易釗泉，范 春

湘潭市第一人民醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科； 2.老年醫(yī)學(xué)科，湖南 湘潭 411101

膿毒癥肝損傷的臨床研究

易釗泉1，范 春2

湘潭市第一人民醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科； 2.老年醫(yī)學(xué)科，湖南 湘潭 411101

目的分析膿毒癥肝損傷的臨床特征、分類及預(yù)后，為其臨床早期診斷及治療提供依據(jù)。方法選取湘潭市第一人民醫(yī)院2013 年1 月-2015年12 月收治的膿毒癥住院患者320例，分為肝功能正常組、肝損傷組(膽汁淤積型組、肝細(xì)胞型組、缺血缺氧型組)，肝損傷組還分為有黃疸癥狀組和無黃疸癥狀組，結(jié)合患者預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果111例膿毒癥肝損傷患者中，老年患者發(fā)生率明顯高于其他組，男性發(fā)病率高于女性。病理分型以膽汁淤積型最常見。預(yù)后不良率影響因素：年齡≥40歲、男性、病理分型為缺血缺氧型、伴有黃疸癥狀。結(jié)論中老年、男性、缺血缺氧病理特征、黃疸癥狀，提示膿毒癥肝損傷患者預(yù)后不佳。

膿毒癥肝損傷；膽汁淤積型；肝細(xì)胞型；缺血缺氧型；黃疸；預(yù)測

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情進(jìn)展通常可導(dǎo)致患者多器官功能衰竭而死亡[1]。從1837年人們已經(jīng)開始認(rèn)識到膿毒癥可導(dǎo)致肝功能損傷及黃疸等并發(fā)癥[2]。但目前國際上對膿毒癥肝損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。感染相關(guān)的患者出現(xiàn)黃疸，往往容易被忽略而誤診、漏診[3]。因此本研究回顧性分析2013年1月-2015年12月湘潭市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥肝損傷患者111例，研究其發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)和患者預(yù)后的影響因素分析，并深入闡明膿毒癥肝損傷的病理生理改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究方法，對湘潭市第一人民醫(yī)院2013 年1 月-2015年12 月收治的膿毒癥患者的臨床資料進(jìn)行研究，入選患者均符合2001 年國際膿毒癥會議關(guān)于膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均符合以下兩個方面：(1)感染臨床表現(xiàn)和病理過程通過C反應(yīng)蛋白和降鈣素原的升高或血培養(yǎng)陽性檢測而證實(shí)。(2)具有下列臨床表現(xiàn)中兩項(xiàng)以上者：① 體溫>38°C或<36 °C；② 心率>90次/min；③ 呼吸頻率>20次/min或過度通氣，PaCO2<32 mmHg；④ WBC>12×109個/L或<4×109個/L或幼粒細(xì)胞>10%。肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)需至少符合以下一個方面：① 總膽紅素(TBIL)﹥34 μmol/L;② 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥41 IU/L;③ 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥41 IU/L;④ γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)≥51 IU/L[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有慢性病毒性肝病、梗阻性黃疸、酒精性肝病、藥物性肝損傷、肝膿腫、肝腫瘤、自身免疫性肝病、代謝性肝病及本次住院因病毒性肝炎或慢加急性肝損傷患者；住院病歷資料不全而影響統(tǒng)計(jì)分析者。

膿毒癥患者所致肝損傷以病因分類：(1)休克肝(缺血缺氧型)：低血壓或休克而出現(xiàn)肝臟急性炎癥病變的綜合征。肝功能檢測：AST>200 IU/L，ALT>200 IU/L，GGT<100 IU/L，肝酶學(xué)可迅速下降[5]。(2)肝細(xì)胞性黃疸：伴有輕重不等的肝細(xì)胞衰竭的癥狀與體征，TBIL<200 mmol/L。(3)膽汁淤積性黃疸：TBIL濃度升高，少數(shù)可達(dá)510 mmol/L以上，其中以結(jié)合膽紅素升高為主，占血清TBIL>60%[6]。

1.2 研究方法根據(jù)出院病情轉(zhuǎn)歸情況，將患者預(yù)后分為：預(yù)后良好(治愈，好轉(zhuǎn))、預(yù)后不良(惡化，死亡)。統(tǒng)一設(shè)計(jì)表格，從患者住院病歷中記錄納入的相關(guān)臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)間兩兩比較采用q檢驗(yàn)。Logistic回歸分析，篩選預(yù)后獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征共收集膿毒癥患者320例，男173例，女147例，年齡3～89 歲，中位年齡62歲，肝功能檢測中位數(shù)：TBIL=0.8 mg/dl (0.1～44.9 mg/dl)，AST=37 IU/L (1～1 027 IU/L)， ALT=24.5 IU/L(1～1 208 IU/L)，GGT=30 IU/L (1～1 471 IU/L)。主要病因?yàn)椋悍尾扛腥?28.1%)、尿路感染(主要在急性腎盂腎炎)(13.1%)、急性上呼吸氣道感染主要表現(xiàn)在嬰兒(咽炎、扁桃體炎、喉炎、鼻竇炎)(5.0%)、細(xì)菌性腸炎(8.4%)、細(xì)菌性皮膚感染如蜂窩組織炎和褥瘡在長期臥床的患者(7.8%)和急性梗阻性化膿性膽管炎(6.9%)。合并基礎(chǔ)疾病主要包括惡性腫瘤(12.8%)、糖尿病(10.0%)、腦血管疾病(7.8%)、慢性心功能不全(7.8%)、慢性腎衰竭(6.3%)、慢性阻塞性肺部疾病(3.8%)(見表1)。

2.2 膿毒癥肝損傷患者分類及影響因素320例膿毒癥患者中，209例為正常肝功能組，男100例，女109例；111例為膿毒癥肝損傷患者，男73例，女38例。膿毒癥肝損傷患者，根據(jù)病因分類：膽汁淤積型53例(47.7%)、肝細(xì)胞型24 例(21.6%)、缺血缺氧型34例(30.6%)。年齡<40歲者13例，其中膽汁淤積型3例(23.1%)，肝細(xì)胞型9例(69.2%)，缺血缺氧型1例(7.7%)；年齡≥40歲者98例，其中膽汁淤積型為50例(51.0%)，肝細(xì)胞型15例 (15.3%)，缺血缺氧型33例(33.7%)。

入院時(shí)出現(xiàn)感染相關(guān)肝損傷患者64例(57.7%)，入院后1～6 d出現(xiàn)肝損傷患者28例(25.2%)，入院后7～19 d出現(xiàn)肝損傷患者15例(13.5%)，入院1個月后出現(xiàn)肝損傷患者4例(3.6%)(見圖1)。

表1 膿毒癥患者一般資料

Tab 1 General information of patients with sepsis

例數(shù)構(gòu)成比(%)性別(男)17354.1主要原發(fā)疾病 肺部感染9028.1 尿路感染4213.1 小兒急性上呼吸氣道感染165.0 細(xì)菌性腸炎278.4 細(xì)菌性皮膚感染257.8 急性梗阻性化膿性膽管炎226.9主要基礎(chǔ)疾病 惡性腫瘤4112.8 糖尿病3210.0 腦血管疾病257.8 慢性心功能不全257.8 慢性腎衰竭206.3 慢性阻塞性肺部疾病123.8

圖1 膿毒癥肝損傷在不同時(shí)間段發(fā)病率比較

Fig 1 Distribution of incidence rates with sepsis-associated liver injury

膿毒癥肝損傷年齡段發(fā)病率為：3～15歲10例(9.0%)、16～60歲14例(12.6%)、61～75歲44例(39.6%)、>76歲43例(38.7%)，在老年患者中發(fā)生率明顯高于其他組(P<0.05)。男女發(fā)病率比較中，男性(73例，65.8%)高于女性(38例，34.2%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。男性占膽汁淤積型組(71.7%)、肝細(xì)胞型組(62.5%)、缺血缺氧型組(58.8%)比例，與正常肝功能組(47.8%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，<40歲的患者中，男性：膽汁淤積型組73%、肝細(xì)胞型組72%、缺血缺氧型組100%，≥40歲的患者中，男性：膽汁淤積型組70%、肝細(xì)胞型組56%、缺血缺氧型組58%。膿毒癥肝損傷患者(TBIL>3.0 mg/dl)中，伴有黃疸癥狀者為22.5%，其中膽汁淤積型患者中18例(34%)伴有黃疸，肝細(xì)胞型患者中4例(16.7%)伴有黃疸，34例休缺血缺氧型患者中3例(8.8%)伴有黃疸。組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 膿毒癥肝損傷組在相關(guān)影響因素下的比較

Tab 2 Comparison of different groups with sepsis-associated liver injury

分組例數(shù)<40/≥40(歲)男/女中位年齡(歲)TBIL>3.0mg/dl正常肝功能組209154/55100/10922-膽汁淤積型組533/5038/156618肝細(xì)胞型組249/1515/9534缺血缺氧型組341/3320/14693P值0.0070.0010.060.001

2.3 膿毒癥肝損傷患者影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素膿毒癥肝損傷患者預(yù)后較差，其預(yù)后不良率為27.6%。在1～15歲、16～60歲、61～75 歲、>76 歲，各自的預(yù)后不良率分別為2.2%、25.1%、45.8%和50.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。男性與女性患者間預(yù)后不良率分別為39.5%、20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。正常肝功能組、膽汁淤積型組、肝細(xì)胞型組、缺血缺氧型組間預(yù)后不良率分別為49.0%、33.2%、64.5%、18.1%，組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)。

年齡<40歲膿毒癥肝損傷患者預(yù)后不良率為：膽汁淤積型組0(0/3)、肝細(xì)胞型組0(0/9)、缺血缺氧型組100%(1/1)，而年齡≥40歲膿毒癥肝損傷患者預(yù)后不良率為：膽汁淤積型組50.0%(25/50)、肝細(xì)胞型組60.0%(9/15)、缺血缺氧型組63.6%(21/33)。

膿毒癥肝損傷伴有黃疸癥狀患者惡化率為68.3%，未伴有黃疸癥狀患者惡化率為45.1%，兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將以上因素全部納入Logistic回歸分析(后退逐步法)，發(fā)現(xiàn)膿毒癥肝損傷患者預(yù)后獨(dú)立影響因素有：年齡≥40歲、男性、病理分類為缺血缺氧型、黃疸癥狀(見表3)。

表3 多因素分析預(yù)測指標(biāo)的回歸系數(shù)估計(jì)及檢驗(yàn)

Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of independent risk factors for patients with sepsis-associated liver injury

危險(xiǎn)因素B值標(biāo)準(zhǔn)誤Waldχ2值P值OR值95%CI年齡(≥40歲)1.3151.0364.4310.0191.0891.528～2.721男性0.6390.1725.8160.0171.8231.749～2.881缺血缺氧型0.1460.5477.1740.0042.6101.275～3.497黃疸1.4870.3706.0400.0005.8795.396～8.580

3 討論

膿毒癥肝損傷是膿毒癥患者常見并發(fā)癥,可發(fā)生在膿毒癥進(jìn)程的各個階段,其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全確定[7]。目前，臨床上該類患者病死率仍然較高。因此，如能更好地了解膿毒癥肝損傷流行病學(xué)特征和病理類型，早期識別出高危因素進(jìn)而采取積極措施提前預(yù)防，可顯著降低疾病病死率。

膿毒癥肝損傷發(fā)病機(jī)制不同而分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性肝損傷主要是由于缺血及再灌注損傷致肝細(xì)胞缺血缺氧性損傷為主，繼發(fā)性肝損傷主要由于炎性因子及感染內(nèi)毒素導(dǎo)致的炎性損傷為主[8]。膿毒癥肝損傷的高膽紅素血癥通常與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)，與感染炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的膽汁、膽紅素代謝機(jī)制密切相關(guān)[9]。目前對這一疾病的病理生理機(jī)制仍處于研究探索中。膿毒癥肝損傷的發(fā)病時(shí)間也是研究熱點(diǎn)之一，臨床上感染相關(guān)肝損傷在膿毒癥早期就可以發(fā)生，我們的研究表明，在入院時(shí)出現(xiàn)肝功能異常占57.6%，入院后6 d內(nèi)出現(xiàn)肝損傷占25.3%。我們認(rèn)為，膿毒癥肝損傷是膿毒癥疾病早期的臨床表現(xiàn)之一。

診斷膿毒癥肝損傷目前缺乏特異性的標(biāo)記物，臨床上容易誤診為藥物相關(guān)性肝損傷[10]。往往需要排除其他原因?qū)е碌母螕p傷后才能診斷膿毒癥肝損傷，特別是年齡>60歲的老年肝損傷患者中，感染因素密切相關(guān)，這與患者的免疫效力高低有關(guān)。其次，伴有惡性腫瘤、糖尿病和腦血管疾病等基礎(chǔ)疾病的中老年患者也是膿毒癥肝損傷的高危因素。性別因素中，男性比女性發(fā)病率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究將膿毒癥肝損傷患者分為以下三類：膽汁淤積型、肝細(xì)胞型、缺血缺氧型。前兩種分型的病生基礎(chǔ)與藥物性肝損傷基本相似[11]。在膽汁淤積型黃疸患者中，本課題選取GGT作為膽汁淤積的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象增多，且患者預(yù)后較差，這與其他研究結(jié)論一致[12]。研究[13]證實(shí)，膽汁淤積型患者黃疸癥狀可以在感染早期發(fā)生，建議作為膿毒癥早期的臨床診斷依據(jù)。研究[14]發(fā)現(xiàn)，在重癥監(jiān)護(hù)病房的患者中40%有黃疸表現(xiàn)，其中34%的患者為膿毒癥患者。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，由細(xì)菌感染導(dǎo)致的黃疸發(fā)生占20%，但這些研究的病例數(shù)均較少(<100例)。我們認(rèn)為膿毒癥可能通過使肝細(xì)胞線粒體膜脂質(zhì)過氧化、抑制膜表面ATP酶活性、改變膜的通透性,致使線粒體腫脹、變性、功能喪失直至最終凋亡,由此而導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙。在休克期患者，由于缺血缺氧致AST和ALP均明顯升高，而GGT緩慢升高。治療上如果缺血缺氧時(shí)間較短，積極預(yù)防再灌注損傷，在病情緩解后肝酶學(xué)均明顯下降能預(yù)防肝衰竭的發(fā)生。

有研究[16]認(rèn)為膽紅素與肝酶學(xué)在膿毒癥肝損傷生存者與死亡者間比較差異無顯著性。我們研究表明膿毒癥肝損傷伴有黃疸癥狀患者與無黃疸癥狀患者比較，前者預(yù)后較差。其次，在預(yù)測膿毒癥肝損傷患者預(yù)后的病因?qū)W分類中，我們認(rèn)為缺血缺氧型肝損傷預(yù)后不良率明顯高于膽汁淤積型組和肝細(xì)胞型組。這些都由疾病的發(fā)病機(jī)制所決定。而老年患者(≥40歲)機(jī)體免疫力下降預(yù)后較差，但性別因素(男性)導(dǎo)致的預(yù)后差異的原因尚不明確，有待下一步研究。

總之，老年男性膿毒癥肝損傷患者，尤其伴有黃疸癥狀發(fā)生，是在臨床上診斷和預(yù)測膿毒癥預(yù)后的重要因素。在膿毒癥疾病早期應(yīng)該及早糾正患者缺血缺氧病理生理表現(xiàn)，能有效改善患者預(yù)后。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

勘誤：本刊2017年第1期46頁第一作者關(guān)月《十二指腸球部胃黏膜異位63例內(nèi)鏡表現(xiàn)與臨床分析》圖1C(左圖)替換為右圖。

Clinical research on sepsis-associated liver injury

YI Zhaoquan1, FAN Chun2

1.Department of Intensive Care Unit; 2.Department of Geriatrics, the First People’s Hospital of Xiangtan City, Xiangtan 411101, China

Objective To investigate the clinical features, disease type classification and prognosis of sepsis-associated liver injury, and provide the basis for early diagnosis and treatment.Methods There hundred and twenty patients with sepsis treated in the First People’s Hospital of Xiangtan City from Jan. 2013 to Dec. 2015. They were classified into normal liver function group, and sepsis-associated liver injury group (cholestatic group, hepatocellular group and ischemia hypoxia group). Sepsis-associated liver injury patients were further classified into jaundice group and without jaundice group.Results Among the 111 patients with sepsis-associated liver injury, the incidence of elderly patients was significantly higher than other groups (P<0.05). The incidence of male was significantly higher than female (P<0.05). Cholestatic was most common. The poor prognosis factors included age≥40 years old, males, ischemia hypoxia and jaundice.Conclusion The males, elderly, ischemia hypoxia and jaundice are significant predictive signs of poor prognosis in patients with sepsis-associated liver injury.

Sepsis-associated liver injury; Cholestasis; Hepatocellular; Jaundice; Prognosis

湖南省衛(wèi)生計(jì)生委2016年度科研計(jì)劃課題(B2016177)

易釗泉，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：膿毒癥與肝臟疾病。E-mail: bingbing20110127@aliyun.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.023

R631

A 文章編號：1006-5709(2017)02-0199-04

2016-06-14