王小娟，關(guān)秀軍，鄧斌，高凌

（1.湖北省武漢市第八醫(yī)院 內(nèi)科，湖北 武漢 430010；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢430060）

2型糖尿病和糖調(diào)節(jié)異?；颊咭葝uα、β細(xì)胞功能的變化*

王小娟1，關(guān)秀軍1，鄧斌1，高凌2

（1.湖北省武漢市第八醫(yī)院 內(nèi)科，湖北 武漢 430010；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢430060）

目的 探討2型糖尿病（T2DM）和糖調(diào)節(jié)異常（IGR）患者胰島α、β細(xì)胞功能的變化。方法選取2014年4月-2016年4月在該院就診的T2DM和IGR患者120例。其中，T2DM患者68例（T2DM組），IGR患者52例（IGR組），同時(shí)選取健康體檢者40例作為對(duì)照組，觀察各組空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素穩(wěn)態(tài)模型分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平。結(jié)果T2DM組血糖、胰高血糖素和游離脂肪酸分別為（8.70±0.73）mmol/L、（210.11±40.14）nmol/L和（0.89±0.21）mmol/L，與IGR組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組高于IGR組；T2DM組胰島素水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；IGR組胰島素水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；T2DM組HOMA-IR為0.83（0.42，1.10），與IGR組、對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而HOMA-β為（3.61±0.72），與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；各組空腹胰高血糖素與HOMA-IR水平呈正相關(guān)（P<0.05），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（P< 0.05）；T2DM組和IGR組空腹胰高血糖素與游離脂肪酸呈正相關(guān)（P<0.05）；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)30、60、90和120 min時(shí)T2DM組胰島素水平與IGR組、對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IGR組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)30、60、90和120 min時(shí)T2DM組胰高血糖素水平與IGR組、對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IGR組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論T2DM和IGR患者胰島α、β細(xì)胞分泌異常，其中胰高血糖素和游離脂肪酸水平升高，且與HOMA-IR和HOMA-β水平有相關(guān)性。

2型糖尿??；糖調(diào)節(jié)異常；胰高血糖素；游離脂肪酸；胰腺α、β細(xì)胞

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）為內(nèi)分泌疾病[1-2]。T2DM的長(zhǎng)期發(fā)生、發(fā)展可導(dǎo)致心血管病變、視網(wǎng)膜病變，以及糖尿病腎病等的發(fā)生[3-4]。胰島β細(xì)胞的功能變化在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，但迄今為止對(duì)于胰島α細(xì)胞的功能變化研究不足[5-6]。胰島α細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的胰高血糖素的過(guò)度分泌是促進(jìn)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能衰竭的重要因素之一，可加劇胰島α細(xì)胞功能障礙的發(fā)生[7-8]。本研究重在探討T2DM和糖調(diào)節(jié)異常（impaired glucose regulation，IGR）患者胰島α、β細(xì)胞功能變化，為揭示T2DM的發(fā)病機(jī)制，以及后續(xù)治療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月-2016年4月在湖北省武漢市第八醫(yī)院就診的T2DM和IGR患者120例。其中T2DM患者68例（T2DM組），IGR患者52例（IGR組）。同時(shí)選取健康者體檢者40例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM、IGR診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于糖尿病的診治指南[9]；②年齡18～60歲；③所有對(duì)象知情同意并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿??；②合并有腫瘤等嚴(yán)重疾??；③對(duì)照組對(duì)象有一級(jí)親屬糖尿病家族史。

1.2 檢測(cè)方法

清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，置入-20℃冰箱冷凍保存待測(cè)，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測(cè)血糖、胰島素、胰高血糖素、游離脂肪酸及C肽，相關(guān)指標(biāo)測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（i2000，美國(guó)雅培公司），檢測(cè)試劑盒購(gòu)自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。具體檢測(cè)方法參照試劑盒說(shuō)明書(shū)，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)完成。

胰島素抵抗和胰島素敏感指標(biāo)的計(jì)算按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算[10]，胰島素穩(wěn)態(tài)模型分泌指數(shù)（insulin homeostasis model secretion index，HOMA-β）（CP）=0.27×FCP/（FPG-3.5），胰島素穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（insulin homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR）（CP）=1.5+FPG× FCP/2800。

1.3 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

受試者在5 min內(nèi)飲入300 ml含5 g葡萄糖的飲用水（兒童按1.75 g/kg體重給葡萄糖，計(jì)算口服葡萄糖用量至75 g葡萄糖），喝糖水后0.5、1.0和2.0 h分別靜脈取血1次，并留取尿液做尿糖定性試驗(yàn)。各點(diǎn)血糖均超過(guò)正常值為糖尿病，1點(diǎn)超過(guò)正常值而未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為糖耐量異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson或Spearman相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組患者空腹?fàn)顟B(tài)下血糖、胰島素、胰高血糖素及游離脂肪酸的比較

空腹?fàn)顟B(tài)下，T2DM組和IGR組血糖、胰高血糖素及游離脂肪酸與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組和IGR組血糖、胰高血糖素及游離脂肪酸高于對(duì)照組，其中T2DM組血糖、胰高血糖素及游離脂肪酸與IGR組血糖、胰高血糖素及游離脂肪酸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組高于IGR組。T2DM組胰島素水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組胰島素水平低于對(duì)照組；而IGR組胰島素水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IGR組胰島素水平高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

2.3 3組患者HOMA-IR和HOMA-β水平比較

T2DM組HOMA-IR水平與IGR組和對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組HOMA-IR水平高于IGR組和對(duì)照組；而T2DM組HOMA-β水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T2DM組HOMA-β水平低于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 空腹胰高血糖素與HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性

T2DM組患者空腹胰高血糖素與HOMA-IR呈正相關(guān)（r=0.602，P=0.003），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（r=-0.712，P=0.012）。IGR組患者空腹胰高血糖素與 HOMA-IR呈正相關(guān)（r=0.524，P=0.021），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（r=-0.731，P=0.022）。對(duì)照組患者空腹胰高血糖素與HOMA-IR呈正相關(guān)（r= 0.551，P=0.011），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（r=-0.716，P=0.010）。

2.5 空腹胰高血糖素與游離脂肪酸的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，T2DM組和IGR組空腹胰高血糖素與游離脂肪酸呈正相關(guān)（r=0.548和0.533，P=0.001和0.000），對(duì)照組空腹胰高血糖素與游離脂肪酸無(wú)相關(guān)性（r=0.017，P=0.562）。

2.6 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島素水平的變化

T2DM組、IGR組及對(duì)照組30、60、90和120min的胰島素水平比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的胰島素水平有差異（F=23.281，P=0.000）；②T2DM組、IGR組及對(duì)照組的胰島素水平有差異（F=45.832，P=0.000）；③T2DM組、IGR組及對(duì)照組的胰島素水平變化趨勢(shì)有差異（F=26.843，P=0.000）。見(jiàn)表4。

2.7 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰高血糖素水平的變化

T2DM組、IGR組及對(duì)照組30、60、90和120 min的胰高血糖素比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的胰高血糖素水平有差異（F= 20.094，P=0.000）；②T2DM組、IGR組及對(duì)照組胰高血糖素比水平有差異（F=55.382，P=0.000）。③T2DM組、IGR組及對(duì)照組胰高血糖素水平趨勢(shì)有差異（F=27.102，P=0.000）。見(jiàn)表5。

表1 3組一般資料比較

表2 3組患者空腹?fàn)顟B(tài)下血糖、胰島素、胰高血糖素、及游離脂肪酸水平比較 （±s）

表2 3組患者空腹?fàn)顟B(tài)下血糖、胰島素、胰高血糖素、及游離脂肪酸水平比較 （±s）

游離脂肪酸/（mmol/L）T2DM組（n=68）8.70±0.73 12.41±3.44 210.11±40.14 0.89±0.21 IGR組（n=52） 6.52±0.64 19.30±5.30 173.10±42.70 0.70±0.16對(duì)照組（n=40） 4.73±0.71 15.01±6.23 151.49±50.23 0.43±0.10 F值 7.813 12.547 34.589 5.667 P值 0.019 0.001 0.000 0.022組別 血糖/（mmol/L）胰島素/（mIU/L）胰高血糖素/（nmol/L）

表33 組患者HOMA-IR和HOMA-β水平比較

表4 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島β細(xì)胞晚相分泌功能（±s）

表4 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島β細(xì)胞晚相分泌功能（±s）

組別30 min 60 min 90 min 120 min T2DM組（n=68） 21.10±1.47 35.38±3.50 35.10±3.20 30.82±2.01 IGR組（n=52） 40.01±3.20 61.39±7.55 84.29±7.10 41.20±3.30對(duì)照組（n=40） 60.04±8.55 124.54±12.10 104.39±9.85 57.39±10.10

表5 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島α細(xì)胞晚相分泌功能（±s）

表5 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島α細(xì)胞晚相分泌功能（±s）

組別30 min 60 min 90 min 120 min T2DM組（n=68） 245.15±50.22 265.10±60.22 254.29±55.39 241.10±53.20 IGR組（n=52） 205.18±51.10 230.17±41.95 201.21±53.30 190.01±48.83對(duì)照組（n=40） 160.15±44.29 132.01±41.10 118.91±51.17 102.29±50.01

3 討論

遺傳易感基因、飲食習(xí)慣等因素均可促進(jìn)T2DM的發(fā)生、發(fā)展。近幾年來(lái)，在生活水平的提高的同時(shí)，高能量的因素?cái)z入及缺乏體育鍛煉等，導(dǎo)致我國(guó)部分地區(qū)的T2DM發(fā)生率>1.0%[10-11]。長(zhǎng)期的血糖代謝障礙可導(dǎo)致大、中血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病的發(fā)生。在對(duì)T2DM發(fā)病機(jī)制的研究過(guò)程中，一般認(rèn)為各種原因?qū)е碌囊葝uβ細(xì)胞功能衰竭和胰島素高抵抗水平，是促進(jìn)患者血糖調(diào)控異常的主要因素。然而在T2DM體內(nèi)往往伴隨著明顯的高胰高血糖素癥，高胰高血糖素與患者的空腹血糖水平具有一定的相關(guān)性[12-13]，提示胰高血糖素可能參與到T2DM的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中。

胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞分泌，多種氨基酸組成的蛋白結(jié)構(gòu)，其羧基末端含有多個(gè)重復(fù)的絲氨酸結(jié)構(gòu)區(qū)域。胰高血糖素能夠促進(jìn)肝糖原分解和糖異生，使血糖明顯升高，促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸氧化，為糖異生提供原料。胰高血糖素及胰島素間存在著相互平衡及相互制約的關(guān)系，而血清中過(guò)高的胰高血糖素水平可以加劇胰島β細(xì)胞膜的局部氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和損傷，同時(shí)高胰高血糖素導(dǎo)致的免疫紊亂可以加劇胰島β細(xì)胞分泌的胰島素的減少[14-18]。另外，胰高血糖素促進(jìn)脂肪分解的過(guò)程中產(chǎn)生的游離脂肪酸，可以通過(guò)影響氧化呼吸鏈過(guò)程中腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的合成障礙，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞膜上ATP依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制異常，促進(jìn)胰島β細(xì)胞生理功能喪失[19-21]。已有研究探討在IGR和T2DM患者中，HOMA-IR、Homa-β的變化，但對(duì)于胰高血糖素及血清游離脂肪酸的研究不足，本研究在該基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討兩者的相關(guān)性[22-23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在IGR和T2DM患者中均存在明顯的空腹血糖調(diào)節(jié)異常，在正常組、IGR及T2DM患者中，空腹血糖逐漸上升，血糖調(diào)節(jié)異常逐漸加劇。雖然在IGR和T2DM患者中，胰島素的分泌逐漸減少，但I(xiàn)GR組患者的胰島素水平反而高于糖尿病組，考慮在在IGR發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，主要的病理機(jī)制為胰島素抵抗的增加，此時(shí)胰島β細(xì)胞內(nèi)分泌功能正常，負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)胰島素的高分泌狀態(tài)。HOMA-IR是評(píng)估胰島素抵抗的指標(biāo)，HOMA-β是評(píng)估殘存胰島β功能細(xì)胞的指標(biāo)，隨著病情的加劇，HOMA-IR逐漸上升，HOMA-β逐漸下降，胰島素抵抗更為明顯，胰島素內(nèi)分泌功能逐漸衰竭。隨著空腹血糖調(diào)節(jié)異常的加劇，血清胰高血糖素呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，血清游離脂肪酸也明顯上升。胰高血糖素通過(guò)介導(dǎo)胰島β細(xì)胞膜表面的PPAR受體，加劇氧自由基對(duì)于β細(xì)胞膜的損傷，同時(shí)胰高血糖素可以誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)β細(xì)胞的凋亡。而脂肪細(xì)胞分解過(guò)程中產(chǎn)生的游離脂肪酸，不僅導(dǎo)致胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的ATP能量利用障礙，同時(shí)可以拮抗胰高血糖素介導(dǎo)的胰島素的分泌，共同促進(jìn)T2DM的發(fā)生、發(fā)展。VIGNESHWARAN[24]KAZIERAD等[25]學(xué)者通過(guò)回顧性分析43例IGR和45例T2DM患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)胰高血糖素在IGRH和T2DM中可分別上升25%和36%，與本研究的結(jié)論較為一致，并認(rèn)為控制胰高血糖素能夠改善胰島素抵抗，提高胰島素受體的敏感性。相關(guān)性分析也發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素水平越高，患者的胰島素抵抗越為嚴(yán)重，殘存胰島素的功能越低，同時(shí)游離脂肪酸與胰高血糖素同樣具有一致性的表達(dá)趨勢(shì)。在正常人群中，并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性，提示在正常人群中胰高血糖素主要表現(xiàn)為生理性的升高，不具有病理意義。

綜上所述，胰高血糖素、血清游離脂肪酸在IGR和T2DM患者中均存在異常高表達(dá)，兩者與糖尿病患者的胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)關(guān)系密切。對(duì)于胰島α細(xì)胞功能異常介導(dǎo)的胰高血糖素的研究，能夠?yàn)榕R床上高胰島素抵抗患者的治療提供新的途徑。

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（童穎丹 編輯）

Functional changes of pancreatic islet α and β cells in patients with type 2 diabetes mellitus and impaired glucose regulation*

Xiao-juan Wang1,Xiu-jun Guan1,Bin Deng1,Ling Gao2
(1.Department of Internal Medicine,the Eighth Hospital of Wuhan,Wuhan,Hubei 430010, China;2.Department of Endocrinology,the People's Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430060,China)

ObjectiveTo investigate the changes of pancreatic islet α and β cell function in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM)and impaired glucose regulation (IGR).MethodsFrom April 2014 to April 2016,120 patients with T2DM and IGR were selected in our hospital including 68 patients with T2DM (T2DM group)and 52 patients with IGR (IGR group),40 healthy persons were selected as control group. Insulin homeostasis model secretion index (HOMA-β)and insulin homeostasis model insulin resistance index (HOMA-IR)under fasting state were observed in each group.ResultsIn the T2DM group,blood glucose, glucagon and free fatty acid were significantly higher than those the IGR group (P<0.05).The insulin level in the T2DM group was significantly lower than that of the control group,and the insulin level in the IGR group was higher than that in the control group (P<0.05).HOMA-IR in the T2DM group was significantlyhigher than that of the IGR group and the control group,and the HOMA-β in the T2DM group was significantly lower than that of the control group (P<0.05).In each group fasting pancreatic glucagon was positively correlated HOMA-IR (P<0.05),and negatively correlated with HOMA-β (P<0.05).In the T2DM group and the IGR group fasting pancreatic glucagon and free fatty acids were positively correlated(P<0.05). At 30,60,90 and 120 min of the OGTT experiment the insulin level in the T2DM group was lower than that in the IGR group and the control group,while the insulin level in the IGR group was lower than that in the control group (P<0.05).At 30,60,90 and 120 min of OGTT experiment the glucagon level in the T2DM group was higher than that in the IGR group and the control group,while the glucagon level in the IGR group was higher than that in the control group (P<0.05).ConclusionsIn the patients with IGR and T2DM, the secretion of islet α and β cells is abnormal wherein the glucagon and free fatty acid levels are significantly increased,the glucagon level is correlated with HOMA-IR and HOMA-β.

type 2 diabetes mellitus;impaired glucose regulation;glucagon;free fatty acid;pancreatic α and β cells

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.023

1005-8982（2017）09-0108-05

2016-07-19

國(guó)家自然科學(xué)基金（No：81170767）