黃海，趙尚敏，陳潔，保志軍，于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200040

老年人長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷的安全性研究

黃海，趙尚敏，陳潔，保志軍，于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200040

目的評(píng)價(jià)老年人長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷的安全性。方法選取2002年1月—2012年6月服用氯吡格雷抗血小板治療的老年患者，其中長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑的設(shè)為聯(lián)合組，未服用質(zhì)子泵抑制劑的設(shè)為對(duì)照組，進(jìn)行前瞻性隨訪。比較2組隨訪期間各種并發(fā)癥和不良事件，包括慢性腹瀉、肺部感染、消化道出血、骨折、主要心血管不良事件（MACE，包括心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、腦卒中、心源性死亡）和全因死亡的發(fā)生，評(píng)價(jià)雷貝拉唑聯(lián)合氯吡格雷與各種不良事件的相關(guān)危險(xiǎn)度。結(jié)果完成隨訪的388例聯(lián)合組（男/女：255/133）與381例對(duì)照組（男/女：262/119）相比，聯(lián)合組的消化道出血發(fā)生率較對(duì)照組降低（6.70% 12.86%），經(jīng)多因素Cox回歸分析對(duì)影響因素（如年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、合并用藥等）進(jìn)行校正后，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（adjusted hazard ratio AHR：0.76，95%CI:0.51～0.92，＜0.01）。2組的慢性腹瀉（7.73%5.51%，AHR：1.43，95%CI:0.68～2.99）、肺部感染（18.81%16.01%，AHR：0.94，95%CI:0.45～3.73）、骨折（4.90%3.94%，AHR：0.91，95%CI:0.37～4.12）、MACE（19.32%17.59%，AHR：1.05，95%CI:0.42～2.56）和全因死亡（11.34%9.71%，AHR：1.18，95%CI: 0.70～3.18）的發(fā)生率之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)論老年人長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷沒有增加腹瀉、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，能夠降低消化道出血的發(fā)生率。

老年人；質(zhì)子泵抑制劑；氯吡格雷；安全性

目前質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）廣泛應(yīng)用于消化道出血、胃食管反流病、消化性潰瘍和幽門螺桿菌感染等疾病，其中老年患者的處方比例更高，劑量更大，療程更長。2009年起陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷加用PPI可增加心肌梗死和急性冠脈綜合征的發(fā)病率[1-2]，因此老年人長期聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI的安全性成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

我們通過對(duì)長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷的老年人進(jìn)行前瞻性研究，隨訪并發(fā)癥和不良事件，包括慢性腹瀉、肺部感染、消化道出血、骨折、主要心血管不良事件（MACE，包括心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、腦卒中、心源性死亡）和全因死亡的發(fā)生，分析聯(lián)合用藥對(duì)不良事件的影響，明確老年人長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷的安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2002年1月—2012年6月華東醫(yī)院老年科門診及住院患者800例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）服用氯吡格雷75 mg qd抗血小板治療＞4周。其中長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑400例設(shè)為聯(lián)合組。長期聯(lián)合應(yīng)用的定義為：同時(shí)服用雷貝拉唑和氯吡格雷的累積時(shí)間超過隨訪時(shí)間的80%，雷貝拉唑劑量為每日或至少隔日10 mg。單用氯吡格雷，未服用PPI的400例設(shè)為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：血小板計(jì)數(shù)＜109/ L、嚴(yán)重肝腎功能不全、美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅳ級(jí)、惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法 本研究采用回顧和前瞻性的研究方法，根據(jù)研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集2002年1月—2012年6月的入選病例，對(duì)入選病例進(jìn)行前瞻性隨訪，隨訪起點(diǎn)為2012年7月，隨訪終點(diǎn)為2013年12月。入選時(shí)及前瞻性隨訪期間每6個(gè)月檢測(cè)凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板、血紅蛋白、肝功能、肌酐、尿酸、肌酸磷酸激酶（CPK）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。記錄隨訪期間各種并發(fā)癥和不良事件，包括慢性腹瀉、肺部感染、消化道出血、骨折、MACE和全因死亡的發(fā)生，比較2組間不良事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用STATA 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組資料均數(shù)比較采用檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)比較組間差異。采用Kaplan-Meier法評(píng)價(jià)不良事件發(fā)生率，以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。采用多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行影響因素校正及獨(dú)立影響因素篩選，應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI）評(píng)價(jià)雷貝拉唑聯(lián)合氯吡格雷與各種不良事件的相關(guān)危險(xiǎn)度。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線結(jié)果 2組各入選400例，聯(lián)合組年齡60～91歲，平均（76.9±11.6）歲，其中 60～69歲 75例，70～79歲239例，80～91歲86例；對(duì)照組年齡60～86歲，平均（74.3±12.7）歲，其中 60～69歲 87例，70～79歲242例，80～86歲71例。隨訪結(jié)束時(shí)共失訪31例（7.8%），其中聯(lián)合組12例，對(duì)照組19例。2組的平均隨訪時(shí)間49.8個(gè)月（18～141個(gè)月），聯(lián)合組對(duì)照組：49.750.0（個(gè)月），＜0.05。入選時(shí)的基線資料顯示，聯(lián)合組較對(duì)照組有更高的既往消化性潰瘍發(fā)生率（9.3%1.0%），＜0.05，除外消化性潰瘍病史，2組入選時(shí)在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、既往病史、合并用藥和臨床檢查等方面相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 聯(lián)合組與對(duì)照組的基線結(jié)果比較[,%;(±s)]

表1 聯(lián)合組與對(duì)照組的基線結(jié)果比較[,%;(±s)]

注：與對(duì)照組相比，*＜0.05

項(xiàng)目 聯(lián)合組=388對(duì)照組=381值年齡男性（%）體質(zhì)指數(shù) (kg/m2)吸煙史既往病史消化性潰瘍高血壓糖尿病高脂血癥腦梗死周圍血管疾病心肌梗死慢性阻塞性肺疾病合并用藥他汀類ACEI/ARB阿司匹林受體阻滯劑鈣離子拮抗劑腎上腺皮質(zhì)激素臨床檢查凝血酶原時(shí)間 (s)纖維蛋白原 (g/L) D-二聚體 (mg/L)血小板（109/L）血紅蛋白（g/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）肌酐（ mol/L）CPK（IU/L）三酰甘油（mmol/L）膽固醇（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）76.9 255（65.7%）24.6±2.9 261（67.3%）74.3 262（68.8%）24.5±3.1 247（64.8%）0.23 0.35 0.66 0.36 36（9.28%）295（76.0%）117（30.2%）139（35.8%）242（62.4%）34（8.8%）41（10.6%）130（33.5%）4（1.05%）290（76.1%）104（27.3%）138（36.2%）256（67.2%）38（10.0%）33（10.7%）116（30.4%）0.013*0.85 0.47 0.52 0.41 0.44 0.70 0.59 353（91.0%）272（70.1%）105（27.1%）186（47.9%）169（43.6%）21（5.4%）355（93.2%）275（72.2%）110（29.0%）177（46.5%）152（40.0%）9（2.4%）0.46 0.39 0.56 0.62 0.37 0.20 13.3±0.7 2.6±0.8 0.5±0.2 132±34 116±23 37.8±15.8 32.0±11.5 76.4±20.7 48.7±22.4 1.7±0.5 6.0±1.1 3.0±0.9 0.9±0.1 13.2±0.8 2.8±0.8 0.5±0.2 130±31 121±25 35.4±13.8 33.2±11.2 73.9±18.1 54.5±26.3 1.6±0.5 5.8±0.9 2.9±0.8 0.9±0.1 0.51 0.38 0.37 0.54 0.29 0.42 0.62 0.35 0.18 0.30 0.37 0.39 0.88

2.2 隨訪臨床生化指標(biāo)結(jié)果 聯(lián)合組與對(duì)照組的臨床生化指標(biāo)在隨訪結(jié)束時(shí)與起始相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 隨訪并發(fā)癥與不良事件結(jié)果 在隨訪期間，聯(lián)合組的消化道出血發(fā)生率較對(duì)照組降低（6.7%12.86%），2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：0.72，95% CI：0.54～0.89，＜0.01），經(jīng)多因素Cox回歸分析對(duì)影響因素（如年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、合并用藥等）進(jìn)行校正后，2組之間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（AHR：0.76，95%CI: 0.51～0.92,＜0.01）。2組之間的慢性腹瀉、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3 討論

氯吡格雷需要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（包括CYP2C19和CYP3A4）氧化為活性產(chǎn)物，從而發(fā)揮抗血小板作用。大部分PPI由細(xì)胞色素P450酶代謝，理論上有可能因競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用影響氯吡格雷的代謝，降低其抗血小板效果。與年輕人相比，老年人服用氯吡格雷后消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此更需要聯(lián)合應(yīng)用PPI以保護(hù)胃黏膜，但老年人的肝臟代謝藥物能力下降，更易發(fā)生氯吡格雷和PPI聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。雷貝拉唑主要通過非酶降解而不依賴細(xì)胞色素P450酶，但其代謝產(chǎn)物硫醚復(fù)合物對(duì) CYP2C19有抑制作用，在理論上也會(huì)影響氯吡格雷的代謝，然而臨床研究發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑與氯吡格雷之間沒有明顯的藥物相互作用[3]。本研究用流行病學(xué)調(diào)查的方法研究老年人聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑與氯吡格雷的安全性。

國內(nèi)外針對(duì)老年人氯吡格雷和PPI聯(lián)合用藥的研究較少，結(jié)論也不一致。Rassen等[4]報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和 PPI的老年人心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，但沒有顯著性差異（OR：1.22,95%CI：0.99～1.51）。郁瓊等[5]報(bào)道聯(lián)合老年人聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI與MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)（HR：1.10，95%CI：0.56～2.19）。本研究結(jié)論與之相似，顯示老年人聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷與 MACE和全因死亡無明顯相關(guān)。與之相反，Juurlink等[2]報(bào)道在急性心肌梗死的老年患者中，聯(lián)用PPI與急性心梗再入院顯著相關(guān)（OR：1.27，95%CI：1.03～1.57）。Mahabaleshwarkar等[6]對(duì)聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI的老年人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥與全因死亡增加相關(guān)（OR：1.40，95%CI：1.29～1.53），與 MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)（OR：1.06，95%CI：0.95～1.18）。這些研究顯示聯(lián)用 PPI可導(dǎo)致不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因可能有：相關(guān)研究多為回顧性隊(duì)列分析，研究方法有局限性；醫(yī)師更傾向于對(duì)病情更重的患者聯(lián)合PPI治療；老年患者常合并多種慢性疾病，服用多種藥物，已證實(shí)他汀類、華法林、鈣通道阻滯劑等藥物也會(huì)降低氯吡格雷的代謝，可能導(dǎo)致不良事件增加。

表2 聯(lián)合組與對(duì)照組的隨訪前后生化指標(biāo)比較

表3 聯(lián)合組和對(duì)照組的并發(fā)癥及不良事件比較

近年來許多研究重點(diǎn)關(guān)注長期應(yīng)用PPI產(chǎn)生的不良反應(yīng)，主要包括腸道細(xì)菌感染、肺炎、骨折和營養(yǎng)不良性貧血等。（1）有研究發(fā)現(xiàn)PPI可能增加腸道難辨梭狀芽孢桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]，其機(jī)制可能是PPI抑酸促進(jìn)腸道菌群生長和細(xì)菌移位。但難辨梭狀芽孢桿菌感染還有其他易感因素，如使用廣譜抗生素、高齡和合并其他慢性疾病等，也有學(xué)者認(rèn)為尚無明確證據(jù)表明PPI與難辨梭狀芽孢桿菌感染相關(guān)[8]。（2）Meta分析顯示應(yīng)用PPI增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9]，其機(jī)制可能是PPI抑酸導(dǎo)致上消化道細(xì)菌異常定植，致病菌誤吸可引起肺炎。但胃食管反流也是肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]，而胃食管反流病多數(shù)應(yīng)用PPI，可能導(dǎo)致原發(fā)性偏倚。也有研究發(fā)現(xiàn)PPI誘發(fā)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)隨著用藥時(shí)間的推移而逐漸下降[11]，所以長期應(yīng)用PPI是否會(huì)誘發(fā)肺炎尚有爭(zhēng)議。（3）有研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用PPI增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]，其機(jī)制可能是PPI減少鈣的吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用PPI未增加骨折和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。（4）有研究認(rèn)為長期應(yīng)用PPI會(huì)影響老年人維生素B12和鐵的吸收[17-18]，可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良性貧血。但目前并無足夠的依據(jù)支持在PPI使用期間補(bǔ)充維生素B12和鐵劑，或限制維生素B12和鐵缺乏患者使用PPI。綜上所述，長期應(yīng)用PPI的各種不良反應(yīng)目前尚不明確。本研究對(duì)長期應(yīng)用雷貝拉唑的老年人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)用藥前后的慢性腹瀉、肺部感染和骨折的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加，血紅蛋白也無顯著降低。最近Attwood等[19]也報(bào)道長期應(yīng)用（5～12年）PPI后未出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，與此次研究結(jié)論相符。

本研究的聯(lián)合組與對(duì)照組消化道出血發(fā)生率有差異（HR：0.72，95%CI：0.54～0.89，＜0.01），結(jié)合入組時(shí)聯(lián)合組較對(duì)照組有更高的消化性潰瘍發(fā)生率（9.3%1.0%，＜0.05），推測(cè)老年人長期應(yīng)用雷貝拉唑可顯著降低消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，與之前一些研究的結(jié)論相符[20-21]。

老年人由于多種疾病并存，需要服用多種藥物，《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》建議老年人優(yōu)先選用與其他常用藥物相互作用較少的PPI，如泮托拉唑、雷貝拉唑[22]。本研究認(rèn)為老年人長期聯(lián)合應(yīng)用雷貝拉唑和氯吡格雷安全有效，能顯著降低消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，沒有增加慢性腹瀉、肺部感染、骨折、MACE和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

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（本文編輯：鄧春光）

The Safety of Long-term Combined Application of Rabeprazole and Clopidogrel in the Elderly

Huang Hai,Zhao Shangmin,Chen Jie,Bao Zhijun,Yu Xiaofeng
Department of Gastroenterology,Huadong Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To estimate the safety of long-term combined application of rabeprazole and clopidogrel in the elderly.Methods A prospective and retrospective follow-up study was carried out in elderly patients taking clopidogrel from January,2002 to June,2012,including theelderlyw ith long-term combined applicationofclopidogreland rabeprazolein combined group and the elderly w ith no application of proton pump inhibitors in control group;the occurrence of complications and side effects in the 2 groups were compared,including chronic diarrhea,pneumonia,gastrointestinal bleeding,fracture,major adverse cardiovascular events(MACE,such as myocardial infarction,target lesion revascularization,ischem ic stroke and cardiac death)and the occurrence of all-cause death.Results The follow-up was completed in 388 patients in combined group (male/female:255/133)and 381 patientsin controlgroup(male/female:262/119);theoccurrenceof gastrointestinal bleeding in combined group was lower than that in control group(6.70% 12.86%)and Cox regression analysis showed outa difference ofstatisticalsignificancebetween the2groups(AHR:0.76,95%CI:0.51-0.92,＜0.01);Thereexisted no significantdifference between the 2 groups in the occurrence of chronic diarrhea(7.73%5.51%,AHR:1.43,95%CI:0.68-2.99),pneumonia (18.81%16.01%,AHR:0.94,95%CI:0.45-3.73),fracture(4.90%3.94%,AHR:0.91,95%CI:0.37-4.12),MACE (19.32%17.59%,AHR:1.05,95%CI:0.42-2.56)and all-causedeath(11.34%9.71%,AHR:1.18,95%CI:0.70-3.18). Conclusions The long-term combined application of rabeprazole and clopidogrel in elderly patients w ill not increase the risk of chronicdiarrhea,pneumonia,gastrointestinalbleeding,fracture,MACEand all-causedeath,and the occurrenceofgastrointestinal bleeding may be reduced.

the elderly;proton pump inhibitor;clopidogrel;safety

2016-04-07）