/m2,每月第1~21天;甲氨蝶呤15 mg,每月第1、8、15天;長春新堿2 mg,每月第22天;地塞米松10 mg, 每月第22~28天),維持化療期間根據(jù)WBC及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)調(diào)整6-巰基嘌呤及甲氨蝶呤劑量,WBC維持在3.0×109/L左右,ANC維持在1.0×109/L以上,男性患者維持治療2年半,女性患者維持2年;維持化療期間每8周鞘內(nèi)化療1次,鞘內(nèi)化療共14次,如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL,鞘內(nèi)化療共16次。

1.2.6 維持期間加強(qiáng)治療 維持治療第12個(gè)月予VDLD(3周),第24月予CAM,阿糖胞苷減量為75 mg/m2,第1~4天,第8~11天。如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL,在第6個(gè)月和第18個(gè)月予EA(依托泊苷150 mg/m2,第1、4天;阿糖胞苷500 mg/m2,第1、4天)。

1.3 隨訪、療效評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)分析

所有患者均隨訪至2016年9月。療效評(píng)價(jià)包括完全緩解(complete remission,CR)、復(fù)發(fā)、無病生存率(disease-free survival,DFS)和總生存率(overall survival,OS)。完全緩解定義為骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞<5%,外周血中性粒細(xì)胞≥1×109/L,血小板≥100×109/L并且無髓外病變,復(fù)發(fā)定義為獲得CR后出現(xiàn)骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥5%或髓外病變,DFS 定義為獲得CR到白血病復(fù)發(fā)的時(shí)間,OS定義為治療開始到患者死亡,失訪或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,主要采用χ2檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入35例患者中,男性17例,女性18例,年齡15~35歲,中位年齡26歲,T-ALL 11例,B-ALL 24例。初診時(shí)B-ALL患者WBC≥30×109/L 7例,T-ALL患者WBC≥50×109/L 3例(表1)。

表1 患者初診時(shí)的臨床特征

35例患者中32例(91%)達(dá)到CR,其中24例維持CR,7例復(fù)發(fā),疾病相關(guān)死亡4例,1例死于感染,6例患者需要延長化療間歇期;24個(gè)月DFS為68.6%(圖1),24個(gè)月OS為77.1%(圖2)。

不良事件主要包括骨髓抑制、感染和黏膜炎,主要發(fā)生在連續(xù)3次大劑量MTX化療過程中,其中6例患者骨髓抑制期較長,化療間歇期超過3~4周,3次大劑量MTX化療過程中無患者死亡,1例患者在晚期加強(qiáng)治療過程中并發(fā)嚴(yán)重感染而死亡,發(fā)生肝腎功能損傷均為一過性。

3 討論

Ph陰性成人急性淋巴細(xì)胞白血病緩解后的治療應(yīng)該采用多大強(qiáng)度的化療目前存在爭議。近年來,采用類似于兒童的高強(qiáng)度化療方案能明顯提高成人患者的療效,有研究將兒童方案用于治療15~18歲的青少年患者取得了和兒童患者同樣的效果,5年EFS和OS分別為86%和88%,與兒童患者的87%和94%相比沒有差異[3-4]。多項(xiàng)回顧性的研究表明,15~21歲的年輕患者采用類似兒童方案的患者5年EFS在63%~74%,明顯優(yōu)于成人方案的34%~49%[5-8]。更大年齡的年輕患者采用類似兒童的方案也取得了較好療效,在PEHEMA-ALL-96研究中,19~30歲患者組6年EFS為63%,與15~18歲患者組的60%相比沒有差異[2]。前瞻性的GRAALL-2003進(jìn)一步納入了更大年齡的患者采用類似兒童的方案治療,該研究表明15~60歲成人患者采用類似兒童的方案治療的42月EFS為55%[9]。國內(nèi)采用類似兒童方案的強(qiáng)化療治療成人患者的報(bào)道較少,有的研究認(rèn)為采用強(qiáng)化方案能提高成人患者療效[10],而有的研究認(rèn)為成人方案和兒童方案的療效并沒有差別[11],我們的研究納入患者年齡15~35歲,采用類似兒童的高強(qiáng)度化療方案治療,取得了比較滿意的療效,35例患者的24個(gè)月DFS為68.6%,24個(gè)月OS為77.1%。在我們以前的研究中,采用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合晚期強(qiáng)化治療年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病同樣取得了較好的療效,34個(gè)月DFS為67.7%,34個(gè)月OS為72.2%[12]。

隨著患者年齡的增加,對(duì)化療耐受能力逐漸下降,完全采用兒童方案治療成人患者可能導(dǎo)致耐受性下降,在中國兒童ALL指南(2006版)中,高危組患者大劑量MTX共6個(gè)療程、中位組5個(gè)療程,低危組4個(gè)療程[1],本研究將大劑量MTX減為3個(gè)療程,誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時(shí)為T-ALL的患者為4個(gè)療程。大多數(shù)患者都能按時(shí)完成連續(xù)3次的大劑量MTX化療,有6例患者化療間隙超過3~4周,需要推遲治療,但這6例患者的療效與其他患者相比并沒有差別,因此我們認(rèn)為累積劑量可能更重要。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液組,中華兒科雜志編輯委員會(huì).兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案)[J].中華兒科學(xué)雜志,2006,44(5):392-395.

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[12]倪勛,林曉靜,趙攀,等.Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合晚期強(qiáng)化治療對(duì)年輕成年人費(fèi)城染色體陰性急性淋巴細(xì)胞白血病的療效[J].白血病.淋巴瘤, 2015,22(11):686-688.

(學(xué)術(shù)編輯:牛挺)

Efficacy of modified pediatric regimen in young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia

NI Xun,ZOU Xing-li,ZHAO Pan,LIN Xiao-jing,WANG Jing,LUO Wen-feng,WEI Jin

(DepartmentofHematology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective:To evaluate efficacy of modified pediatric regimen on young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.Methods:35 cases of young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia were enrolled from January 2013 to September 2014,35 patients were received modified pediatric regimen chemotherapy,follow up and evaluate efficacy.Results:32 cases (91%) achieved complete remission (CR),24 cases maintain CR,7 cases relapsed,4 cases died for relapse,1 case died for infection.24-month disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were 68.6% and 77.1%.Conclusion:Appropriate reduced intensity of pediatric regimen for young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia has a good efficacy and safety.

Acute Lymphoblastic Leukemia;Chemotherapy;Efficacy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.017

南充市科技支撐項(xiàng)目(14A0077)

2016-10-10

倪勛(1978-),男,碩士研究生,主治醫(yī)師。E-mail:435312292@qq.com

時(shí)間:2017-5-5 16∶47

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1647.032.html

1005-3697(2017)02-0214-04

R733.71

A

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