應佳周，蘇殿三

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科，上海200127；2.閔行區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海201100

術前單次口服米諾環(huán)素可能降低老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生率

應佳周1,2，蘇殿三1

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科，上海200127；2.閔行區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海201100

目的探討圍術期應用米諾環(huán)素是否能降低65歲及以上老年患者術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生率。方法將80例65歲及以上結(jié)、直腸癌患者隨機分為米諾環(huán)素組和對照組，分別于術前2h囑患者服用米諾環(huán)素或者安慰劑0.2g，并在術前1天以及術后第7天對其進行神經(jīng)心理學測驗。利用術后認知功能的評估結(jié)果確定圍術期應用米諾環(huán)素對老年患者術后認知功能的影響。結(jié)果 米諾環(huán)素組有4例發(fā)生POCD，而對照組有11例發(fā)生POCD，米諾環(huán)素組的發(fā)病率為10%，對照組的發(fā)病率為27.5%，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論米諾環(huán)素可能可以降低老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生率。

米諾環(huán)素；術后認知功能障礙；老年患者

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉及手術后出現(xiàn)的注意力不能集中、記憶能力下降等認知功能改變，嚴重者還會出現(xiàn)人格改變和社會行為能力下降[1]，甚至還有一部分患者發(fā)展為不可逆的認知障礙[2]。POCD多發(fā)生于老年患者，發(fā)病率在20%～30%左右[3]。其發(fā)病機制尚不清楚，但越來越多的研究認為外周手術造成的中樞炎癥是POCD的主要發(fā)病機制[4]。米諾環(huán)素是第2代四環(huán)素類抗生素，由于其親酯結(jié)構(gòu)使其很容易地通過血腦屏障，達到抑制中樞性炎癥和神經(jīng)保護的作用[5-7]。Fan等[8]的研究表明，米諾環(huán)素可以改善小鼠缺血缺氧性腦損傷后的學習和記憶能力下降。金文杰等[9]研究表明，米諾環(huán)素能改善老年小鼠部分肝切除手術后的學習和記憶能力。然而目前還沒有關于米諾環(huán)素預防老年患者POCD的臨床研究。本研究擬在術前單次應用米諾環(huán)素，觀察其是否可以降低老年患者的POCD的發(fā)生率，以期為POCD的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該研究通過了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會科研倫理審查。本試驗是一項單中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究。選擇 2015年4月—2016年2月在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院擇期行結(jié)、直腸癌根治術患者共80例，隨機分為實驗組（米諾環(huán)素組）和對照組（安慰劑淀粉粒）。實驗組共40例，年齡65～86歲，平均（74.3±6.9）歲，對照組40例，年齡65～87歲，平均（73.9±6.8）歲。分組后分別于術前2 h囑患者服用米諾環(huán)素或者安慰劑0.2 g，并分別在術前1天以及術后第7天對其進行術后認知功能的評估，確定圍術期應用米諾環(huán)素對老年患者早期術后認知功能的影響?；颊呷脒x標準：年齡≥65歲；ASAI～Ⅱ級；擬行直、結(jié)腸癌根治術。排除標準包括：通過簡易智能精神狀態(tài)檢查（MMSE）檢查＜24分證明存在認知功能損傷；神經(jīng)心理疾病史；有腦部疾病者,或有腦部疾病病史；嚴重的聽力或者視力損害；不能用中文正常交流；紅綠色盲；術前使用抗膽堿能藥物者；對米諾環(huán)素或者四環(huán)素類過敏者。所有參加本次研究的患者均在研究開始之前簽署知情同意書。

1.2 認知功能評估 每個患者在手術前1天和術后第7天各進行一次神經(jīng)心理學測試。認知功能的測試包括：（1）簡易智能精神狀態(tài)檢查（MMSE）[11]；（2）數(shù)字符號（每個數(shù)字對應一個符號，讓患者在規(guī)定的90 s時間內(nèi)寫出最多的隨機分布數(shù)字所對應的符號）；（3）數(shù)字廣度（讓患者重復口述給他的數(shù)字，分順背和逆背兩種）；（4）視覺再現(xiàn)（給患者分別呈現(xiàn)3副復雜性逐漸增加的幾何圖形，然后移開圖后讓患者盡可能地重新畫出來）；（5）斯特魯色詞轉(zhuǎn)換測驗（分為顏色、文字、顏色復合文字，要求患者在規(guī)定的45 s時間內(nèi)按要求讀出最多的個數(shù)）；（6）顏色追蹤測試（CTT）[12]（按照數(shù)字順序和一定的顏色轉(zhuǎn)換將對應的數(shù)字以最快的速度用線連接起來）。本研究由一位固定醫(yī)師執(zhí)行神經(jīng)心理測驗，以減少不同研究者之間的差異對結(jié)果所造成的影響。

采用計算 Z值的方法評估患者的術后認知功能[10]，這個數(shù)值是由每位患者手術后每項認知功能測試的分數(shù)減去手術前相對應的認知功能測試的分數(shù)的差值再除以相對應術前測試結(jié)果的標準差得到。用X表示術前認知功能測試的結(jié)果，X表示術后認知功能測試的結(jié)果，SD代表術前認知功能測試結(jié)果的標準差。則Z=（X-X）/SD，每位患者各個測試得出的Z值相加得到一個最后的復合Z值[13]（∑z）。

確定患者有POCD的標準：∑z＜-2或者至少有2個單獨測試的Z＜-2；或者∑z＞2或者至少有2個單獨測試的Z＞2(當測試結(jié)果分數(shù)增加代表認知功能下降)。Z=2作為是否有POCD的分界線，將是因為只有2.5%的正常人在標準測試中會有Z＞2或者＜-2的可能。因此當患者有Z＞2或者＜-2時，認為患者的認知功能有明顯的減退[14]。

1.3 麻醉和手術 所有參與研究的患者麻醉方式都是硬膜外復合全麻?；颊呷胧中g室后開放外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測 SpO2，ECG和 NIBP，然后在右側(cè)臥位下行T12～L1間隙穿刺，穿刺成功后置入硬膜外導管，并給予負荷量5 m L 2%鹽酸利多卡因，5 min后測完麻醉平面后常規(guī)進行全麻誘導，咪唑安定0.5 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，羅庫溴銨0.6mg/kg，芬太尼0.05g/kg，插管后以阿曲庫銨、七氟醚、瑞芬太尼和丙泊酚維持麻醉深度，并給予間斷硬膜外推注0.375%的左布比卡因輔助鎮(zhèn)痛，根據(jù)術中患者的血流動力學反應調(diào)整維持藥物的濃度，保持血流動力學穩(wěn)定。術中HB＜8 g/dL時輸血，維持HB＞8 g/dL。術后鎮(zhèn)痛均采用PCIA方式，100mL液體中加入2g/kg舒芬太尼，患者鎮(zhèn)痛不夠則應用鹽酸哌替啶進行解救，每次肌肉注射50mg。所有這些患者進行常規(guī)的圍術期治療護理，包括術前準備、術中處理、術后控制疼痛等。

1.4 數(shù)據(jù)收集 術前訪視患者，了解患者的既往病史、系統(tǒng)病史、麻醉手術史、用藥史、教育水平等，記錄手術時間、出血量、麻醉用藥、患者的生命體征及各種不良事件。手術后記錄各種并發(fā)癥和出現(xiàn)的不良事件。

1.5 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)應用SPSS22.0進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間差異采用 檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間差異采用卡方檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者入組情況 本實驗中總共有80例在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院擬行結(jié)、直腸癌根治術的患者參加本次研究，所有患者均在知情同意后順利完成了術前、術后測試，無中途退出者，實驗過程中均無藥物不良反應及其他不良事件的發(fā)生，因此所有患者的測試結(jié)果均納入統(tǒng)計。

2.2 患者一般情況 2組患者的一般情況以及麻醉和手術情況包括年齡、性別、身高、體重、受教育程度、手術時間、出血量、手術類型和術后是否使用鎮(zhèn)痛泵，見表1。

2.3 手術類型及術中情況 2組患者在硬膜外復合全麻下行結(jié)、直腸癌手術，通過控制麻醉深度、容量管理、血管活性藥物的使用等維持術中患者的生命體征平穩(wěn)，手術過程順利，隨訪期間未見嚴重不良事件發(fā)生。

2.4 觀察結(jié)果 實驗組共有4例患者發(fā)生早期POCD（∑Z＜-2），發(fā)病率為 10%；對照組共有 11例發(fā)生POCD，發(fā)病率為27.5%，實驗組POCD發(fā)病率為低于對照組POCD發(fā)病率，卡方檢驗的結(jié)果（=0.042）。

表1 2組患者一般情況的比較

3 討論

本研究是一項單中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究。研究結(jié)果顯示實驗組POCD的發(fā)病率為10%，而對照組的發(fā)病率為27.5%，說明術前單次口服米諾環(huán)素可能可以降低老年患者結(jié)、直腸癌根治術后POCD的發(fā)病率。

POCD多發(fā)生于老年患者。隨著當今人口老齡化的進程以及醫(yī)療技術水平的提高，更多的老年患者需要接受手術治療。POCD作為老年患者術后常見的并發(fā)癥，近幾年受到廣泛的關注和重視。然而由于其發(fā)病機制不明，還沒有有效的防治方法。而本研究結(jié)果顯示米諾環(huán)素能降低接近50%的POCD發(fā)病率。

米諾環(huán)素是第2代半合成的四環(huán)素類抗生素，口服吸收迅速完全。該藥物脂溶性極高，因此可順利透過血腦屏障，在腦組織中達到較高的血藥濃度[15]，降低了中樞系統(tǒng)炎癥，近年來的研究也說明米諾環(huán)素具有腦保護作用。POCD的機制并不清楚，但是中樞炎癥被認為是主要原因之一，因此米諾環(huán)素能夠降低POCD的發(fā)病率具有理論價值。

本研究顯示老年患者行直、結(jié)腸癌根治手術后實驗組POCD的發(fā)生率小于對照組。實驗組和對照組的POCD發(fā)病率之所以有差別，可能與POCD的診斷標準、量表的選擇、評估方法以及評估人員有關系。本研究采用的診斷標準是目前比較公認的方法Z值法，在研究中使用了現(xiàn)在廣泛使用并認可的6個量表，整個測試在30min內(nèi)完成，具有可操作性，避免了使用單一量表的片面性，應該能比較全面的評估患者的認知功能水平。研究由固定的研究者進行評估，也避免由不同研究者帶來的影響，雙盲設計的方法也可以避免來自受試者與研究者的偏倚，所以結(jié)果是客觀真實有效的。

此次研究設計的給藥方式為術前2 h單次用藥。這主要是和米諾環(huán)素的藥代動力學有關，單次口服0.2 g，2～3 h內(nèi)就可達到血藥峰濃度，消除半衰期長達16～18 h，單次用藥極大地提高了老年患者的依從性，且能很大程度地降低藥物的不良反應。

本研究的局限性在于樣本量偏小，而且手術種類單一，不夠豐富，并沒有涵蓋絕大多數(shù)大型手術，因此本研究只能在一定程度上表明米諾環(huán)素對老年患者POCD的發(fā)生有著積極的正向作用，至于對其他類型的手術是否有預防與治療作用仍需要在今后的大樣本多中心研究中繼續(xù)驗證。

綜上所述，米諾環(huán)素可能可以降低老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生率，為POCD的防治提供了參考。

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Preoperative Single Oral Administration of M inocycline in Elderly Patients May Reduce the Incidence of Postoperative Cognitive Dysfunction

Ying Jiazhou1,2,Su Diansan1*
1.Department of Anesthesia,Renji Hospital A ffiliated to Medical School,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,200127;2.Department of Anesthesia,the Central Hospital of M inhang District,Shanghai,201100;P.R.China

Objective To discussthe possibility in reducing the incidenceof postoperativecognitivedysfunction(POCD) in the elderly patients of 65 years old and over by perioperative administration of m inocycline.Methods 80 elderly patients of 65 years old and over w ith colon or rectal cancer were random ly divided into 2 groups:m inocycline group and control group;2 hours before operation,oral administration of minocycline was made to patients in m inocycline group while 0.2g of placebo was given to patients in controlgroup;neuropsychological test wasperformed onallthepatientsinbothgroups1 day beforeoperation and on the 7th day after operation.Results POCD occurred in 4 patients in m inocycline group w ith the incidence of 10%while POCD occurred in 11 patients in control group w ith the incidence of 27.5%;the chi-square test indicated that the difference in the incidence of POCD between the 2 groups was of statistical significance.Conclusions M inocycline may reduce the incidence of POCD in elderly patients.

m inocycline;postoperative cognitive dysfunction(POCD);elderly patient

2016-05-01）

本文編輯：鄧春光

蘇殿三,電子信箱：184872238@qq.com

*Corresponding author:Su Diansan,E-mail:184872238@qq.com